抗リン脂質症候群-治療

抗リン脂質症候群の薬物治療の主な方向性は、世界の文献で次のように説明されています。

• 抗凝固剤および抗血小板剤と組み合わせたグルココルチコイド;
• アセチルサリチル酸と併用したグルココルチコイドの投与;
• 抗凝固剤および抗血小板剤による止血システムの修正;
• アセチルサリチル酸単独療法;
• ヘパリンナトリウム単独療法;
• 高用量の静脈内免疫グロブリン。

一部の研究者によると、プレドニゾロンとアセチルサリチル酸の併用は、抗リン脂質症候群の患者における妊娠転帰を改善するとされています。一方、グルココルチコイド療法に伴う多くの合併症（ステロイド性潰瘍、妊娠糖尿病、骨粗鬆症など）を指摘する研究者もいます。上記の副作用は、プレドニゾロンを1日60mgまでという高用量で使用した場合に観察されることに留意する必要があります。

F. Cowchock (1992) による研究では、低用量アセチルサリチル酸療法とヘパリンナトリウムの併用療法を一方のグループに、もう一方のグループにプレドニゾロン（40 mg/日）を投与したところ、その有効性が実証されました。生存児の出生率は両グループでほぼ同等の約75%でしたが、プレドニゾロン投与グループでは合併症の発生率が高くなることが確認されました。

抗凝固剤と抗血小板剤の併用療法（ヘパリンナトリウム 10,000 IU/日 + アセチルサリチル酸 75 mg/日）は、アセチルサリチル酸単独療法よりも効果的であることが立証されています（生存出産率はそれぞれ 71% と 42%）。

治療を受けない場合、生存可能な子供の誕生はわずか 6% のケースで観察されます。

近年、海外の著者らは、既往歴データに基づいて抗リン脂質症候群の患者をグループ分けし、その後の治療計画を処方しようと試みています。

したがって、血栓症の既往歴のある古典的抗リン脂質症候群の女性では、凝固検査の管理下で妊娠初期（卵子の視覚化の瞬間から）からヘパリン療法を処方する必要があり、また、カルシウムとコレカルシフェロールを含む配合薬であるアセチルサリチル酸（81〜100 mg /日）も処方する必要があります。

妊娠中毒症の既往歴がある場合、抗凝固療法および抗血小板療法に加えて、免疫グロブリン400mg/kgを毎月5日間静脈内投与します（この方法は我が国では使用されていません）。

血管血栓症の病歴がない胎児喪失の場合、抗凝固薬および抗血小板薬による療法が少量の維持量で使用されます（アセチルサリチル酸最大 100 mg/日、ヘパリンナトリウム 10,000 IU/日、低分子量ヘパリンを予防量で投与）。

ACL の循環は、血栓症や流産の履歴がない場合でも、高力価であっても薬物療法は必要なく、観察のみが適応となります。

抗リン脂質症候群の患者を管理するための計画が開発され、適用されています。

• 低用量グルココルチコイド療法 - プレドニゾロンとして 5～15 mg/日。
• 抗血小板剤および抗凝固剤による止血障害の矯正。
• 胎盤機能不全の予防。
• 単純ヘルペスウイルス II 型およびサイトメガロウイルスのキャリアにおけるウイルス感染の再活性化の予防。
• 胎盤機能不全の治療。
• 適応症に応じた治療的血漿交換。

現在、高用量のグルココルチコイド（1日40～60mg）の使用は、副作用のリスクが高いため、不当とみなされています。当院では、妊娠中および産後10～15日間、低用量および中用量（プレドニゾロン換算で5～15mg）のグルココルチコイド療法を実施し、その後徐々に減量していきます。

止血性血管・血小板障害および微小循環障害の改善には特別な注意が必要です。血小板機能亢進症の場合、病態生理学的に最も妥当なのはジピリダモール（1日75～150mg）の使用です。この薬剤は子宮胎盤および胎児胎盤の血流を改善し、胎盤の形態機能障害の再発を抑制します。さらに、ジピリダモールは妊娠初期に使用が認められている数少ない抗血小板薬の一つです。治療薬の選択中は、適応に応じて2週間に1回、止血パラメータのモニタリングを実施します。

代替として、アセチルサリチル酸（81～100 mg/日）の使用も許容されます。

病的な血小板活性が血漿中の過凝固および血管内血液凝固マーカーの出現と併発している場合、少量のヘパリンナトリウム（5000単位を1日2～3回皮下投与）の早期使用は病態生理学的に正当化されます。ヘパリン療法の投与期間は、止血障害の重症度を決定します。少量のアセチルサリチル酸（81～100 mg/日）の投与は、ヘパリンの効果を増強し、過凝固の発症を予防するのに役立ちます。低分子ヘパリンの使用は、抗リン脂質抗体症候群の病態生理学的治療における主要な方法の一つです。

低分子量ヘパリンを使用すると、血小板のヘパリン-抗ヘパリン因子複合体の形成に対する免疫反応に関連するヘパリン誘発性血小板減少症などの深刻な合併症の発生頻度が大幅に減少します。

低分子量ヘパリンは長期使用しても骨粗鬆症を引き起こす可能性が低いため、妊娠中の使用はより安全かつ正当となります。

骨粗鬆症を予防するために、コレカルシフェロールと組み合わせて炭酸カルシウム 1500 mg/日のカルシウム製剤が処方されます。

低分子ヘパリンは、ヘパリンナトリウムよりも出血性合併症の発生頻度が低く、これらの合併症の危険性も低いです。ヘパリンナトリウム注射でよく見られる浸潤や疼痛、血腫は、低分子ヘパリンを使用すると著しく軽減されるため、患者の忍容性が高く、長期使用が可能になります。

従来のヘパリンナトリウムとは異なり、低分子量ヘパリンは、原則として、血小板凝集を刺激または促進せず、逆に弱めるため、血栓症の予防に使用するのが適切です。

低分子量ヘパリンは、ヘパリンナトリウムの優れた特性を保持しています。胎盤バリアを透過しないことが極めて重要であり、胎児や新生児に悪影響を与えることなく、妊婦の予防および治療に使用できます。

産科診療で主に用いられる薬剤は、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウムです。これらの薬剤は半減期が最大4時間ですが、効果は最大24時間持続するため、治療目的では1日2回の使用が認められています。低分子ヘパリンを低用量で使用する場合、ヘパリンナトリウムを使用する場合ほど厳格な止血管理は必要ありません。薬剤の投与量：

• エノキサパリンナトリウム - 予防用量 20～40 mg、1 日 1 回、治療用量 1 mg/kg 体重 (1 日用量を 1 回または 2 回に分けて皮下注射する)。
• ダルテパリンナトリウム - 1日1～2回2500～5000 IU、または体重1kgあたり50 IU。
• ナドロパリンカルシウム - 0.3～0.6 mL（2850～5700 IU）を1日1～2回、治療用量は0.01 mL（95 IU）/ kgを1日2回投与します。ただし、グルココルチコイド、免疫グロブリン、抗凝固薬、抗血小板薬との併用療法は、薬物不耐性の発生、投与量に対する効果不十分、および副作用の発現の可能性により、必ずしも望ましい結果が得られるとは限りません。さらに、薬物療法に抵抗性のある患者層も存在します。

血漿交換療法には、解毒、血液レオロジー特性の補正、免疫補正、そして内因性物質および薬物に対する感受性の向上といった、いくつかの特異的な効果があります。これは、抗リン脂質症候群の患者における血漿交換療法の使用の前提条件となります。

妊娠以外での血漿交換療法の使用により、自己免疫プロセスの活性を低下させ、妊娠期間前に止血障害を正常化することが可能になります。これは、妊娠がこれらの患者における過凝固の発症により抗リン脂質症候群の経過にとって決定的な瞬間となるためです。

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妊娠中の血漿交換の適応

• 自己免疫プロセスの高活性;
• 妊娠期間に一致せず、薬物療法で改善できない慢性播種性血管内凝固症候群の症状としての凝固亢進。
• 抗凝固剤および抗血小板剤の投与に対するアレルギー反応;
• 妊娠中に使用されたグルココルチコイドに対する反応として細菌ウイルス感染（絨毛膜羊膜炎）が活性化すること。
• 慢性胃炎および/または胃潰瘍、十二指腸潰瘍の悪化により、グルココルチコイドの投与量の減少または免疫抑制療法の中止が必要となる。

血漿交換法では、1回のセッションで循環血漿量の30%（600～900ml）を体外に排出します。血漿補充はコロイド液と晶質液を用いて行います。体外に排出される血漿量と補充液の量の比は、妊娠前は1:1、妊娠中は10%アルブミン溶液100mlを使用し、1:1.2とします。血漿交換法は、抗リン脂質抗体症候群の患者の治療に有効な方法となっており、他の薬剤との併用も可能です。

場合によっては、特にウイルスキャリアの場合、グルココルチコイドの長期使用は絨毛膜羊膜炎を引き起こす可能性があり、妊娠経過に悪影響を及ぼし、胎児の感染につながります。慢性感染の活性化を防ぐため、妊娠の各三半期に、ヒト免疫グロブリン25mlを隔日で3回点滴静注するか、10%免疫グロブリン（γ-グロブリン）溶液5gを1～2日間隔で2回点滴静注します。

抗リン脂質抗体症候群の患者は、妊娠前に検査と薬剤の準備を行う必要があります。検査は、既往歴の収集から始まり、妊娠のさまざまな段階での流産、妊娠中毒症の発症、胎児発育不全、胎盤機能不全、さまざまな部位の血栓症に注意を払います。次の段階は、ループスアンチコアグラント、LAC、および血液凝固制御の存在を確認することです。ループスアンチコアグラントが陽性で、LACが存在する場合は、6～8週間間隔で検査を繰り返す必要があります。この期間中は、性感染症の検査と治療、およびホルモンプロファイル、HSG、超音波、遺伝カウンセリングを含む包括的な検査を実施する必要があります。ループスアンチコアグラントが繰り返し陽性で、血液凝固図のパラメータが変化する場合は、妊娠期間外に治療を開始する必要があります。治療法は自己免疫プロセスの活性に応じて個別に選択され、抗血小板剤、抗凝固剤、グルココルチコイド、および必要に応じて妊娠以外での血漿交換療法が含まれます。

他の専門医に相談する適応

産婦人科医は、血管外科医と連携して、血栓症の既往歴のある患者を治療します。産後期に静脈血栓症が発生した場合、直接抗凝固薬（ヘパリンナトリウム）を間接抗凝固薬（ビタミンK拮抗薬（ワルファリン））に変更するかどうか、また抗血栓療法の期間は血管外科医と連携して決定します。脳血管血栓症、肝不全（肝静脈血栓症（バッド・キアリ症候群）、腸間膜血管血栓症（腸壊死、腹膜炎）、ネフローゼ症候群、腎不全、網膜動脈血栓症が発生した場合は、神経科医、肝臓専門医、腎臓専門医、外科医、リウマチ専門医、眼科医などへの相談が必要です。

抗リン脂質症候群の外科的治療

妊娠中および産後に血栓症が発生した場合、外科的治療が必要になります。肺塞栓症を予防するための大静脈フィルターの設置を含む外科的治療の必要性については、血管外科医と共同で決定されます。

妊娠管理

• 妊娠の初期段階から、ループス抗凝固抗体、抗リン脂質抗体、抗カルジオリピン抗体の測定、抗凝固薬、抗血小板薬、グルココルチコイド薬の投与量の個別選択による止血制御など、自己免疫プロセスの活動が監視されます。
• 抗凝固療法を実施する場合、血小板減少症の適時診断のために、最初の 3 週間は毎週、血小板数を含む臨床血液検査を実施する必要があります。その後は少なくとも 2 週間に 1 回は実施する必要があります。
• 超音波胎児計測は胎児の成長と発育速度を監視するために実施されます。妊娠16週からは、胎児の成長速度と羊水量をモニタリングするために3～4週間間隔で胎児計測が行われます。
• 妊娠中期には性感染症の検査と治療が行われ、子宮頸部の状態が監視されます。
• 第 2 および第 3 トリメスターでは、肝臓と腎臓の機能が検査され、タンパク尿、クレアチニン値、尿素、酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の存在が評価されます。
• 超音波ドップラーは、胎盤機能不全の症状を適時に診断および治療するだけでなく、治療の有効性を評価するために使用されます。
• 妊娠33～34週目のCTGは胎児の状態を評価し、出産の時期と方法を選択するために使用されます。
• 分娩中は、さまざまな重症度の慢性子宮内胎児低酸素症と、それを背景に急性子宮内胎児低酸素症を発症する可能性があるため、また正常位置にある胎盤の剥離リスクが増加するため、注意深い心臓モニタリングが必要です。
• 産褥期には血栓塞栓症の合併症のリスクが高まるため、分娩中の母親の状態はモニタリングされます。グルココルチコイド療法は出産後2週間継続され、その後徐々に減量します。
• 出産直前、出産中、そして出産後3～5日目に、血液凝固系のモニタリングを行います。重度の凝固亢進が認められる場合は、ヘパリンナトリウム10～15,000単位/日を10日間皮下注射し、アセチルサリチル酸を100mg/日まで1ヶ月間投与する必要があります。抗血小板薬および抗凝固薬を投与されている患者では、授乳は抑制されます。血液凝固系の短期的な変化が薬物療法に反応する場合は、授乳を継続しながら治療期間中は授乳を延期することができます。

患者教育

抗リン脂質抗体症候群と診断された場合は、妊娠中の治療と胎児のモニタリングの必要性について説明を受ける必要があります。脚の血管に静脈血栓症の兆候（発赤、腫れ、静脈に沿った痛みなど）が現れた場合は、直ちに医師の診察を受けてください。

患者のさらなる管理

血管血栓症を伴う抗リン脂質症候群の患者は、妊娠終了後も血管外科医とリウマチ専門医による止血管理と経過観察が必要です。抗凝固薬および抗血小板薬（アセチルサリチル酸およびワルファリンを含む）による治療の可否および期間については、個別に判断されます。