精神遅滞 - 治療

知的障害の治療

精神遅滞の精神薬物療法は、診断の改善、発症メカニズムの理解、治療の可能性の拡大を特徴とする新しい時代に入りつつあります。

知的障害のある子どもと成人の診察と治療は、包括的なものでなければならず、その人が学習、就労、そして他者との関係をどのように構築しているかを考慮に入れる必要があります。治療の選択肢には、個人療法、集団療法、家族療法、行動療法、理学療法、作業療法など、幅広い介入が含まれます。治療の構成要素の一つに精神薬物療法があります。

精神薄弱者への向精神薬の使用は、法的および倫理的側面に特別な配慮を必要とする。1970年代、国際社会は精神薄弱者が適切な医療を受ける権利を宣言した。これらの権利は「障害者権利宣言」に明記されている。同宣言は「適切な医療を受ける権利」と「他の人々と同じ市民権」を宣言している。同宣言によれば、「障害者は、その保護のために必要な場合には、資格を有する法的支援を受けるべきである」とされている。

精神薄弱者が適切な医療を受ける権利を宣言したことは、望ましくない行動を抑制するための向精神薬の使用を含め、制限措置の適用における過剰な適用を厳しく管理することを意味しました。裁判所は一般的に、身体的または化学的拘束措置は「暴力行為、傷害、または自殺未遂が発生した、または深刻な脅威がある」場合にのみ適用されるべきであるという規定に従っています。さらに、裁判所は通常、「暴力行為の可能性と性質、薬物が個人に及ぼす可能性のある影響、そしてより制限の少ない代替措置の可能性についての個別の評価」を求めます。これは、「最も制限の少ない代替措置」が実施されたことを確認するためです。したがって、精神薄弱者に向精神薬を使用するかどうかを決定する際には、そのような処方に伴う潜在的なリスクと期待されるベネフィットを慎重に比較検討する必要があります。精神薄弱患者の利益の保護は、「代替意見」（既往歴データが批判がなく患者の好みを示している場合）またはいわゆる「代替意見」（現在または過去の患者の好みに関する情報がある場合）の使用を通じて行われます。

過去20年間、「最も制限の少ない代替療法」という理論は、精神遅滞患者における向精神薬の使用に関する研究データに関連して、重要性を増してきました。精神科施設に入院している患者の30～50%、成人患者の20～35%、外来で観察されている精神遅滞児の2～7%に向精神薬が処方されていることが明らかになりました。向精神薬は、高齢者、より厳しい制限措置が適用される患者、そして社会問題、行動問題、睡眠障害のある患者に多く処方されていることがわかりました。性別、知能レベル、行動障害の性質は、精神遅滞者における向精神薬の使用頻度に影響を与えませんでした。精神遅滞者の90%は精神科施設外で生活しているにもかかわらず、この患者層に関する体系的な研究は極めて稀であることに留意する必要があります。

向精神薬と精神遅滞

精神遅滞のある人は、長期にわたって行動を制御するために向精神薬が処方されることが多く、複数の薬剤が併用されることも少なくありません。そのため、最も安全な薬剤を選択するためには、これらの薬剤の短期的および長期的な影響を考慮することが非常に重要です。まず、このカテゴリーの患者に特によく使用される神経遮断薬についてですが、不可逆性の遅発性ジスキネジアなどの深刻な副作用を引き起こすことがよくあります。神経遮断薬は、一般的に行動活動を抑制することで不適切な行動を制御することを可能にしますが、同時に、ステレオタイプや自己攻撃的な行動を選択的に抑制することもできます。オピオイド拮抗薬やセロトニン再取り込み阻害薬も、自己攻撃的な行動やステレオタイプを軽減するために使用されます。リチウム塩、バルプロ酸（デパキン）、カルバマゼピン（フィンレプシン）などのノルモチミック薬は、周期性情動障害や怒りの爆発を矯正するのに役立ちます。プロプラノロール（アナプリリン）などのβ遮断薬は、攻撃性や破壊的行動の治療に効果的です。精神刺激薬（メチルフェニデート（リタリン）、デキストリンフェタミン（デキセドリン）、ペモリン（サイレルト）など）、およびα2作動薬（クロニジン（クロニジン）やグアンファシン（エスチュリック）など）は、精神遅滞のある人の注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療に効果があります。

神経遮断薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、および正常刺激薬の併用療法は、薬物動態学的および薬力学的相互作用に関連する問題を伴います。したがって、薬剤の併用を処方する前に、医師は参考文献やその他の情報源で薬物相互作用の可能性について確認する必要があります。患者はしばしば不必要な薬剤を長期間服用しており、その服用を中止しても病状に悪影響はなく、むしろこれらの薬剤の副作用を回避できることを強調しておく必要があります。

神経遮断薬。破壊的行動を抑制するために多くの向精神薬が使用されてきましたが、どれも神経遮断薬ほど効果的ではありませんでした。神経遮断薬の有効性は、脳のドーパミン作動系の過活動が自己攻撃行動の病因に関与しているという点によって説明できます。クロルプロマジン（クロルプロマジン）、チオリダジン（ソナパックス）、リスペリドン（リスポレプト）の臨床試験では、これらの薬剤が破壊的行動を抑制する能力があることが実証されています。フルフェナジン（モディテン）とハロペリドールのオープン試験でも、自己攻撃行動（自傷行為）および攻撃的行動の矯正に有効であることが実証されています。しかし、攻撃性は神経遮断薬による治療に対して、自傷行為ほどの効果を示さない可能性があります。おそらく、自己攻撃行動においては内的、神経生物学的要因がより重要であり、攻撃性は外的要因に大きく依存していると考えられます。

神経遮断薬の使用における主な危険性は、錐体外路系の副作用が比較的多くみられることです。様々な研究によると、精神遅滞患者の約3分の1から2に遅発性ジスキネジアの兆候が見られます。これは慢性的で、時には不可逆的な口腔顔面ジスキネジアであり、通常は神経遮断薬の長期使用に伴って発生します。同時に、精神遅滞患者のかなりの割合（一部の研究では3分の1）において、神経遮断薬による治療を受けていなくても、遅発性ジスキネジアに似た激しい動きが発生することが示されています。これは、このカテゴリーの患者が遅発性ジスキネジアを発症する素因が高いことを示しています。遅発性ジスキネジアを発症する可能性は、治療期間、神経遮断薬の投与量、および患者の年齢によって異なります。この問題は、精神遅滞の子供と成人の約33％が神経遮断薬を服用しているという事実により、特に重要です。パーキンソン症候群やその他の早期の錐体外路系の副作用（振戦、急性ジストニア、アカシジア）は、神経遮断薬を服用している患者の約3分の1に認められます。アカシジアは内部の不快感を特徴とし、患者は絶えず動いていることを余儀なくされます。これは神経遮断薬を服用している患者の約15％に発生します。神経遮断薬の使用は、神経遮断薬悪性症候群（NMS）のリスクを伴います。これはまれですが、死に至る可能性があります。NMSのリスク要因は、男性であること、高効力の神経遮断薬の使用です。最近の研究によると、NMSを発症した精神薄弱者の死亡率は21％です。精神薄弱患者に神経遮断薬が処方される場合、治療前および治療中に、異常不随意運動スケール（AIMS）、ジスキネジア同定システム凝縮ユーザースケール（DISCUS）、アカシジアスケール（AS）などの特別なスケールを使用して、錐体外路系障害の可能性を動的に評価することが必須です。クロザピンやオランザピンなどの非定型神経遮断薬は、錐体外路系の副作用を引き起こす可能性は低いですが、精神遅滞者における有効性は対照臨床試験で確認される必要があります。また、クロザピンは効果的な神経遮断薬ですが、無顆粒球症やてんかん発作を引き起こす可能性があることにも留意する必要があります。オランザピン、セルチンドール、クエチアピン、ジプラシドンは、将来、精神遅滞患者の治療に間違いなく使用されるであろう新しい非定型神経遮断薬です。これらの薬剤は従来の神経遮断薬よりも安全であるため、精神遅滞患者にとってより安全です。

同時に、神経遮断薬の代替として、選択的セロトニン再取り込み阻害薬や正常気分調節薬といった薬剤が最近登場しましたが、これらの薬剤の使用には、精神障害の構造をより正確に特定することが必要です。これらの薬剤は、自傷行為や攻撃性の治療において神経遮断薬の必要性を軽減することができます。

正常気分刺激薬。正常気分刺激薬には、リチウム、カルバマゼピン（フィンレプシン）、バルプロ酸（デパキン）などがあります。重度の攻撃性および自傷行為は、感情障害がない場合でも、リチウムで効果的に治療できます。リチウムの使用は、ほぼすべての臨床試験において、臨床所見および評価尺度の結果の両方において、攻撃性および自己攻撃性の減少をもたらしました。他の正常気分刺激薬（カルバマゼピン、バルプロ酸）も、精神遅滞者の自傷行為および攻撃性を抑制できますが、その有効性は臨床試験で検証される必要があります。

ベータ遮断薬。ベータアドレナリン受容体遮断薬であるプロプラノロール（アナプリリン）は、アドレナリン緊張の亢進に伴う攻撃的行動を軽減することができます。プロプラノロールは、ノルアドレナリンによるアドレナリン受容体の活性化を阻害することで、この神経伝達物質の変時作用、変力作用、および血管拡張作用を低下させます。ストレスの生理学的症状の抑制自体が攻撃性を軽減する可能性があります。ダウン症候群の患者ではプロプラノロールの血中濃度が通常よりも高かったため、これらの患者における薬剤のバイオアベイラビリティは、何らかの理由で増加している可能性があります。プロプラノロールが一部の知的障害者の衝動的な怒りの爆発を効果的に抑制する効果が報告されていますが、この効果は対照試験によって確認される必要があります。

オピオイド受容体拮抗薬。ナルトレキソンとナロキソンは、内因性オピオイドの作用を阻害するオピオイド受容体拮抗薬であり、自己攻撃性の治療に用いられます。ナルトレキソンとは異なり、ナロキソンは非経口投与が可能で、T1/2が短いという特徴があります。オピオイド受容体拮抗薬に関する初期のオープンラベル試験では自己攻撃性の軽減が認められましたが、その後の対照試験では、その有効性はプラセボと同程度であることが示されました。不快感の発現や対照試験における否定的な結果を考慮すると、このクラスの薬剤は自己攻撃性の治療の第一選択薬とは考えられません。しかしながら、臨床経験から、これらの薬剤は一部の症例において有用となる可能性があることが示されています。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬。自己攻撃行動と常同行動の類似性は、クロミプラミン（アナフラニール）、フルオキセチン（プロザック）、フルボキサミン（フェバリン）、セルトラリン（ゾロフト）、パロキセチン（パキシル）、シタロプラム（シプラミル）などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬が一部の患者に有効であることを説明するかもしれない。自傷行為、攻撃性、常同行動、および行動儀式は、特に併存する強迫行動を背景に発現した場合、フルオキセチンの影響下で軽減される可能性がある。クロミプラミンの使用でも同様の結果が得られた（自己攻撃行動、儀式行動、および固執の軽減）。これらの薬剤が自己攻撃行動を有するすべての患者に有効であるか、または併存する強迫行動／固執行動が存在する場合にのみ有効であるかは、二重盲検試験によって明らかになる。これらの薬剤は興奮を引き起こす可能性があるため、その使用はこの症候群の治療に限定される可能性があります。

精神遅滞および情動障害

精神遅滞者におけるうつ病および気分変調症の診断における近年の進歩により、これらの症状はより特異的な薬剤で治療できるようになりました。しかし、精神遅滞者における抗うつ薬への反応は様々です。抗うつ薬投与により、気分の落ち込み、多動性、行動変化がしばしば現れます。精神遅滞者成人における三環系抗うつ薬への反応に関する後ろ向き研究では、有意な効果を示した患者はわずか30%で、焦燥、攻撃性、自傷行為、多動性、怒りっぽさなどの症状はほとんど変化しませんでした。

精神遅滞を伴う周期性情動障害患者における正気分機能薬への反応は、より予測可能であった。リチウムは神経細胞および筋細胞におけるナトリウム輸送を阻害し、カテコラミン代謝に影響を及ぼすことが知られているが、情動機能に対する作用機序は依然として不明である。リチウム治療においては、血中リチウム濃度を定期的にモニタリングし、臨床血液検査と甲状腺機能検査を実施する必要がある。精神遅滞を伴う双極性障害患者におけるリチウムの有効性については、プラセボ対照試験1件とオープン試験数件で有望な結果が得られている。リチウム製剤の副作用には、胃腸障害、湿疹、振戦などがある。

バルプロ酸（デパキン）とジバルプロエクスナトリウム（デパコート）には抗てんかん作用と正気分安定作用があり、これは脳内のGABA濃度に対する薬剤の作用によるものと考えられます。バルプロ酸による肝毒性の症例が報告されていますが、通常は治療開始後6ヶ月以内の幼少期に発生しています。しかし、治療前および治療中は定期的に肝機能をモニタリングする必要があります。精神薄弱者の情動障害、攻撃性、自傷行為に対するバルプロ酸の好ましい効果は、症例の80%で認められています。正気分安定剤として使用される別の抗てんかん薬であるカルバマゼピン（フィンレプシン）も、精神薄弱者の情動障害の治療に有効である可能性があります。カルバマゼピンの服用により再生不良性貧血や無顆粒球症が発生する可能性があるため、薬剤の処方前および治療中は血液検査を実施する必要があります。患者には、発熱、咽頭痛、発疹、口内炎、出血、点状出血、紫斑といった毒性および血液学的合併症の初期兆候について警告する必要があります。カルバマゼピンは抗てんかん作用を有しますが、非定型欠神発作を含む多形性発作のある患者には、全般性強直間代発作を誘発する可能性があるため、慎重に使用する必要があります。感情障害を伴う知的障害のある患者におけるカルバマゼピンへの反応は、リチウムやバルプロ酸への反応ほど予測可能ではありません。

精神遅滞と不安障害

ブスピロン（バスパー）は抗不安薬であり、その薬理学的特性はベンゾジアゼピン系、バルビツール酸系、その他の鎮静薬・睡眠薬とは異なる。前臨床研究では、ブスピロンは脳内のセロトニン5-HT1D受容体に高い親和性を示し、ドーパミンD2受容体には中程度の親和性を示すことが示唆されている。後者の作用は、ブスピロン投与開始直後に発現することがあるむずむず脚症候群の発現を説明する可能性がある。その他の副作用としては、めまい、吐き気、頭痛、易刺激性、興奮などが挙げられる。精神薄弱者の不安症治療におけるブスピロンの有効性については、対照試験は実施されていない。しかし、自己攻撃行動に対しては有用であることが示唆されている。

知的障害とステレオタイプ

フルオキセチンは、うつ病および強迫性障害に有効な選択的セロトニン再取り込み阻害薬です。フルオキセチンの代謝物はCYP2D6の活性を阻害するため、この酵素によって代謝される薬剤（例：三環系抗うつ薬）との併用は副作用を引き起こす可能性があります。研究では、フルオキセチンを併用すると、血中のイミプラミンおよびデシプラミンの定常濃度が2～10倍に上昇することが示されています。また、フルオキセチンは半減期が長いため、この効果は服用中止後3週間以内に現れる可能性があります。フルオキセチン服用時に、不安（10～15%）、不眠（10～15%）、食欲および体重の変化（9%）、躁病または軽躁病の誘発（1%）、てんかん発作（0.2%）などの副作用が起こる可能性があります。さらに、無力症、不安、発汗増加、食欲不振、吐き気、下痢、めまいなどの胃腸障害が起こる可能性もあります。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるセルトラリン、フルボキサミン、パロキセチン、そして非選択的阻害薬であるクロミプラミンは、特に強迫的な要素がある場合に、常同行動の治療に有効である可能性があります。クロミプラミンは、特異的な抗強迫作用を有するジベンザゼピン系三環系抗うつ薬です。クロミプラミンは、自閉症の成人における激怒や強迫的儀式行動の治療に有効であることが示されています。他のSSRIも精神遅滞患者の常同行動に良い影響を与える可能性がありますが、その有効性を確認するには対照試験が必要です。

精神遅滞および注意欠陥多動性障害

知的障害のある子供の約 20% が注意欠陥多動性障害を患っていることは以前から知られていましたが、その治療が試みられるようになったのはここ 20 年ほどのことです。

精神刺激薬。メチルフェニデート（リタリン）は、中枢神経系の軽度の刺激薬です。精神遅滞のある人の多動性と注意欠陥の症状を選択的に軽減します。メチルフェニデートは短時間作用型の薬です。小児におけるピーク効果は、徐放性薬剤を服用した場合は1.3～8.2時間後（平均4.7時間後）、標準薬剤を服用した場合は0.3～4.4時間後（平均1.9時間後）に現れます。精神刺激薬は、軽度から中等度の精神遅滞の患者に良い効果をもたらします。同時に、衝動性、注意欠陥、行動障害、運動協調障害、周産期合併症のある患者では、より高い効果が得られます。刺激作用があるため、重度の不安、精神的ストレス、興奮状態には禁忌です。さらに、緑内障、チック、およびトゥレット症候群の家族歴のある患者には相対的禁忌です。メチルフェニデートは、クマリン系抗凝固薬、抗てんかん薬（フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドンなど）、フェニルブタゾン、三環系抗うつ薬の代謝を遅らせる可能性があります。したがって、これらの薬剤をメチルフェニデートと併用する場合は、用量を減らす必要があります。メチルフェニデートの最も一般的な副作用は不安と不眠症で、どちらも用量依存性があります。その他の副作用としては、アレルギー反応、食欲不振、吐き気、めまい、動悸、頭痛、ジスキネジア、頻脈、狭心症、不整脈、腹痛、長期使用による体重減少などがあります。

デキストリン硫酸塩（d-アンフェタミン、デキセドリン）は、d,l-アンフェタミン硫酸塩の右旋性異性体です。アンフェタミンの末梢作用は、収縮期血圧および拡張期血圧の上昇、弱い気管支拡張作用、および呼吸中枢の刺激を特徴とします。経口摂取した場合、デキストリンの血中濃度は2時間後にピークに達します。半減期は約10時間です。酸性度を高める薬剤はデキストリンの吸収を低下させ、酸性度を下げる薬剤はデキストリンの吸収を促進します。臨床試験では、デキストリンが精神遅滞児のADHD症状を軽減することが示されています。

αアドレナリン受容体作動薬。クロニジン（クロニジン）とグアンファシン（エスツリック）は、多動症の治療に効果的に用いられるαアドレナリン受容体作動薬です。イミダゾリン誘導体であるクロニジンは、脳幹のαアドレナリン受容体を刺激し、交感神経系の活動を抑制し、末梢抵抗、腎血管抵抗、心拍数、血圧を低下させます。クロニジンは速やかに作用し、経口投与後30～60分以内に血圧が低下します。血中濃度は2～4時間以内にピークに達します。長期使用すると、薬物に対する耐性が生じます。クロニジンを突然中止すると、易刺激性、興奮、頭痛、震えなどの症状が現れ、血圧の急上昇と血中カテコールアミン濃度の上昇を伴うことがあります。クロニジンは徐脈および房室ブロックの発現を誘発する可能性があるため、ジギタリス製剤、カルシウム拮抗薬、洞結節の機能または房室結節を介した伝導を抑制するβ遮断薬を服用している患者にクロニジンを処方する際には注意が必要です。クロニジンの最も一般的な副作用は、口渇（40%）、眠気（33%）、めまい（16%）、便秘（10%）、脱力感（10%）、鎮静（10%）です。

グアンファシン（エストゥリック）は、末梢血管抵抗を低下させ、心拍数を低下させるα2アドレナリン作動薬です。グアンファシンは小児のADHD症状を効果的に軽減し、特に前頭前野の機能を改善する効果があります。クロニジンと同様に、グアンファシンはフェノチアジン、バルビツール酸、ベンゾジアゼピンの鎮静効果を高めます。ほとんどの場合、グアンファシンの副作用は軽度です。副作用には、口渇、眠気、無力症、めまい、便秘、インポテンスなどがあります。知的障害のある小児のADHD治療薬を選択する際に、チックの存在が問題になることはそれほど多くありません。なぜなら、このカテゴリーの患者では、通常の発達段階にある小児よりもチックに気づくのが遅いからです。しかし、知的障害のある患者にチック症があったり、トゥレット症候群の家族歴がある場合は、ADHD の治療にはα2 アドレナリン作動薬が最適な薬剤として検討されるべきです。