慢性の腎不全 - 治療

慢性腎不全の保存的治療は、対症療法と病態解明療法に分けられ、その主な目的は以下の通りです。

• 慢性腎不全の進行抑制（腎保護効果）
• 左室肥大の形成を遅らせる（心臓保護効果）
• 尿毒症中毒、ホルモンおよび代謝障害の排除;
• 慢性腎不全の感染性合併症の排除。

この薬は慢性腎不全の単独療法に最適であり、腎保護作用および心臓保護作用があり、代謝的には中立であり、副作用もありません。

慢性腎不全の保存的治療の主な方向は、窒素および水電解質恒常性の修正、動脈性高血圧および貧血の治療です。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

恒常性と代謝障害の修正

低タンパク質食（LPD）は、尿毒症中毒の症状を解消し、高窒素血症、痛風症状、高カリウム血症、アシドーシス、高リン血症、副甲状腺機能亢進症を軽減し、残存腎機能を安定化させ、末期尿毒症の発症を抑制し、健康状態と脂質プロファイルを改善します。低タンパク質食の効果は、慢性腎不全の初期段階、および慢性腎不全の初期の緩やかな進行段階において、より顕著です。低タンパク質食は、動物性タンパク質、リン、ナトリウムの摂取を制限し、血清アルブミン値を維持し、栄養状態を維持し、薬物療法（ACE阻害薬）による腎保護効果と心臓保護効果を高めます。一方、同化作用を持つエポエチン薬による治療は、低タンパク質食の長期継続に貢献します。

慢性腎不全の治療の優先方法の一つとして低タンパク質食を選択するかどうかは、腎症の原因と慢性腎不全の段階によって異なります。

• 慢性腎不全の初期段階（クレアチニン0.25mmol/l未満）では、適度なタンパク質制限（体重1kgあたり1.0g）と、少なくとも35～40kcal/kgのカロリーを含む食事が許容されます。この場合、植物性大豆タンパク質（最大85%）が推奨されます。植物性大豆タンパク質は、植物性エストロゲンや抗酸化物質が豊富で、肉、魚、乳タンパク質（カゼイン）よりもリン含有量が少ないです。この場合、遺伝子組み換え大豆製品は避けるべきです。
• クレアチニン値が0.25～0.5 mmol/lの慢性腎不全患者では、同じカロリー量（35～40 kcal/kg）で、タンパク質（0.6～0.7 g/kg）、カリウム（最大2.7 g/日）、リン（最大700 mg/日）の摂取制限が推奨されます。低タンパク質食の安全な実施と栄養障害の予防のため、必須アミノ酸のケトアナログ（ケトステリル0.1～0.2 g/(kg x 日)）の使用が推奨されます。
• 重度の慢性腎不全（クレアチニン0.5 mmol/l以上）の場合、タンパク質とエネルギーの摂取量は、患者の体重1 kgあたりタンパク質0.6 g、エネルギー35～40 kcal/kgに制限されますが、カリウムは1.6 g/日、リンは400～500 mg/日に制限されます。さらに、必須ケト酸／アミノ酸をフルラインナップで配合します（ケトステリル0.1～0.2 g/(kg x 日)）。「ケトステリル」は、過剰濾過とPTH産生を抑制し、負の窒素バランスを解消するだけでなく、インスリン抵抗性も低減します。
• 痛風性腎症および2型糖尿病（NIDDM）を合併した慢性腎不全患者には、低脂質特性を持つ低タンパク質食に、心臓保護効果のある食品添加物を加えた食事が推奨されます。この食事には、魚介類（オメガ3）、植物油（オメガ6）、大豆製品、食品コレステロール吸着剤（ふすま、穀物、野菜、果物）、葉酸（5～10 mg /日）などの多価不飽和脂肪酸（PUFA）が強化されています。尿毒症性インスリン抵抗性を克服する重要な方法は、過剰な体重を正常化する一連の運動を行うことです。同時に、エポエチン療法によって身体活動に対する耐性が向上します（下記参照）。
• リンの摂取量を減らすには、動物性タンパク質に加えて、豆類、キノコ類、白パン、赤キャベツ、牛乳、ナッツ類、米、ココアの摂取を制限してください。高カリウム血症の傾向がある場合は、ドライフルーツ（ドライアプリコット、デーツ）、クリスピーポテト、フライドポテト、ベイクドポテト、チョコレート、コーヒー、乾燥キノコを控えてください。また、ジュース、バナナ、オレンジ、トマト、カリフラワー、豆類、ナッツ類、アプリコット、プラム、ブドウ、黒パン、ゆでたジャガイモ、米の摂取も制限してください。
• 慢性腎不全患者の食事におけるリン酸含有製品（乳製品を含む）の摂取を厳しく制限すると、栄養失調につながります。そのため、リン酸摂取を適度に制限する低タンパク質食と併用し、消化管でリン酸に結合する薬剤（炭酸カルシウムまたは酢酸カルシウム）を使用します。カルシウムの追加供給源として、カルシウム塩の形の必須ケト酸/アミノ酸があります。この場合に達成された血中リン酸値がPTHの過剰産生を完全に抑制しない場合は、ビタミンD ₃の活性代謝物であるカルシトリオールを治療に追加し、代謝性アシドーシスを修正する必要があります。低タンパク質食でアシドーシスを完全に修正できない場合は、SBレベルを20～22 mEq/lに維持するために、クエン酸塩または重炭酸ナトリウムを経口投与します。

1gの食品には5gのタンパク質が含まれています

製品	1食分重量、g
パン	60
米	75
シリアル（そば、オートミール）	55～75歳
鶏卵（1個）	50
肉	25
魚	25
カッテージチーズ	30
チーズ	15～25歳
ラード（脂肪）	300
牛乳	150
サワークリーム、クリーム	200
バター	500
じゃがいも	300
豆	25
新鮮なエンドウ豆	75
新鮮なキノコ	150
チョコレート	75
アイスクリームクリーム	150

腸管吸収剤（ポビドン、加水分解リグニン、活性炭、酸化デンプン、オキシセルロース）または腸管透析は、慢性腎不全の初期段階、または低タンパク質食を続けることが不可能（または望まない）場合に使用されます。腸管透析は、特殊な溶液（塩化ナトリウム、カルシウム、カリウム、重炭酸ナトリウム、マンニトール）を腸に灌流することで行われます。ポビドンを1ヶ月間服用すると、窒素性老廃物とリン酸塩のレベルが10～15％減少します。3～4時間前に経口摂取すると、6～7リットルの腸管透析液で最大5gの非タンパク質窒素が除去されます。その結果、血中尿素濃度は1回あたり15～20％低下し、アシドーシスが減少します。

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

動脈性高血圧症の治療

慢性腎不全の治療は、動脈性高血圧の是正です。慢性腎不全において十分な腎血流を維持し、過剰濾過を誘発しない最適な血圧は、重度の冠動脈または脳動脈硬化がない場合、130/80～85 mmHgの範囲です。1 g /日を超えるタンパク尿を伴う慢性腎不全患者では、さらに低いレベル（125/75 mmHg）で動脈圧を維持する必要があります。慢性腎不全のどの段階でも、神経節遮断薬は禁忌です。グアネチジン、ニトロプルシドナトリウム、ジアゾキシドの全身使用は不適切です。塩利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、および中枢作用薬は、慢性腎不全の保存期における低血圧療法の目的に最も適しています。

中枢作用薬

中枢作用薬は、中枢神経系のアドレナリン受容体とイミダゾリン受容体を刺激し、末梢交感神経支配を遮断することで血圧を下げます。クロニジンとメチルドパは、うつ病の悪化、起立性低血圧および透析中低血圧の誘発のため、多くの慢性腎不全患者には忍容性が低くなっています。さらに、これらの薬剤の代謝に腎臓が関与しているため、慢性腎不全では投与量を調整する必要があります。クロニジンは、慢性腎不全の高血圧危機を緩和し、消化管の自律性尿毒症性神経障害の下痢を止めるために使用されます。モキソニジンは、クロニジンとは異なり、心臓保護作用と抗タンパク尿作用があり、中枢（抑制）作用は小さく、中枢血行動態の安定性を乱すことなく他のグループの薬剤の降圧作用を高めます。モクソニジンの投与量は、薬剤の 90% が腎臓から排泄されるため、慢性腎不全が進行するにつれて減らすべきです。

利尿薬

利尿薬は、血液量過多を是正し、過剰なナトリウムを除去することで血圧を正常化します。慢性腎不全の初期段階で使用されるスピロノラクトンは、尿毒性高アルドステロン症に対抗することで腎保護および心臓保護効果があります。 CF が 50 ml/分未満の場合、ループ利尿薬とチアジド系利尿薬の方が効果的で安全です。これらの薬はカリウム排泄を増やし、肝臓で代謝されるため、慢性腎不全では投与量を変える必要はありません。チアジド系利尿薬のうち、インダパミドは慢性腎不全に最も期待が持てます。インダパミドは、利尿作用と血管拡張作用（OPSS の軽減）の両方によって高血圧を抑制します。重度の慢性腎不全（CF が 30 ml/分未満）の場合、インダパミドとフロセミドの併用が効果的です。チアジド系利尿薬は、ループ利尿薬のナトリウム利尿作用を延長します。さらに、インダパミドはループ利尿薬によって引き起こされる高カルシウム尿症を抑制するため、低カルシウム血症を改善し、尿毒症性副甲状腺機能亢進症の発症を遅らせます。しかし、塩利尿薬は慢性腎不全における高血圧の単独療法には使用されません。長期使用により高尿酸血症、インスリン抵抗性、高脂血症を悪化させるためです。一方、塩利尿薬は、中枢性降圧薬、β遮断薬、ACE阻害薬の降圧効果を高め、カリウム排泄により慢性腎不全の初期段階におけるスピロノラクトンの安全性を確保します。したがって、上記のグループの降圧薬を継続的に服用しながら、塩利尿薬を定期的に（週1～2回）投与する方がより効果的です。高カリウム血症のリスクが高いため、スピロノラクトンは、慢性腎不全の初期段階にある糖尿病性腎症の患者、およびCFが50 ml /分未満の非糖尿病性腎症の患者には禁忌です。 ループ利尿薬、インダパミド、キシパミドは、糖尿病性腎症の患者に推奨されます。 慢性腎不全の政治的段階では、水分と電解質のバランスを適切に管理せずにループ利尿薬を使用すると、急性慢性腎不全、低ナトリウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、不整脈、テタニーを伴う脱水症につながることがよくあります。 ループ利尿薬はまた、重度の前庭障害を引き起こします。 利尿薬とアミノグリコシド系抗生物質またはセファロスポリンを併用すると、聴器毒性が急激に増加します。シクロスポリン腎症に関連する高血圧では、ループ利尿薬が悪化させる可能性があり、スピロノラクトンがシクロスポリンの腎毒性を軽減する可能性があります。

ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬

ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、最も顕著な腎保護効果と心臓保護効果を有します。アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウム拮抗薬、スタチンはACE阻害薬の降圧効果を増強し、アセチルサリチル酸とNSAIDsはACE阻害薬の降圧効果を弱めます。ACE阻害薬の忍容性が低い場合（痛みを伴う咳、下痢、血管性浮腫）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン）に置き換えられます。ロサルタンは尿酸排泄促進作用を有し、高尿酸血症を改善します。エプロサルタンは末梢血管拡張薬としての性質を有します。慢性腎不全患者には、肝臓で代謝される徐放性薬剤が好まれ、用量をわずかに変更して処方されます。具体的には、ホシノプリル、ベナゼプリル、スピラプリル、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタンなどが挙げられます。エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、シラザプリルの投与量は、CFの減少度合いに応じて減量する必要があります。虚血性腎疾患、重度の腎血管硬化症、高カリウム血症、末期慢性腎不全（血中クレアチニン6mg/dl以上）、および移植後（シクロスポリン腎毒性による高血圧）には禁忌です。ACE阻害薬を重度の脱水症状（高用量の塩利尿薬の長期使用を背景とした場合）で使用すると、腎前性急性腎不全を引き起こす可能性があります。さらに、ACE阻害薬はエポエチン系薬剤の抗貧血作用を減弱させることがあります。

[ 11 ], [ 12 ]

カルシウムチャネル遮断薬

カルシウムチャネル遮断薬の利点としては、冠動脈石灰化抑制による心保護効果、慢性腎不全における血圧概日リズムの正常化効果、ナトリウムおよび尿酸貯留の消失などが挙げられます。しかしながら、陰性変力作用を有するため、カルシウムチャネル遮断薬は慢性心不全には推奨されません。高血圧症およびシクロスポリン腎毒性においては、輸入血管収縮作用および糸球体肥大抑制作用が有用です。ほとんどの薬剤（イスラジピン、ベラパミル、ニフェジピンを除く）は、主に肝代謝されるため、慢性腎不全において通常用量で使用されます。ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン、アムロジピン、イスラジピン、フェロジピン）はエンドセリン-1の産生を抑制しますが、ACE阻害薬と比較して、糸球体自己調節障害、タンパク尿、および慢性腎不全の進行に関わるその他のメカニズムに対する効果は低いです。したがって、慢性腎不全の保存期においては、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬は、ACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体遮断薬と併用する必要があります。ベラパミルまたはジルチアゼムは、明確な腎保護作用および抗狭心症作用を有しており、単剤療法に適しています。これらの薬剤は、フェロジピンと同様に、シクロスポリンおよびタクロリムスによる急性および慢性腎毒性における高血圧の治療において最も効果的かつ安全です。また、貪食を正常化する免疫調節作用も有します。

慢性腎不全の病因と臨床的特徴に応じた腎性高血圧の降圧療法

慢性腎不全の病因と特徴	禁忌	表示
虚血性心疾患	神経節遮断薬、末梢血管拡張薬	ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン
虚血性腎疾患	ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬	β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、末梢血管拡張薬
慢性心不全	非選択的β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬	ループ利尿薬、スピロノラクトン、ACE阻害薬、β遮断薬、カルベジロール
糖尿病性腎症	チアジド系利尿薬、スピロノラクトン、非選択的β遮断薬、神経節遮断薬、メチルドパ	ループ、チアジド系利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、モキソニジン、ネビボロール、カルベジロール
痛風腎症	チアジド系利尿薬	ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体阻害薬、β遮断薬、ループ利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬
良性前立腺肥大症	神経節遮断薬	A1アドレナリン遮断薬
シクロスポリン腎症	ループ利尿薬、チアジド系利尿薬、ACE阻害薬	カルシウムチャネル遮断薬、スピロノラクトン、β遮断薬
制御不能な高カルシウム血症を伴う副甲状腺機能亢進症	チアジド系利尿薬、β遮断薬	ループ利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

β遮断薬、末梢血管拡張薬

β遮断薬、末梢血管拡張薬は、ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体阻害薬の使用が禁忌となる重症レニン依存性腎性高血圧症に使用されます。ほとんどのβ遮断薬、カルベジロール、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾリンは、慢性腎不全に対して通常の用量で処方され、プロプラノロールは、平均的な治療用量よりも大幅に高い用量でも高血圧危機の緩和に使用されます。アテノロール、アセブトロール、ナドロール、ベタキソロール、ヒドララジンは、慢性腎不全において薬物動態が損なわれるため、用量を減らす必要があります。β遮断薬には顕著な抗狭心症作用および抗不整脈作用があるため、冠動脈疾患および上室性不整脈を合併した慢性腎不全患者の高血圧治療に使用されます。 β選択性薬剤（アテノロール、ベタキソロール、メトプロロール、ビソプロロール）は、慢性腎不全における全身投与に適応があります。糖尿病性腎症では、ネビボロールとカルベジロールが好まれます。これらは炭水化物代謝への影響が少なく、血圧の1日リズムを正常化し、内皮におけるNO合成を促進するためです。メトプロロール、ビソプロロール、カルベジロールは、交感神経支配の緊張亢進とカテコラミンの作用から心筋を効果的に保護します。重症尿毒症性心筋症（駆出率30%未満）では、心臓死を30%減少させます。α1遮断薬（ドキサゾシン、アルフゾシン、テラゾシン）を処方する際には、降圧作用に加えて、良性前立腺肥大症の発症を遅らせる作用も考慮する必要があります。

慢性腎不全におけるベータ遮断薬の使用禁忌には、よく知られている禁忌（重度の徐脈、房室伝導障害、不安定な糖尿病）に加えて、心臓伝導系の石灰化リスクが高い場合の高カリウム血症、代償不全の代謝性アシドーシス、および重度の尿毒症性副甲状腺機能亢進症が含まれます。

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

免疫抑制療法

原発性および続発性腎炎の患者に使用されます。

慢性腎不全では、二次性糸球体腎炎の腎外全身症状はしばしば認められないか、あるいは腎機能の活動性を反映しません。したがって、腎臓の大きさが正常である原発性または二次性糸球体腎炎の患者において腎不全が急速に悪化した場合は、慢性腎不全を背景とした腎炎の増悪を考慮する必要があります。腎生検において糸球体腎炎の重度増悪の兆候が検出された場合は、積極的な免疫抑制療法が必要となります。慢性腎不全では、シクロホスファミドの投与量を調整する必要があります。主に肝臓で代謝されるグルココルチコステロイドおよびシクロスポリンも、高血圧および腎内血行動態障害の悪化リスクがあるため、慢性腎不全では減量して投与する必要があります。

貧血の治療

低タンパク質食も降圧薬も腎性貧血を改善しないため（ACE阻害薬は悪化させる場合がある）、慢性腎不全の保存期にはエポエチン薬の使用がしばしば必要となる。エポエチン治療の適応症。慢性腎不全の保存期には、エポエチンを週1回20～100 U/kgの用量で皮下投与する。貧血（Ht 40%以上、Hb 125～130 g/l）の早期完全改善を目指す必要がある。慢性腎不全の保存期におけるエポエチン療法を背景に発生した鉄欠乏症は、通常、フマル酸鉄または硫酸鉄をアスコルビン酸とともに経口投与することで改善される。貧血を解消することにより、エポエチンは顕著な心臓保護効果を有し、冠状動脈性心疾患における左室肥大を抑制し、心筋虚血を軽減する。エポエチンは食欲を正常化し、肝臓におけるアルブミン合成を促進します。同時に、アルブミンへの薬剤の結合が増加し、慢性腎不全における薬剤の効果を正常化します。しかし、栄養障害、低アルブミン血症、抗貧血薬などの薬剤耐性が生じる可能性があるため、必須ケト酸/アミノ酸によるこれらの障害の迅速な是正が推奨されます。高血圧が十分にコントロールされている場合、エポエチンは腎虚血を軽減し、心拍出量を正常化することで腎保護効果を発揮します。血圧コントロールが不十分な場合、エポエチン誘発性高血圧は慢性腎不全の進行速度を加速させます。ACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬によってエポエチンに対する相対的耐性が生じた場合は、個別に治療戦略を選択する必要があります。動脈性高血圧の治療にACE阻害薬を使用している場合は、カルシウムチャネル遮断薬またはβ遮断薬への切り替えが推奨されます。糖尿病性腎症または尿毒症性心筋症の治療にACE阻害薬（またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬）を使用している場合は、エポエチンの用量を増やしながら治療を継続します。

感染性合併症の治療

急性肺炎および尿路感染症では、血中および尿中に殺菌濃度が得られ、毒性が中等度である半合成ペニシリン系薬剤または第二・第三世代セファロスポリン系薬剤が推奨されます。マクロライド系薬剤（エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）、リファンピシン、および肝臓で代謝され、大幅な用量調節を必要としない合成テトラサイクリン系薬剤（ドキシサイクリン）が使用される場合があります。嚢胞感染を伴う多発性嚢胞症では、脂溶性薬剤（クロラムフェニコール、マクロライド系薬剤、ドキシサイクリン、フルオロキノロン系薬剤、クリンダマイシン、コトリモキサゾール）のみが非経口投与されます。日和見菌（通常はグラム陰性菌）による全身感染症では、強い全身毒性および腎毒性を特徴とするフルオロキノロン系薬剤またはアミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシン、トブラマイシン）が使用されます。腎臓で代謝されるこれらの薬剤の投与量は、慢性腎不全の重症度に応じて減量し、使用期間は7～10日間に制限する必要があります。多くの抗ウイルス薬（アシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン）および抗真菌薬（アムホテリシンB、フルコナゾール）では用量調整が必要です。

慢性腎不全の治療は非常に複雑なプロセスであり、多くの専門分野の医師の関与が必要です。