筋弛緩剤

筋弛緩剤（MR）は、横紋筋（随意筋）を弛緩させる薬で、麻酔科および蘇生で人工的な筋麻痺を作成するために使用されます。 筋弛緩剤は、使用され始めた当初はクラーレ様薬と呼ばれていました。これは、最初の筋弛緩剤である塩化ツボクラリンが管状クラーレの主なアルカロイドであるという事実によるものです。 クラーレに関する最初の情報がヨーロッパに浸透したのは、コロンブスの探検隊がアメリカから帰還してから400年以上前で、アメリカインディアンは弓から射撃する際の矢じりにクラーレを使用していました。 1935年、キングはクラーレから主な天然アルカロイドであるツボクラリンを単離しました。 塩化ツボクラリンは、1942年1月23日にモントリオールホメオパシー病院のハロルド・グリフィス博士と研修医のエニッド・ジョンソンによって、20歳の配管工の虫垂切除術中に初めて使用されました。これは麻酔科にとって革命的な瞬間でした。医療手段に筋弛緩剤が登場したことで、外科は急速に発展し、今日のレベルに達し、新生児期からあらゆる年齢の患者のあらゆる臓器に外科的介入を行うことができるようになりました。筋弛緩剤の使用によって、多成分麻酔の概念が生まれ、手術および麻酔中の患者の安全性を高いレベルで維持することが可能になりました。この瞬間から、麻酔科が独立した専門分野として存在し始めたと広く認められています。

筋弛緩剤にはさまざまな違いがありますが、原則的には作用機序、効果発現の速さ、作用持続時間によって分類できます。

多くの場合、筋弛緩薬は、その作用機序に応じて、脱分極性と非脱分極性、または競合性の 2 つの大きなグループに分けられます。

非脱分極性弛緩薬は、その起源と化学構造に基づいて 4 つのカテゴリーに分類されます。

• 天然由来（塩化ツボクラリン、メトクリン、アルクロニウム - 現在ロシアでは使用されていない）
• ステロイド（臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ロクロニウム）
• ベンジルイソキノリン（アトラクリウムベシル酸塩、シスアトラクリウムベシル酸塩、塩化ミバクリウム、塩化ドキサクリウム）
• その他（ガラミン - 現在使用されていません）。

20年以上前、ジョン・サバレセは、筋弛緩薬をその作用持続時間に応じて、長時間作用型（投与後4〜6分で作用開始、神経筋遮断（NMB）の回復開始は40〜60分後）、中等度作用型（作用開始2〜3分、回復開始20〜30分）、短時間作用型（作用開始1〜2分、回復8〜10分後）、超短時間作用型（作用開始40〜50秒、回復4〜6分後）に分類しました。

筋弛緩薬の作用機序と作用持続時間による分類：

• 脱分極性弛緩薬：
• 超短時間作用型（塩化スキサメトニウム）
• 非脱分極性筋弛緩薬：
• 短時間作用型（塩化ミバクリウム）
• 中程度の作用持続性（アトラクリウムベシル酸塩、臭化ベクロニウム、臭化ロクロニウム、シスアトラクリウムベシル酸塩）
• 長時間作用型（臭化ピペクロニウム、臭化パンクロニウム、塩化ツボクラリン）。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

筋弛緩薬：治療における位置づけ

現在、麻酔科における MP の使用に関する主な適応症を特定できます (集中治療における使用の適応症については言及していません)。

• 気管挿管を容易にする;
• 手術中および麻酔中の随意筋の反射活動の防止。
• 人工呼吸の実施を容易にする。
• 外科手術（上腹部および胸部）、内視鏡検査（気管支鏡検査、腹腔鏡検査など）、骨および靭帯の操作を適切に行う能力。
• 顕微手術中の完全な固定化の実現、人工低体温中の震えの防止
• 麻酔薬の必要性を軽減します。MPの選択は、全身麻酔の導入期間、維持期間、回復期間に大きく左右されます。

誘導

導入時のMPの選択は、主に効果発現の速さと挿管条件に基づいて決定されます。また、処置時間、必要な筋麻痺の深さ、そして患者の状態（解剖学的特徴、循環状態）も考慮する必要があります。

導入用の筋弛緩薬は、速効性が求められます。この点において、塩化スキサメトニウムは依然として比類のない薬剤ですが、多くの副作用があるため、その使用は制限されています。多くの点で、臭化ロクロニウムに取って代わられています。臭化ロクロニウムを使用すれば、1分以内に気管挿管が可能です。その他の非脱分極性筋弛緩薬（塩化ミバクリウム、臭化ベクロニウム、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シスアトラクリウム）は、2～3分以内の気管挿管を可能にし、適切な導入法を用いれば、安全な挿管のための最適な条件も整えます。長時間作用型筋弛緩薬（臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム）は、挿管には合理的に使用されません。

麻酔の維持

ブロック維持のために MP を選択する場合、手術と NMB の予想所要時間、その予測可能性、およびリラクゼーションに使用するテクニックなどの要素が重要です。

最後の2つの要因は、麻酔中のNMBの制御性を大きく左右します。MPの効果は投与方法（点滴またはボーラス）に依存しませんが、中等度の持続時間MPを点滴投与することで、スムーズな筋麻痺と効果の予測可能性が得られます。

塩化ミバクリウムの作用持続時間は短いため、短時間の自発呼吸の停止を必要とする外科手術（内視鏡手術など）に使用され、特に外来および日帰り病院での手術や、手術の終了日を予測することが難しい手術に使用されます。

中作用型MP（臭化ベクロニウム、臭化ロクロニウム、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シスアトラクリウム）の使用は、特に手術時間の異なる手術中に持続注入することで、効果的な筋麻痺をもたらします。長時間作用型MP（塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム）の使用は、長時間手術時や術後早期に長期の機械的人工呼吸器への移行が予想される場合に適切です。

肝機能や腎機能に障害のある患者では、臓器非依存性代謝の筋弛緩剤（アトラクリウムベシル酸塩、シスアトラクリウムベシル酸塩）を使用する方が合理的です。

回復

回復期は、MP導入に伴う合併症（残留クラーレ化および再クラーレ化）により最も危険です。これらの合併症は、長時間作用型MPの使用後に最も多く発生します。そのため、同じ患者群における術後肺合併症の発生率は、長時間作用型MP使用時では16.9%であったのに対し、平均作用持続時間のMP使用時は5.4%でした。したがって、後者の使用は通常、よりスムーズな回復期間をもたらします。

ネオスチグミンによる脱クラーレ化に伴う再クラーレ化は、MPを長期使用する際に最も頻繁に必要となります。さらに、ネオスチグミン自体の使用が重篤な副作用を引き起こす可能性があることにも注意が必要です。

現在、MPを使用する際には、薬剤費も考慮する必要があります。MPの薬剤経済学的な側面を詳しく検討することはさておき、患者の治療にかかる真のコストを決定するのは価格だけではない、あるいは価格自体がそれほど重要ではないことを十分に理解した上で、超短時間作用型薬物である塩化スキサメトニウムと長時間作用型MPの価格は、短時間作用型および中等度作用型の筋弛緩薬よりも大幅に低いことに注目すべきです。

最後に、MP 研究分野の第一人者である J. Viby-Mogensen 博士による MP の選択に関する推奨事項を紹介します。

• 気管挿管：
  • 塩化スキサメトニウム;
  • 臭化ロクロニウム;
• 期間が不明な手順:
  • 塩化ミバクリウム;
• 非常に短い手順（30分未満）
  • 抗コリンエステラーゼ剤の使用を避けるべき手術：
  • 塩化ミバクリウム;
• 中期操作（30～60分）:
  • 中程度の持続時間の MP。
• 長時間の操作（60分以上）:
  • シスアトラクリウムベシル酸塩;
  • 中期的 MP の 1 つ。
• 心血管疾患の患者：
  • 臭化ベクロニウムまたはベシル酸シスアトラクリウム;
• 肝臓病や腎臓病の患者：
  • シスアトラクリウムベシル酸塩;
  • アトラクリウムベシル酸塩;
• ヒスタミンの放出を避ける必要がある場合（例えば、アレルギーや気管支喘息の場合）：
  • シスアトラクリウムベシル酸塩;
  • 臭化ベクロニウム;
  • 臭化ロクロニウム。

作用機序と薬理効果

筋弛緩剤の作用機序を理解するには、ボウマンによって詳細に説明された神経筋伝導 (NMC) のメカニズムを考慮する必要があります。

典型的な運動ニューロンは、明瞭に観察できる核を持つ細胞体、多数の樹状突起、そして一本の髄鞘を持つ軸索から構成されています。軸索の各枝は一本の筋線維に終結し、神経筋シナプスを形成します。シナプスは、神経終末と筋線維の膜（シナプス前膜とニコチン感受性コリン作動性受容体を有する運動終板）で構成され、シナプス間隙は細胞間液で満たされており、その組成は血漿に近いです。シナプス前終末膜は神経分泌装置であり、その末端には直径約50nmの筋小胞体にメディエーターであるアセチルコリン（ACh）が含まれています。一方、シナプス後膜のニコチン感受性コリン作動性受容体はAChに対して高い親和性を持っています。

アセチルコリン（ACh）の合成には、コリンと酢酸が必要です。これらは細胞外液から液胞へ放出され、ミトコンドリアにアセチルコエンザイムAとして貯蔵されます。AChの合成と貯蔵に用いられる他の分子は細胞体で合成され、神経終末へ輸送されます。神経終末におけるAChの合成を触媒する主要な酵素は、コリンO-アセチルトランスフェラーゼです。液胞は三角形に配列しており、その頂点には活性帯と呼ばれる膜の厚い部分があります。液胞の荷降ろし部位はこれらの活性帯の両側にあり、シナプス後膜の反対側の湾曲部と正確に一直線に並んでいます。シナプス後受容体はまさにこれらの湾曲部に集中しています。

NMP生理学に関する現在の理解は量子論を支持しています。神経インパルスが入力されると、電圧感受性カルシウムチャネルが開き、カルシウムイオンが急速に神経終末に流入してカルモジュリンと結合します。カルシウム-カルモジュリン複合体は小胞を神経終末膜と相互作用させ、その結果、アセチルコリンがシナプス間隙へ放出されます。

興奮の急激な変化は、神経にアセチルコリン（ACh）の量を増加させる（動員と呼ばれるプロセス）。動員には、コリンの輸送、アセチルコエンザイムA（ACh）の合成、そして放出部位への液胞の移動が含まれる。通常の状態では、神経はメッセンジャー（この場合はACh）を十分な速さで動員し、前回の伝達で放出されたAChを補充することができる。

放出されたAChはシナプスを通過し、シナプス後膜のコリン作動性受容体に結合します。これらの受容体は5つのサブユニットから構成され、そのうち2つ（αサブユニット）はACh分子と結合することができ、結合部位を有しています。ACh受容体複合体の形成は、関連する特定のタンパク質の構造変化を招き、結果として陽イオンチャネルが開きます。陽イオンチャネルを通して、ナトリウムイオンとカルシウムイオンが細胞内に、カリウムイオンが細胞外へ移動し、電位が発生します。この電位は隣接する筋細胞に伝達されます。この電位が隣接する筋に必要な閾値を超えると、活動電位が発生し、筋線維膜を通過して収縮プロセスを開始します。この場合、シナプスの脱分極が起こります。

運動板の活動電位は筋細胞膜といわゆるT管系に沿って広がり、ナトリウムチャネルを開口させ、筋小胞体からカルシウムを放出します。放出されたカルシウムは収縮タンパク質であるアクチンとミオシンの相互作用を引き起こし、筋線維の収縮を引き起こします。

筋収縮の強さは、神経興奮や活動電位の大きさ（全か無かのプロセス）には依存せず、収縮に関与する筋線維の数に依存します。通常の状態では、放出されるアセチルコリンとシナプス後受容体の量は、筋収縮に必要な閾値を大幅に上回ります。

AChは、アセチルコリンエステラーゼ（特異的コリンエステラーゼまたは真性コリンエステラーゼと呼ばれる）によってコリンと酢酸に分解されるため、数ミリ秒以内に作用を停止します。アセチルコリンエステラーゼは、シナプス後膜のひだにあるシナプス間隙に位置し、シナプス内に常に存在します。AChとの受容体複合体が破壊され、AChがアセチルコリンエステラーゼの影響下で分解されると、イオンチャネルが閉じ、シナプス後膜が再分極し、次のアセチルコリンのボーラスに反応する能力が回復します。筋線維では、活動電位の伝播が停止すると、筋線維内のナトリウムチャネルが閉じ、カルシウムが筋小胞体に戻り、筋肉が弛緩します。

非脱分極性筋弛緩薬の作用機序は、アセチルコリン受容体への親和性を有し、アセチルコリンと競合（競合性筋弛緩薬とも呼ばれる）することで、受容体へのアクセスを阻害することです。この作用の結果、運動終板は一時的に脱分極能力を失い、筋線維は収縮能力を失います（そのため、これらの筋弛緩薬は非脱分極性筋弛緩薬と呼ばれます）。したがって、塩化ツボクラリンの存在下では、伝達物質の動員が遅くなり、アセチルコリンの放出は入力される指令（刺激）の速度を確保できなくなります。その結果、筋反応は低下または停止します。

非脱分極性筋弛緩薬によって引き起こされる NMB の停止は、抗コリンエステラーゼ薬 (ネオスチグミンメチル硫酸塩) の使用によって促進される可能性があり、これはコリンエステラーゼを阻害することで ACh の蓄積につながります。

脱分極性筋弛緩薬の筋麻痺作用は、アセチルコリンエステラーゼと構造的に類似しているため、アセチルコリンと同様にシナプスに作用し、シナプスの脱分極を引き起こすことから生じます。そのため、脱分極性筋弛緩薬と呼ばれます。しかし、脱分極性筋弛緩薬は受容体から直ちに除去されず、アセチルコリンエステラーゼによって加水分解されないため、アセチルコリンの受容体へのアクセスを遮断し、それによって終板のアセチルコリンに対する感受性を低下させます。この比較的安定した脱分極は、筋線維の弛緩を伴います。この場合、脱分極性筋弛緩薬がシナプスのコリン作動性受容体に結合している限り、終板の再分極は不可能です。このような遮断に抗コリンエステラーゼ薬を使用しても効果はありません。なぜなら、蓄積したアセチルコリンは脱分極を増強するだけだからです。脱分極性筋弛緩薬は血清中の擬似コリンエステラーゼによってかなり速やかに分解されるため、新鮮血または新鮮凍結血漿以外に解毒剤はありません。

このようなシナプス脱分極に基づくNMBは、脱分極ブロックの第一相と呼ばれます。しかし、脱分極性筋弛緩薬を単回投与した場合でも、反復投与した場合でも、初期の脱分極ブロックによって引き起こされた終板におけるこのような変化が必ず観察され、その後、非脱分極ブロックの形成につながります。これが、脱分極性筋弛緩薬のいわゆる第二相作用（旧称「ダブルブロック」）です。第二相作用のメカニズムは、依然として薬理学における謎の一つです。第二相作用は、抗コリンエステラーゼ薬によって消失し、非脱分極性筋弛緩薬によって増強される可能性があります。

筋弛緩薬使用時のNMBの特性評価には、作用発現時間（投与終了から完全遮断開始までの時間）、作用持続時間（完全遮断の持続時間）、回復期（神経筋伝導の95%回復までの時間）といったパラメータが用いられます。これらの特性の正確な評価は、電気刺激を用いた筋電図検査に基づいて行われ、筋弛緩薬の投与量に大きく依存します。

臨床的には、作用発現とは気管挿管が快適に行えるようになる時間であり、ブロック持続時間とは有効な筋麻痺を持続させるために次回の筋弛緩薬投与が必要となる時間であり、回復期とは気管挿管が可能となり患者が十分な自発呼吸を行えるようになる時間です。

筋弛緩薬の効力を判断するために、「有効用量」、すなわちED95という値が導入されます。これは、尺骨神経刺激に対する拇指外転筋の収縮反応を95%抑制するために必要な筋弛緩薬の用量です。気管挿管の場合、通常、ED95の2倍、あるいは3倍の用量が使用されます。

脱分極性筋弛緩薬の薬理作用

脱分極性筋弛緩薬群を代表する唯一の薬剤は、塩化スキサメトニウムです。また、超短時間作用型の唯一のJICでもあります。

筋弛緩剤の有効量

薬	EDg5、mg/kg（成人）	挿管時の推奨用量、mg/kg
臭化パンクロニウム	0.067	0.06～0.08
塩化ツボクラリン	0.48	0.5
臭化ベクロニウム	0.043	0,1
アトラクリアベシル酸塩	0.21	0.4～0.6
塩化ミバクリウム	0.05	0.07
シスアトラクリウムベシル酸塩	0.305	0.2
臭化ロクロニウム	0.29	0.15
塩化スキサメトニウム	1-2	0.6

骨格筋の弛緩は、この薬剤の主な薬理作用です。塩化スキサメトニウムによる筋弛緩作用は、以下の特徴を備えています。完全なNMBは30～40秒以内に発現します。ブロックの持続時間は非常に短く、通常4～6分です。

• 脱分極ブロックの第一段階は、痙攣性のピクピクと筋収縮を伴い、これらは導入と同時に始まり、約40秒後に鎮静します。この現象は、おそらくほとんどの神経筋シナプスの同時脱分極に関連しています。筋線維化は患者に多くの悪影響をもたらす可能性があるため、様々な予防法が用いられています（効果の程度は様々です）。最も一般的な予防法は、少量の非脱分極性弛緩薬を事前に投与することです（いわゆるプレクラリゼーション）。筋線維化の主な悪影響は、このグループの薬剤の以下の2つの特徴です。
  • 患者の術後筋肉痛の出現;
  • 脱分極性筋弛緩薬の投与後、カリウムが放出され、初期の高カリウム血症の場合、心停止などの重篤な合併症を引き起こす可能性があります。
  • 作用の第 2 段階 (非脱分極性ブロックの進行) の進行は、ブロックの予測できない延長として現れることがあります。
  • ブロックの過度の延長は、体内で塩化スキサメトニウムを破壊する酵素である擬似コリンエステラーゼの質的または量的欠損によっても観察されます。この病態は3,000人に1人の患者に発生します。擬似コリンエステラーゼの濃度は、妊娠中、肝疾患中、および特定の薬剤（ネオスチグミンメチル硫酸塩、シクロホスファミド、メクロレタミン、トリメタファン）の影響下で低下する可能性があります。塩化スキサメトニウムは、骨格筋の収縮力への影響に加えて、他の薬理作用も引き起こします。

脱分極性弛緩薬は眼圧を上昇させる可能性があるため、緑内障患者には慎重に使用し、穿通性眼外傷患者には可能な限り使用を避ける必要があります。

塩化スキサメトニウムの摂取は、1960年に初めて報告された急性代謝亢進症候群である悪性高熱症の発症を引き起こす可能性があります。悪性高熱症は、筋小胞体からのカルシウムイオンの過剰放出の結果として発症すると考えられており、筋硬直と熱産生の増加を伴います。悪性高熱症の発症の根本原因は、常染色体優性遺伝性のカルシウム放出チャネルの遺伝子異常です。塩化スキサメトニウムなどの脱分極性筋弛緩薬や一部の吸入麻酔薬は、病理学的過程を誘発する直接的な刺激として作用する可能性があります。

塩化スキサメトニウムは、神経筋シナプスのH-コリン受容体だけでなく、他の臓器や組織のコリン受容体も刺激します。これは特に、血圧や心拍数の上昇または低下という形で心血管系に影響を及ぼす際に顕著です。塩化スキサメトニウムの代謝物であるスクシニルモノコリンは、洞房結節のM-コリン受容体を刺激し、徐脈を引き起こします。塩化スキサメトニウムは、結節性徐脈や心室性期外調律を引き起こすことがあります。

スキサメトニウム塩化物は、アナフィラキシー症例の発生との関連において、他の筋弛緩薬よりも文献で頻繁に言及されています。スキサメトニウムは真のアレルゲンとして作用し、人体内で抗原の形成を引き起こすと考えられています。特に、スキサメトニウム塩化物分子の四級アンモニウム基に対するIgE抗体（IgE-クラスE免疫グロブリン）の存在は既に証明されています。

非脱分極性筋弛緩薬の薬理作用

非脱分極性筋弛緩薬には、短時間作用型、中等度作用型、長時間作用型があります。現在、臨床現場で最も多く使用されている薬剤は、ステロイド系およびベンジルイソキノリン系です。非脱分極性筋弛緩薬の筋弛緩作用は、以下の特徴を有します。

• 塩化スガメトニウムと比較して NMB の作用発現が遅い: 薬剤の種類と投与量に応じて 1 ～ 5 分以内。
• NMBの作用持続時間は著しく、脱分極性薬の作用持続時間を超えています。作用持続時間は12分から60分で、薬剤の種類によって大きく異なります。
• 脱分極性遮断薬とは異なり、非脱分極性薬の投与では筋線維化が起こらず、その結果、術後の筋肉痛やカリウム放出は起こりません。
• NMBの完全な回復は、抗コリンエステラーゼ薬（ネオスチグミンメチル硫酸塩）の投与によって促進されます。このプロセスは脱クラーレン化（コリンエステラーゼ阻害薬の投与による神経筋機能の回復）と呼ばれます。
• ほとんどの非脱分極性筋弛緩薬の欠点の 1 つは、このグループ内のすべての薬剤の蓄積が多かれ少なかれあることで、その結果、ブロックの持続時間の増加が予測しにくくなります。
• これらの薬剤のもう一つの重大な欠点は、その排泄機構により、誘導されるNMBの特性が肝臓および／または腎臓の機能に依存することです。これらの臓器の機能不全を有する患者では、ブロックの持続時間、特にNMBの回復期間が大幅に長くなる可能性があります。
• 非脱分極性筋弛緩薬の使用は、残留クラーリゼーション現象、すなわちNMPの回復後にNMBが延長する現象を伴うことがあります。この現象は麻酔経過を著しく複雑化させますが、そのメカニズムは以下のとおりです。

NMPの回復過程において、シナプス後コリン作動性受容体の数は、筋活動の回復に必要な数を大幅に上回ります。そのため、呼吸力、肺活量、5秒間頭部挙上試験、その他の従来の試験でNMPが完全に消失したことを示す正常な指標が得られても、受容体の最大70～80%が非脱分極性筋弛緩薬によって占有されている可能性があり、その結果、NMPが再発する可能性が残ります。したがって、NMPの臨床的回復と分子的回復は同じではありません。臨床的には100%である場合もありますが、シナプス後膜の受容体の最大70%がMP分子によって占有されており、臨床的には回復が完了していても、まだ分子レベルに達していません。同時に、中等度の作用持続型筋弛緩薬は、長時間作用型薬剤と比較して、分子レベルで受容体をはるかに速く解放します。 MP の作用に対する耐性の発現は、集中治療室で MP を長期間（数日間にわたって）継続して投与した場合にのみ観察されます。

非脱分極性筋弛緩薬は体内で他の薬理作用も及ぼします。

塩化スキサメトニウムと同様に、これらはヒスタミンの放出を刺激する作用があります。この作用は、主に2つのメカニズムに関連している可能性があります。1つ目は、非常にまれですが、免疫反応（アナフィラキシー）の発現によるものです。この場合、抗原であるMPが、肥満細胞の表面に定着した特定の免疫グロブリン（Ig）、通常はIgEに結合し、内因性血管作動性物質の放出を刺激します。補体カスケードは関与しません。ヒスタミンに加えて、内因性血管作動性物質には、プロテアーゼ、酸化酵素、アデノシン、トリプターゼ、ヘパリンが含まれます。これに対する極端な症状として、アナフィラキシーショックが発生します。この場合、これらの薬剤によって引き起こされる心筋抑制、末梢血管拡張、毛細血管透過性の急激な増加、冠動脈の痙攣により、重度の低血圧、さらには心停止を引き起こします。筋弛緩剤が以前に患者に投与され、抗体産生がすでに刺激されている場合、免疫反応が観察されるのが一般的です。

非脱分極性MP投与時のヒスタミン放出は、主に2番目のメカニズム、すなわち、表面免疫グロブリンの関与なしに薬剤が肥満細胞に直接化学作用を及ぼす（アナフィラクトイド反応）ことに起因します。このメカニズムでは、事前の感作は必要ありません。

全身麻酔中のアレルギー反応の原因の中で、MP（メトキシリン）は最も多く、麻酔科におけるアレルギー反応の70%がMPに関連しています。フランスで実施された麻酔科における重篤なアレルギー反応に関する大規模な多施設共同解析では、生命を脅かす反応は麻酔1回につき約3500～10,000回（通常は3500回）の頻度で発生し、その半分は免疫反応、残りの半分は化学反応によって引き起こされていることが示されました。

この症例では、免疫反応の72%が女性で、28%が男性で観察され、これらの反応の70%はMPの導入に関連していました。免疫反応の原因として最も多かったのは塩化スキサメトニウム（症例の43%）で、37%は臭化ベクロニウムの導入、6.8%はベシル酸アトラクリウムの導入、0.13%は臭化パンクロニウムの導入に関連していました。

ほぼすべての筋弛緩薬は、循環器系に多かれ少なかれ影響を及ぼす可能性があります。各種筋弛緩薬の使用時に生じる血行動態の異常には、以下の原因が考えられます。

• 神経節ブロック - 交感神経節におけるインパルスの伝播の抑制および細動脈の血管拡張により血圧および心拍数が低下する（塩化ツボクラリン）。
• ムスカリン受容体遮断薬 - 心拍数を減少させる迷走神経遮断作用（臭化パンクロニウム、臭化ロクロニウム）
• 迷走神経刺激作用 - 心拍数および不整脈の増加（塩化スキサメトニウム）
• 交感神経シナプスおよび心筋におけるノルエピネフリンの再合成を阻害し、心拍数を増加させる（臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウム）。
• ヒスタミン放出（塩化スキサメトニウム、塩化ツボクラリン、塩化ミバクリウム、ベシル酸アトラクリウム）。

薬物動態

非脱分極性筋弛緩薬を含むすべての第四級アンモニウム誘導体は、消化管からの吸収は乏しいものの、筋組織からの吸収は良好です。麻酔科診療において主流である静脈内投与では、速やかな効果が得られます。極めて稀ですが、塩化スキサメトニウムは筋肉内または舌下投与されます。この場合、作用発現は静脈内投与に比べて3～4倍長くなります。筋弛緩薬は、全身血流から細胞外腔を通って作用部位に到達する必要があります。そのため、筋麻痺効果の発現速度には一定の遅延が伴い、緊急挿管において第四級アンモニウム誘導体が限界となる場合があります。

筋弛緩薬は体内の臓器や組織全体に速やかに分布します。筋弛緩薬は主に神経筋シナプス領域に作用するため、投与量を計算する際には体重よりも筋肉量が重要です。そのため、肥満患者では過剰投与がより危険であり、痩せた患者では過少投与がより危険です。

塩化スキサメトニウムは、脂溶性の低さから、作用発現が最も速く（1～1.5分）、非脱分極性MPの中では臭化ロクロニウムが最も速い（1～2分）効果発現速度を示します。これは、血漿中薬物濃度とシナプス後受容体における薬物濃度の平衡が速やかに達成され、NMBが速やかに発現することによるものです。

体内で、塩化スキサメトニウムは血清中の擬似コリンエステラーゼによって急速にコリンとコハク酸に加水分解され、これがこの薬の作用持続時間が非常に短い（6～8分）原因です。低体温や擬似コリンエステラーゼ欠損により代謝が阻害されます。このような欠損の原因は遺伝的要因である可能性があります。患者の2％では、擬似コリンエステラーゼ遺伝子の2つの対立遺伝子の1つが異常なため、効果の持続時間が20～30分に延長し、3000人に1人では両方の対立遺伝子が損傷しているため、NMBが最大6～8時間持続することがあります。さらに、肝疾患、妊娠、甲状腺機能低下症、腎疾患、人工循環では、擬似コリンエステラーゼ活性の低下が観察されることがあります。これらの場合、薬の作用持続時間も延長します。

塩化ミバクリウムおよび塩化スキサメトニウムの代謝速度は、主に血漿コリンエステラーゼの活性に依存します。このことから、筋弛緩薬は体内に蓄積しないと考えられます。代謝の結果、第四級モノエステル、第四級アルコール、およびジカルボン酸が生成されます。活性薬物のごく少量のみが尿および胆汁中に変化せずに排泄されます。塩化ミバクリウムは、その効力の約94%を占めるトランス-トランスおよびシス-トランス、およびシス-シス異性体の3つの立体異性体で構成されています。塩化ミバクリウムの2つの主要な異性体（トランス-トランスおよびシス-トランス）の薬物動態学的特徴は、クリアランスが非常に高い（53および92 ml /分/ kg）ことと、分布容積が低い（0.1および0.3 l / kg）ことです。そのため、これら2つの異性体のT1 / 2は約2分です。シス-シス異性体は、他の 2 つの異性体の 0.1 未満の効力を持ち、分布容積 (0.3 L/kg) とクリアランス (わずか 4.2 ml/分/kg) が低いため、T1/2 は 55 分ですが、原則として遮断特性には影響しません。

臭化ベクロニウムは主に肝臓で代謝され、活性代謝物である5-ヒドロキシベクロニウムを生成します。しかし、反復投与しても薬物の蓄積は認められませんでした。臭化ベクロニウムは中等度作用型のMPです。

アトラクリウムベシル酸塩の薬物動態は、その代謝の特殊性により独特です。体内の生理的条件下（通常の体温と pH）では、アトラクリウムベシル酸塩分子は酵素の関与なしに自己破壊機構によって自然に生分解されるため、T1/2 は約 20 分です。この薬物の自然生分解機構は、ホフマン脱離として知られています。アトラクリウムベシル酸塩の化学構造にはエステル基が含まれているため、薬物の約 6% がエステル加水分解されます。アトラクリウムベシル酸塩の排泄は主に臓器非依存性プロセスであるため、その薬物動態パラメータは健康な患者と肝不全または腎不全の患者でほとんど変わりません。したがって、健康な患者と末期の肝不全または腎不全の患者の T1/2 は、それぞれ 19.9、22.3、20.1 分です。

アトラクリウムベシル酸塩は、室温で保管するとホフマン消失により 1 か月ごとに薬剤の効力が 5 ～ 10% 減少するため、2 ～ 8° C の温度で保管する必要があることに注意してください。

生成される代謝物はいずれも神経筋遮断作用を有しません。しかし、その一つであるラウダノシンは、ラットやイヌに非常に高用量を投与すると痙攣を引き起こすことが知られています。一方、ヒトにおいては、ラウダノシンの濃度は、数ヶ月にわたる点滴投与後でも、痙攣発現の閾値の3分の1以下でした。ラウダノシンは肝臓で代謝されるため、過剰に高用量で投与した場合、または肝不全患者においては、痙攣作用が臨床的に問題となる可能性があります。

シスアトラクリウムベシル酸塩は、アトラクリウムの10の異性体（11-シス-11'-シス異性体）の1つです。そのため、体内ではシスアトラクリウムベシル酸塩も臓器非依存性ホフマン排泄を受けます。薬物動態パラメータは基本的にアトラクリウムベシル酸塩と同様です。シスアトラクリウムベシル酸塩はアトラクリウムベシル酸塩よりも強力な筋弛緩薬であるため、投与量が少なく、ラウダノシンの生成量も少なくなります。

臭化パンクロニウムおよび臭化ピペクロニウムの約10%は肝臓で代謝されます。臭化パンクロニウムおよび臭化ピペクロニウムの代謝物の一つ（3-ヒドロキシパンクロニウムおよび3-ヒドロキシピペクロニウム）は、元の薬剤の約半分の活性を示します。これが、これらの薬剤の蓄積効果と持続的な筋麻痺作用の一因であると考えられます。

多くのMPの排泄プロセス（代謝および排泄）は、肝臓および腎臓の機能状態と関連しています。重度の肝障害は、臭化ベクロニウムや臭化ロクロニウムなどの薬剤の排泄を遅延させ、T1/2を延長させる可能性があります。臭化パンクロニウムおよび臭化ピペクロニウムの主な排泄経路は腎臓です。塩化スキサメトニウムを使用する際には、既存の肝疾患および腎疾患も考慮する必要があります。これらの疾患に対する選択薬は、臓器非依存性排泄という特徴から、アトラクリウムベシル酸塩およびシスアトラクリウムベシル酸塩です。

禁忌と警告

麻酔中の人工呼吸器使用時にMPを使用する絶対的禁忌は、薬物過敏症の既往を除き、ありません。塩化スキサメトニウムの使用には相対的禁忌が認められています。以下の場合は使用が禁止されています。

• 眼の損傷を負った患者;
• 頭蓋内圧亢進を引き起こす疾患の場合;
• 血漿コリンエステラーゼ欠乏症の場合;
• 重度の火傷の場合
• 外傷性下半身麻痺または脊髄損傷の場合;
• 悪性高熱症のリスクを伴う疾患（先天性およびジストロフィー性ミオトニー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）において；
• 血漿カリウム濃度が高く、不整脈や心停止のリスクがある患者。
• 子供たち。

NMBの特性には多くの要因が影響を及ぼします。さらに、多くの疾患、特に神経系や筋肉系の疾患においては、MPの導入に対する反応も大きく変化する可能性があります。

小児における MP の使用には、生後数か月間の小児の神経筋シナプスの発達特性と MP の薬物動態（分布容積の増加と薬物の排出の遅延）の両方に関連する特定の違いがあります。

妊娠中は、薬物の繰り返し投与や胎児血漿中の非定型擬似コリンエステラーゼの存在により LUT が著しく抑制される可能性があるため、塩化スキサメトニウムは慎重に使用する必要があります。

高齢患者における塩化スキサメトニウムの使用は、他の年齢層の成人と大きな違いはありません。

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

忍容性と副作用

一般に、MP の忍容性は、心血管系への影響の有無、ヒスタミンを放出したりアナフィラキシーを引き起こしたりする能力、蓄積する能力、ブロックを中断する可能性などの薬剤の特性によって決まります。

ヒスタミン放出とアナフィラキシー。平均的な麻酔科医は、年に1回は重篤なヒスタミン反応に遭遇すると推定されていますが、化学的に誘導されるヒスタミン放出反応は、それほど重篤ではないものの非常に頻繁に発生します。

原則として、MP投与後のヒスタミン放出に対する反応は皮膚反応に限られますが、これらの症状ははるかに重篤になる場合があります。通常、これらの反応は顔面および胸部の皮膚の発赤として現れ、蕁麻疹様発疹はまれに現れます。重篤な動脈性低血圧、喉頭痙攣および気管支痙攣などの重篤な合併症はまれにしか発生しません。これらの合併症は、塩化スキサメトニウムおよび塩化ツボクラリンの使用時に最も多く報告されています。

ヒスタミン作用の発現頻度から、神経筋遮断薬は、塩化スキサメトニウム > 塩化ツボクラリン > 塩化ミバクリウム > ベシル酸アトラクリウムの順に並べることができます。次に、臭化ベクロニウム、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、ベシル酸シスアトラクリウム、臭化ロクロニウムが続き、ヒスタミン遊離能はほぼ同等です。なお、これは主にアナフィラキシー様反応に関するものであることを付け加えておきます。真のアナフィラキシー反応は極めて稀にしか報告されておらず、最も危険なのは塩化スキサメトニウムと臭化ベクロニウムです。

麻酔科医にとって最も重要な問題は、MP（筋弛緩薬）使用時にヒスタミン作用を回避または軽減する方法であると考えられます。アレルギー歴のある患者には、ヒスタミンの放出を著しく引き起こさない筋弛緩薬（臭化ベクロニウム、臭化ロクロニウム、ベシル酸シスアトラクリウム、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム）を使用する必要があります。ヒスタミン作用を予防するために、以下の対策が推奨されます。

• 前投薬にH1拮抗薬とH2拮抗薬を組み込み、必要に応じてコルチコステロイドを投与する。
• 可能であれば中心静脈にMPを導入する。
• 薬剤の投与を遅らせる。
• 薬物の希釈;
• 各MP投与後に等張液でシステムをフラッシュする。
• 1 つの注射器内で MP を他の薬理学的薬剤と混合しないでください。

どのような麻酔下でもこれらの簡単な技術を使用することで、アレルギーの病歴がある患者であっても、クリニックでのヒスタミン反応の発生率を劇的に減らすことができます。

塩化スキサメトニウムの非常にまれで予測不可能な、生命を脅かす合併症は悪性高熱症です。小児では成人の約7倍の頻度で発生します。この症候群は、体温の急激な上昇、酸素消費量および二酸化炭素産生量の大幅な増加を特徴とします。悪性高熱症の発症時には、速やかに体を冷やし、100％酸素を吸入し、アシドーシスを抑制することが推奨されます。悪性高熱症症候群の治療において、ダントロレンの使用は決定的に重要です。この薬は筋小胞体からのカルシウムイオンの放出を阻害し、筋緊張と熱産生を低下させます。海外では、過去20年間で、悪性高熱症の発症における致命的な結果の頻度が大幅に減少したことが観察されており、これはダントロレンの使用に関連しています。

塩化スキサメトニウムには、アレルギー反応や高体温反応に加え、筋肉痛、高カリウム血症、眼圧上昇、頭蓋内圧上昇、心血管系への影響など、使用を制限する多くの副作用があります。この点に関して、禁忌事項が強調されています。

麻酔中の MP 使用の安全性は、NMP を監視することによってある程度確保できます。

交流

MP は常に他の薬剤とさまざまな組み合わせで使用され、全身麻酔の唯一の要素である筋麻痺を引き起こすため、純粋な形で使用されることはありません。

好ましい組み合わせ

すべての吸入麻酔薬は、脱分極性薬剤および非脱分極性薬剤によって引き起こされるNMBの程度をある程度増強します。この影響は、二酸化窒素では最も顕著ではありません。ハロタンは麻酔ブロックを20%延長させ、エンフルランおよびイソフルランは30%延長させます。この点で、吸入麻酔薬を麻酔の一部として使用する場合は、気管挿管中（吸入麻酔薬を麻酔導入に使用した場合）および維持ボーラス投与時、あるいは持続MP注入速度の計算時の両方で、MP投与量を適切に減らす必要があります。吸入麻酔薬を使用する場合、MP投与量は通常20～40%減らされます。

麻酔のためのケタミンの使用は、非脱分極性 MP の作用を増強すると考えられています。

したがって、このような組み合わせにより、使用される MP の投与量を減らすことができ、その結果、起こりうる副作用のリスクとこれらの資金の消費を減らすことができます。

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

特別な注意が必要な組み合わせ

コリンエステラーゼ阻害剤（ネオスチグミンメチル硫酸塩）は、非脱分極性MP使用時の脱クラーレ化に使用されますが、脱分極性ブロックの第一相を著しく延長します。したがって、脱分極性ブロックの第二相でのみ使用が正当化されます。ただし、再クラーレ化のリスクがあるため、これは例外的な場合にのみ推奨されます。再クラーレ化とは、骨格筋の反復性麻痺であり、十分な自発呼吸と骨格筋の緊張が回復した後、不利な要因の影響下でMPの残留効果が深まることです。再クラーレ化の最も一般的な原因は、抗コリンエステラーゼ薬の使用です。

脱クラーレ化にネオスチグミンメチル硫酸塩を使用する場合、再クラーレ化のリスクに加えて、次のようないくつかの深刻な副作用も観察される可能性があることに注意する必要があります。

• 徐脈;
• 分泌の増加;
• 平滑筋刺激：
  • 腸の蠕動運動;
  • 気管支けいれん;
• 吐き気と嘔吐;
• 中心的な効果。

多くの抗生物質は、MP（メトトレキサート）使用時にNMPのメカニズムを阻害し、NMBを増強する可能性があります。最も強い効果を発揮するのはポリミキシンで、アセチルコリン受容体のイオンチャネルを遮断します。アミノグリコシドは、シナプス後膜のAChに対する感受性を低下させます。トブラマイシンは筋肉に直接作用する可能性があります。リンコマイシンやクリンダマイシンなどの抗生物質も同様の効果があります。この点から、手術直前または手術中は上記の抗生物質の処方を避け、代わりにこのグループの他の薬剤を使用する必要があります。

NMB は以下の薬剤によって増強されることに留意する必要があります。

• 抗不整脈薬（カルシウム拮抗薬、キニジン、プロカインアミド、プロプラノロール、リドカイン）
• 心血管薬（ニトログリセリン - 臭化パンクロニウムの効果にのみ影響します）
• 利尿薬（フロセミド、場合によってはチアジド系利尿薬およびマンニトール）
• 局所麻酔薬;
• 硫酸マグネシウムと炭酸リチウム。

逆に、抗てんかん薬フェニチオンやカルバマゼピンを長期使用していた場合、非脱分極性MPの効果は弱まります。

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

望ましくない組み合わせ

筋弛緩薬は弱酸であるため、アルカリ溶液と混合すると化学反応を起こす可能性があります。このような相互作用は、筋弛緩薬と催眠作用のあるチオペンタールナトリウムを同じ注射器で注射した場合に発生し、しばしば重度の血行抑制を引き起こします。

したがって、筋弛緩薬は、推奨されている溶剤を除き、他の薬剤と混合しないでください。また、筋弛緩薬の投与前後には、針またはカニューラを中性溶液で洗い流してください。