慢性胃炎や胃十二指腸炎の原因は？

小児における慢性胃炎および胃十二指腸炎の原因

小児における慢性胃十二指腸炎および消化性潰瘍は、多因子性疾患に分類されます。しかし近年、慢性胃炎および消化性潰瘍の発症メカニズムに関する従来の考え方は大きく変化しました。1983年にB.マーシャルがヘリコバクター・ピロリ（HP）を発見したことは、小児の胃および十二指腸疾患の病因と病態に関する従来の考え方を覆すきっかけとなりました。我が国で実施された研究では、上部消化管の慢性疾患を患う小児の80%以上にHPが感染していることが明らかになっています。HPの発症率は年齢とともに増加し、5～6歳では45%、12～14歳では60～70%に達します。慢性胃炎、胃十二指腸炎、消化性潰瘍は、この感染症と病因的に関連しています。慢性胃炎の構造のうち、70%はHPに関連する胃炎です。消化性潰瘍患者では、検査を受けた患者の90～100%で胃前庭部の粘膜にHPが認められ、小児では36～81%で胃十二指腸粘膜の表層病変が認められます。十二指腸炎は、ヘリコバクター胃炎および十二指腸上皮の胃への化生を背景に発症することが多いです（60～86%）。感染は水源を介して広がる可能性があり、微生物は水中で数日間生存し、感染者の糞便、唾液、歯垢から培養することができます。感染は糞口または経口経路によって個体から個体へと伝播します。胃粘膜への細菌の定着は、受容体相互作用を介して微生物が上皮細胞に付着することによって行われます。 HP感染は、胃の固有板を含む粘膜への炎症性浸潤、および微生物が産生する酵素による保護層の破壊に起因する十二指腸粘膜の化生領域の発生につながる。現代の文献には、HP保菌の多数の症例が記載されている。しかし、様々な国で実施された前向き疫学研究では、HPの定着と胃粘膜への長期感染の持続は、常に胃粘膜の質的変化を引き起こし、萎縮、腸上皮化生、そして結果として発癌につながることが示された。したがって、炎症性変化の程度を間接的に示す結節性胃炎の内視鏡的徴候は、観察開始時に小児の11％に観察され、1年後には64％、2年後には80％（主に男児）に増加し、胃体部および幽門の定着密度は一定であった。さらに、上部消化管の炎症性疾患を患っている子どもの親の 38% に無症候性の消化性潰瘍が認められました。除菌治療が行われるまで細菌は人体内に残存する可能性があることが判明した。

胃十二指腸炎の病因に関する感染説に加えて、中枢神経系、内分泌系の混乱、胃十二指腸系の臓器の攻撃因子と保護因子の間の不均衡の場合に神経反射および内分泌体液性作用を介して粘膜に影響を及ぼす内因性の病因がいくつかあります。

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内因性要因

• 中枢神経系とその自律神経系の調節障害（外傷後脳症、視床下部症候群、神経症、神経症性疾患）は、消化管の胃十二指腸部の運動排出機能の障害を引き起こします。
• 内分泌疾患（糖尿病、甲状腺機能低下症、風土病性甲状腺腫、イツェンコ・クッシング症候群、肥満、副腎および生殖腺の病理）は、酸性消化因子の値を増加させます。つまり、胃の酸生成が増加し、運動機能を調整するホルモン（セクレチン、コレシストキニン、モチリン）のレベルが増加します。
• 十二指腸胃逆流症の存在により、膵酵素、胆汁酸、リソリチシンが粘膜に損傷を与えます。これによりヒスタミンとトロンボキサンのレベルが上昇し、粘膜の充血と浮腫が悪化します。
• 循環不全（組織低酸素症を伴う心不全および呼吸不全）の発症を伴う慢性疾患 - 微小循環障害（充血領域、静脈うっ血、血管周囲浮腫）の発生。
• アレルギー性疾患および自己免疫疾患 - 胃と十二指腸の血管に局在する血管炎。
• 免疫の貪食リンクの変化、細胞免疫のTリンパ球サブポピュレーションの比率の乱れ。
• 腹部臓器の手術。

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外因性要因

• 食事制限の違反: 不規則な食事、食事間隔の長短、空腹感の強い食事、食べ過ぎ、胆汁分泌促進作用のある食品の大量摂取。
• 薬剤（サリチル酸塩、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、細胞増殖抑制薬、ピリミジン系薬剤）の長期使用。
• ストレスの多い状況 - 学校や課外活動の負担が大きい、家庭環境が悪い、仲間と衝突する。
• 運動低下。
• 食物アレルギー - ヒスタミンの影響の増加、カリクレイン-キニン系の活性の増加。
• さまざまな中毒 - 慢性感染の病巣の存在。
• 遺伝的要因も重要であり、外因性要因が大きな役割を果たす多遺伝子型の遺伝です。

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攻撃的な要因

胃腸十二指腸の内容物の攻撃的因子には、塩酸、ペプシン、膵酵素、胆汁酸、イソレシチン、RNA 感染、長期にわたる消化性タンパク質分解、および高ガストリン血症が含まれます。

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保護因子

粘液の形成、アルカリ分泌、外皮上皮の再生、唾液の特性、生体変換プロセス（肝臓モノオキシゲナーゼシステムの活性低下の結果として、異物および内因性化合物の代謝を遅らせる）、体の抗酸化および免疫恒常性。

小児における胃十二指腸炎および消化性潰瘍の病因

胃十二指腸粘膜の形態学的再構築の発達メカニズムにおいては、2つの要因が重要です。それは、感染性病原体HPによる粘膜への影響（80%）と、毒性アレルギー作用（内因性および外因性）です。これらの作用は、胃十二指腸粘膜のリンパ上皮バリアの変化と、胃における酸性消化酵素の持続的な高レベル産生につながります。

HPは胃の炎症過程を引き起こし、胃十二指腸粘膜の塩酸に対する感受性を高めます。十二指腸粘膜上皮の胃上皮化生はHP感染の結果であり、十二指腸潰瘍のリスクを高めます。胃十二指腸粘膜の保護層の破壊は、細菌酵素の作用の結果です。すべてのHP株は、尿素を二酸化炭素とアンモニアに加水分解する酵素ウレアーゼを大量に産生し、その結果生じる濃度は、上皮細胞に直接損傷を与え、膜を破壊するのに十分です。HPによって分泌される他の酵素（オキシダーゼ、カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ）は、好中球を破壊し、それによって適切な貪食プロセスを妨げます。より毒性の強いHP株は細胞傷害性タンパク質Caを産生し、これが多形核白血球による胃粘膜への浸潤を引き起こします。 HP抗原が上皮に侵入すると、局所的および全身的な免疫応答が刺激されます。サイトカイン（TNF、IL-8、走化性因子）の産生が好中球の炎症部位への遊走を促進します。分泌型IgAを産生する形質細胞の数が増加し、IgG産生が優位になり、びらん性プロセスの発達が促進されます。抗体の合成と毒性酸素ラジカルの産生が起こり、これらすべてが粘膜の局所的な持続的な損傷につながります。免疫防御の特異的および非特異的因子の複雑なシステムは、臓器寛容（抗原侵入に対する非反応性）状態を形成し、炎症プロセスの自己免疫メカニズムを活性化させます。胃十二指腸炎の形態学的基礎は、炎症の発症における免疫系の関与です。粘膜への形質細胞、リンパ球、組織球の浸潤、マクロファージ、線維芽細胞、好酸球、リンパ球（MEL）の増加、血管組織透過性の局所的破壊などがみられます。上皮のジストロフィー性および亜萎縮性変化は、細胞性免疫調節に寄与します。ヘリコバクターによる慢性胃炎では、粘膜への顆粒球の浸潤がより顕著で、上皮細胞のジストロフィー性および壊死性変化が起こります。小児では、粘膜の萎縮性変化は極めてまれで、思春期にのみ発症します。慢性幽門胃炎では、27～30％の症例でびらん性変化が認められます。びらんおよび潰瘍の縁に小窩過形成が見られ、これは胃ポリープとして分類されます。細長い小窩と高く分岐した隆起を特徴とする。現在では再生障害と考えられている。ヘリコバクター胃炎では、胃型上皮細胞の中に、境界明瞭な腸管上皮細胞と杯細胞を含む腸上皮領域が認められる場合に腸上皮化生が生じる。腸上皮化生領域では、HPの癒着は起こらない。慢性十二指腸炎では、炎症性変化は、多くの場合、十二指腸の近位部、球部（球部炎）の領域に局在します。絨毛上皮細胞の高さが減少し、杯細胞の数が減少します。適切なプレートには、多形核好中球、形質細胞、マクロファージの浸潤があります。増殖する上皮を標的とした栄養機能を持つパネート細胞（陰窩の底）の数が減少します。修復再生の過程で表在性びらんが治癒する過程で、分化の違反の結果として、上皮の胃上皮化生が発生します。これは、胃の上皮細胞が塩酸の損傷効果に抵抗するため、酸性の胃内容物への適応の兆候と考えることができます。胃上皮化生領域では、HPの付着およびコロニー形成が起こり得ます。これは十二指腸粘膜における前潰瘍状態と考えられています。HPは、上皮基底膜のラミニンとの直接的な相互作用、その酵素の作用、HP抗原（リポ多糖類）による細胞傷害性Tリンパ球の活性化、ソマトスタチンmRNAを含むG細胞数の減少に伴うガストリン、塩酸、ヒスタミンの産生増加、およびO細胞の過形成、そしてEOPおよびTOP濃度の変化によって粘膜を損傷します。フェーズIでは、NRはソマトスタチンとコレシストキニンの阻害効果を排除し、ガストリン濃度の上昇を決定します。第 2 段階では、長期にわたる高ガストリン血症により ECb 細胞（組織好塩基球）が過形成し、ヒスタミン産生が増加して高塩酸が持続的に起こり、これが潰瘍形成の直接的な原因となります。HP の生命活動によって生成されるアンモニアがアポトーシスを引き起こします。HP のリポ多糖 (LPS) もアポトーシスの刺激に関与しています。LPS は、胃の運動機能を高める神経伝達物質の受容体を備えたリンパ球による粘膜固有層への浸潤を増加させます。これにより、酸性の胃内容物が十二指腸に放出され、胃上皮化生が進行します。塩酸の過剰分泌の原因は、遺伝的に決定される壁細胞、つまり O 細胞と O 細胞の塊の過形成です。しかし、消化性潰瘍の発症には HP 感染が必要です。患者の寛解は、HPの再感染が起こるまで持続します。これは、胃粘膜上皮細胞が塩酸の損傷作用に抵抗することから、酸性の胃内容物への適応の現れと考えられます。胃上皮化生部位では、HPの癒着とコロニー形成が起こる可能性があり、これは十二指腸粘膜における潰瘍の前段階と考えられます。このように、HPは上皮基底膜のラミニンとの直接的な相互作用、その酵素の作用、および粘膜損傷を引き起こします。HP抗原（リポ多糖類）による細胞傷害性Tリンパ球の活性化、ソマトスタチンmRNAを含むG細胞数の減少に伴うガストリン、塩酸、ヒスタミンの産生増加、およびEORおよびTOPの濃度の変化を伴うO細胞の過形成。フェーズIでは、NRがソマトスタチンとコレシストキニンの阻害効果を排除し、ガストリンの濃度の上昇を決定します。フェーズ2では、長期にわたる高ガストリン血症により、ECb細胞（組織好塩基球）の過形成が起こり、ヒスタミン産生が増加し、続いて潰瘍形成の直接的な原因である持続性高塩酸症が発生します。HP活性の産物であるアンモニアは、アポトーシスプロセスを開始します。HPリポ多糖類（LPS）もアポトーシスの刺激に関与しています。後者は、胃の運動機能を高める神経伝達物質の受容体を備えたリンパ球による粘膜固有層への浸潤を増加させます。これにより、酸性の胃内容物が十二指腸に放出され、胃上皮化生が発生します。塩酸過剰分泌の原因は、遺伝的に決定される壁細胞（O細胞とO細胞の塊）の増殖です。しかし、HP感染は消化性潰瘍疾患の発症に必要です。患者の寛解はHPの再感染が起こるまで続きます。胃の上皮細胞は塩酸の損傷効果に抵抗するため、酸性の胃内容物への適応の兆候と見なすことができます。胃上皮化生領域では、HPの接着とコロニー形成の可能性があり、これは十二指腸粘膜の潰瘍前状態と考えられています。したがって、HPは、上皮基底膜のラミニンとの直接相互作用、その酵素の作用、HP抗原（リポ多糖類）による細胞傷害性Tリンパ球の活性化、ソマトスタチンmRNAを含むG細胞数の減少の結果としてのガストリン、塩酸、ヒスタミンの産生の増加、およびEORとTOPの濃度の変化を伴うO細胞の過形成によって粘膜の損傷につながります。フェーズIでは、NRがソマトスタチンとコレシストキニンの阻害効果を排除し、ガストリンの濃度の上昇を決定します。フェーズ2では、長期の高ガストリン血症により、ヒスタミン産生の増加を伴うECb細胞（組織好塩基球）の過形成とそれに続く持続的な高塩酸が起こり、これが潰瘍形成の直接的な原因です。HP活性の産物であるアンモニアは、アポトーシスプロセスを開始します。 HPリポ多糖（LPS）もアポトーシスの促進に関与しています。LPSは、胃の運動機能を高める神経伝達物質の受容体を持つリンパ球の粘膜固有層への浸潤を増加させます。これにより、酸性の胃内容物が十二指腸へ放出され、胃上皮化生が発達します。塩酸の過剰分泌の原因は、壁細胞の増殖です。胃酸過多の原因は壁細胞の増殖であり、遺伝的に決定される O 細胞と O 細胞の塊です。しかし、消化性潰瘍疾患の発症には HP 感染が必要です。患者の寛解は HP 再感染が起こるまで続きます。胃の運動機能を高める神経伝達物質の受容体が供給されます。これにより、酸性の胃内容物が十二指腸に放出され、胃上皮化生が発生します。塩酸の過剰分泌の原因は壁細胞の増殖であり、遺伝的に決定される O 細胞と O 細胞の塊です。しかし、消化性潰瘍疾患の発症には HP 感染が必要です。患者の寛解は HP 再感染が起こるまで続きます。胃の運動機能を高める神経伝達物質の受容体が供給されます。これにより、酸性の胃内容物が十二指腸に放出され、胃上皮化生が発生します。塩酸の過剰分泌の原因は、遺伝的に決定されている壁細胞（O細胞とOβ細胞の塊）の過形成です。しかし、消化性潰瘍の発症にはHP感染が必要です。患者の寛解は、HPが再感染するまで続きます。

非ヘリコバクター性胃十二指腸炎では、粘膜固有層へのリンパ球の浸潤がより顕著になり、上皮間リンパ球（Tリンパ球（Th3型））の数が増加し、就学前の子供では好酸球性顆粒球（40％）が出現し、クラスA、M、B、Eの免疫グロブリンを産生する細胞（特に食物アレルギーの場合）が現れ、びらんはあまり検出されません。これらの場合の胃十二指腸粘膜の炎症変化は、外因性、内因性因子の影響下で発生し、神経反射、体液性、内分泌障害の場合は攻撃因子と防御因子の不均衡が起こります。胃十二指腸粘膜の保護バリア機能が低下する可能性は、特に遺伝的素因を背景とした、リスク因子の数、その作用の持続時間および強度の増加とともに高まります。炎症が起こり、胚芽要素の再生と粘膜細胞の成熟が阻害されます。これは主に主細胞と壁細胞の分化に関係しており、これらの細胞はより速く死滅し、その固有の機能（ペプシン、塩酸、消化管ホルモンの産生能力）を失います。粘液コーティングが失われた領域（内視鏡画像）が現れます - 出血性、不完全平坦、完全組織びらん、潰瘍。十二指腸胃逆流の存在下では炎症プロセスが進行します。十二指腸内容物（胆汁酸、その塩、リソソーム、膵酵素）の影響下で、生体膜を破壊し、リソソーム酵素を放出することにより、胃粘液の保護バリアが破壊されます（水素イオンの逆拡散、膜貫通型ナトリウム流量の増加）。これにより、表面上皮の細胞溶解が起こり、炎症反応が持続します。胃液分泌が低下すると、膵酵素がヒスタミンとトロンボキサンのレベルを上昇させます。これらは血管のH1受容体とH2受容体に作用して粘膜の腫脹、血漿タンパク質の喪失を伴う微小循環プロセスの破壊、プロスタグランジンレベルの上昇を引き起こし、粘膜の出血やびらんの発生につながります。血管透過性の増加、血液のレオロジー特性の変化、そして血液中のカリクレイン-キニン系の活性の増加は、これらのプロセスを助長します。その結果、分化した細胞が若くて未熟な形態に置き換えられるため、上皮は特徴的な形態計測学的および機能的特徴を失います。このプロセスが進行すると、腫瘍形成に伴う腺要素の死滅、亜萎縮および萎縮の発症、そしてそれに続く分泌不全を伴う腺装置の再構築が蔓延する可能性があります。

胃十二指腸炎の病因

遺伝的要因: B 細胞の過形成および O 細胞の欠乏により、高ガストリン血症および HCl の過剰分泌が発生します。

• HPの影響。
• 癒着 - 粘膜の微小欠陥、リンパ浸潤。
• 神経伝達物質の受容体を持つリンパ球の浸潤 - 運動機能の向上、胃上皮化生の発症 - 十二指腸炎、潰瘍、再生。
• LPS-NRの影響下では細胞性免疫反応が活性化され、主にTリンパ球が関与します（IL-2、-4、-5、FIO）。
• CagA+およびVaсA+を伴うNR表現型 - 細胞溶解活性 - 潰瘍性欠損。
• YR-ウレアーゼは走化性因子（単球、白血球）であり、上皮に損傷を与えます。
• ウレアーゼは胃液中の尿素をアンモニウムイオンに加水分解し、上皮を破壊します。
• HP-カタラーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼ：貪食阻害、アポトーシス促進、白血球代謝物の活性化。その結果、小血管の損傷、微小循環および栄養機能の阻害、CO血栓、胃粘膜の局所梗塞、潰瘍が生じる。
• HPはD細胞の数を減少させ、G細胞の働きを増強し、ソマトスタチンの阻害作用の消失、ガストリンおよびヒスタミン濃度の上昇、高ガストリン血症を引き起こします。細胞分化の阻害、腺装置の再編成、運動、排泄、分泌不全、消化プロセスの障害を引き起こします。