角膜移植（角膜形成術）

角膜移植（角膜移植）は、角膜手術の主要部分です。角膜移植にはそれぞれ異なる目的があります。手術の主な目的は光学的、つまり失われた視力の回復です。しかし、重度の火傷、深い潰瘍、長期にわたる治癒しない角膜炎など、光学的な目的がすぐに達成できない場合もあります。このような患者における移植片の透明生着の予後は不確実です。このような場合、角膜移植は治療目的、つまり壊死組織の切除と眼球の臓器としての保存を目的として行われます。第二段階では、感染がなく、血管が豊富で、移植片が腐敗した角膜組織に囲まれていない、落ち着いた角膜に対して光学的角膜移植が行われます。これらの2種類の角膜移植は、目的が異なりますが、実際の手術手技に関してはほとんど違いはありません。そのため、臨床診療では、治療用角膜移植術後に移植片が透明に定着し、患者が治療効果と視覚効果の両方を同時に得るケースが頻繁にあります。

改善目的角膜移植（角膜移植）は、その後に行われる光学角膜移植の準備段階として、土壌を改善するために行われる移植です。構造的目的としては、瘻孔やその他の角膜欠損に対して行われます。改善目的手術と構造的手術は、治療的角膜移植の一種であると考えられます。

美容角膜移植（角膜移植術）は、失明した眼に対して、視力回復が不可能であるにもかかわらず、角膜上の明るい白斑に患者が困惑している場合に行われます。この場合、適切な直径のトレパンを用いて白内障を切除し、欠損部分を透明な角膜に置き換えます。トレパンで切除できない周辺部の白斑は、タトゥー法を用いてインクまたは煤で覆い隠します。

屈折角膜移植（角膜形成術）は、患者が眼鏡やコンタクトレンズの装用を希望しない場合に、健康な眼に眼の光学特性を変えるために行われます。この手術は、透明な角膜全体の形状、または表面プロファイルのみを変えることを目的としています。

手術技術の基本的な違いに基づいて、層別角膜移植と全層角膜移植が区別されます。

層状角膜移植（角膜移植術）は、混濁が角膜深層部まで及んでいない場合に行われます。手術は局所麻酔下で行われます。混濁の深さと表面の境界を考慮し、濁った角膜の表層部を切除します。その結果生じた欠損部は、同じ厚さと形状の透明な角膜に置き換えられます。移植片は、結節縫合または連続縫合によって補強されます。光学層状角膜移植術では、中心部に位置する円形の移植片が使用されます。患部内の角膜の中心部と周辺部の両方に、様々なタイプの治療用層状移植を行うことができます。移植片は円形でも、他の形状でも構いません。

ドナー材料としては主にヒト死体角膜が用いられます。治療目的の層別角膜移植には、様々な保存方法（凍結、乾燥、ホルマリン、蜂蜜、各種バーム、血清、ガンマグロブリンなどへの保存）で保存された材料が適しています。移植片がうまく定着しない場合は、再手術を行う場合があります。

全層角膜移植（角膜移植術）は、主に視覚的な目的で行われますが、治療目的や美容目的にも用いられます。手術の本質は、患者の濁った角膜の中心部を全層切除し、欠損部をドナー眼から得た透明な角膜移植片で置換することです。ドナーとレシピエントの角膜は、円筒状のトレフィンナイフで切開されます。手術キットには、直径2mmから11mmまでの様々な切開クラウンを備えたトレフィンが含まれています。

歴史的には、小径角膜移植（2～4mm）を用いた全層角膜移植術で良好な結果が初めて得られました。この手術は部分全層角膜移植術と呼ばれ、ジルム（1905年）、エルシュニヒ（1908年）、V・P・フィラトフ（1912年）らの名が付けられました。

直径の大きい角膜（5 mm以上）の移植は、亜全層角膜移植術と呼ばれます。大きな角膜の透明な移植は、V・P・フィラトフの弟子であるNA・プチコフスカヤ（1950～1954年）によって初めて達成されました。大きな角膜円板の大量置換手術の成功は、顕微手術技術と最高品質の非外傷性縫合材の登場によって初めて可能になりました。眼科手術の新たな方向性が生まれました。それは、角膜を広く穿孔することで開かれる自由な手術アクセスに基づく、眼の前部と後部の再建です。このような場合、角膜移植術は、癒着の剥離と前房の修復、虹彩形成術と瞳孔の位置調整、白内障除去、人工レンズの挿入、硝子体切除術、脱臼した水晶体と異物の除去などの他の介入と組み合わせて行われます。

全層角膜移植術を行う際には、患者への適切な麻酔準備と、外科医による極めて慎重な操作が求められます。患者のわずかな筋肉の緊張や呼吸の乱れは、レンズが創口から脱落するなどの合併症を引き起こす可能性があるため、小児や落ち着きのない成人の場合は、全身麻酔下で手術が行われます。

移植角膜の直径が移植患者の角膜の直径と等しい全層角膜移植（角膜移植）は、全角膜移植と呼ばれます。この手術は、実際には視覚的な目的では用いられません。

角膜移植術の生物学的結果は、移植片の状態（透明、半透明、濁り）によって評価されます。手術の機能的結果は、移植片の透明度だけでなく、眼の視神経系の温存にも左右されます。透明な移植片の場合、術後乱視の発生により視力が低下することがよくあります。この点において、術中の乱視予防措置の遵守は非常に重要です。

血管の少ない、落ち着いた状態の眼に手術を行うと、最良の結果が得られます。術後の機能指標が最も低いのは、あらゆる種類の火傷、長期治癒しない潰瘍、そして血管が豊富な白斑です。

角膜移植（角膜移植術）は、臓器・組織移植という大きな生物学的課題の一部です。角膜は移植対象となる他の組織の中で例外的な存在であることに留意する必要があります。角膜には血管がなく、眼内液によって眼の血管系から隔てられています。そのため、角膜は比較的免疫学的に隔離されており、ドナーとレシピエントの厳格な選択を必要とせずに角膜移植術を成功裏に行うことができます。

全層角膜移植におけるドナー材料の要件は、層別角膜移植よりも大幅に高くなります。これは、全層移植が角膜の全層を含むという事実によって説明されます。その中には、変化した生体環境に対して非常に敏感な層があります。それは、特殊なグリア細胞起源を持つ、角膜後部上皮の内側の単列細胞層です。これらの細胞は常に最初に死滅し、完全に再生することができません。手術後、ドナー角膜のすべての構造は、移植された角膜の組織に徐々に置き換えられますが、後部上皮細胞は生き続け、移植片全体の寿命を保証します。そのため、全層角膜移植は「後部上皮の単列細胞層を移植する技術」と呼ばれることもあります。そのため、全層角膜移植におけるドナー材料の品質には高い要求が求められ、手術中のあらゆる操作において角膜後面への最大限の注意が払われます。全層角膜移植では、ドナーの死後1日以内に保存された死体角膜が使用されます。また、低温や超低温などの特殊な環境で保存された角膜も移植されます。

大都市では、既存の法律の要件に従ってドナー眼球の収集、保存、保管管理を行う特別な眼球バンクサービスが組織されています。角膜保存法は絶えず改善されています。ドナー眼球は、エイズ、肝炎、その他の感染症の有無について必ず検査されます。また、角膜の病理学的変化を除外し、前眼部への外科的介入の影響を特定するために、ドナー眼球の生体顕微鏡検査が行われます。

角膜移植（角膜移植術）と拒絶反応

移植片角膜を含むドナー臓器・組織の移植を成功させるには、HLAクラスII遺伝子（特にDR）およびHLA-BクラスI抗原に関してレシピエントの臓器・組織と適合性があること、ならびに必須の免疫抑制が決定的な役割を果たすことが知られています。DRおよびB遺伝子に関して完全な適合性があり、術後に適切な免疫抑制療法（シクロスポリンAが最適な薬剤として認識されています）が行われていれば、ドナー角膜が透明に生着する可能性は高くなります。しかし、このような最適なアプローチをとっても、完全な成功は保証されません。さらに、必ずしも成功が保証されるわけではありません（経済的な理由も含めて）。同時に、ドナーとレシピエントの特別な選択や適切な免疫抑制療法を行わないまま、完全に透明に生着した穿通移植片が臨床的に多数確認されています。これは主に、角膜輪部（眼の「免疫能」領域の一つ）から後退する無血管性白斑に対して角膜移植手術を行う場合に、手術の技術的条件がすべて満たされている場合にのみ発生します。術後に免疫学的衝突が発生する可能性が非常に高い状況は他にもあります。まず、熱傷後白斑、深くて長期にわたる治癒しない角膜潰瘍、糖尿病や併発感染症を背景に形成された血管豊富な白斑などがこれに該当します。この点において、移植片拒絶反応のリスクを術前に免疫学的に予測する方法と、術後のモニタリング（持続モニタリング）が特に重要です。

角膜移植手術を受ける患者には、免疫力が低下している人が特に多く見られます。例えば、熱傷後白斑の患者のうち、正常な免疫指標を示すのはわずか15～20％です。二次免疫不全の兆候は患者の80％以上に見られ、その半数は主に全身的偏位、10～15％は選択的な局所的偏移、約20％は局所免疫と全身免疫の複合疾患です。熱傷の重症度と性質だけでなく、過去の手術も二次免疫不全の発症に一定の影響を与えることが分かっています。過去に角膜移植手術や熱傷眼のその他の手術を受けた患者では、正常反応性の人は約2倍少なく、このような患者では複合免疫疾患が未手術患者の2倍多く検出されます。

角膜移植は、術前に観察された免疫疾患の悪化につながる可能性があります。免疫病理学的症状は、層状角膜移植と比較して、全層角膜移植後、（同一眼または他眼への）反復手術後、適切な免疫抑制療法および免疫補正療法が行われていない場合に最も顕著になります。

光学角膜移植および再建角膜移植の結果を予測するためには、免疫制御性T細胞サブポピュレーションの比率の変化をモニタリングすることが非常に重要です。CD4^{陽性リンパ球（ヘルパー）の血中濃度の漸進的な増加と、CD4/CD8指数の上昇に伴うCD8陽性}細胞（サプレッサー）レベルの減少は、全身性組織特異的自己免疫の発生に寄与します。角膜に対する自己免疫反応の重症度（術前または術後）の上昇は、通常、予後不良と関連しています。予後予測として認められている検査は、in vitro（RTML）における角膜抗原との接触による白血球遊走の「阻害」であり、これは特異的細胞性免疫応答（移植学における重要な免疫学的因子）の増強を示しています。この検査は、既往の免疫疾患、角膜移植の種類、術前および術後の保存的治療の内容に応じて、様々な頻度（症例の4～50%）で検出されます。ピークは通常、手術後1～3週間目に観察されます。このような場合、移植による生物学的反応のリスクが大幅に高まります。

抗角膜抗体の検査（RIGA 法）では有益な情報は得られませんが、これは特定の免疫複合体の形成によるものと思われます。

サイトカイン研究に基づき、角膜移植の結果の免疫学的予測が可能です。涙液および/または血清中のIL-1β（抗原特異的細胞反応の発生に関与）の検出（手術前または手術後）は、移植疾患のリスクと関連しています。このサイトカインは、手術後7～14日間のみ涙液中で検出され、すべての患者（約1/3）で検出されるわけではありません。血清中では、特に免疫抑制療法が不十分な場合、はるかに長期間（1～2か月以内）かつより高頻度（層状角膜移植後最大50%、全層角膜移植後最大100%）で検出される可能性があります。涙液または血清中の別のサイトカインであるTNF-α（炎症性細胞傷害性反応を引き起こす可能性のあるIL-1相乗作用物質）の検出も、予後不良の兆候です。治療の効果を監視し、炎症誘発性サイトカインの産生を抑制する免疫抑制剤の使用期間を決定する際には、これらの事実を考慮する必要があります。

眼の穿通創や火傷を負った患者の免疫不全状態は、IL-2（免疫反応の主な誘発因子の1つ）とそれに依存するIFN-γの分泌を抑制するプロスタグランジンの過剰産生によって引き起こされる可能性があるにもかかわらず、角膜移植中のIL-2（薬剤ロンコロイキン）またはその産生刺激剤の投与は、細胞傷害性リンパ球の活性化を引き起こし、移植の損傷リスクを高める可能性があるため禁忌です。

患者のインターフェロン状態は、角膜移植の結果に顕著な影響を及ぼします。熱傷後白斑患者の5人に1人の割合で観察される血清IFN-α濃度の上昇（最大150 pg/ml以上）は、角膜移植の不良転帰と関連しており、熱傷角膜移植後（2ヶ月以内）ではその1.5～2倍の頻度で観察されます。これらの観察結果は、インターフェロン過剰産生の不良な病因的意義、および他の臓器や組織の移植におけるインターフェロン療法（特に組換えα2-インターフェロン-レオフェロン）の禁忌に関するデータと_一致しています。免疫病理学的効果は、あらゆる種類のインターフェロンがHLAクラスI（IFN-a、IFN-b、IFN-y）およびクラスII（IFN-y）分子の発現を高め、IL-1の生成を刺激し、その結果としてIL-2の生成を刺激し、それによって細胞傷害性リンパ球の活性化、自己免疫反応、および移植の生物学的反応とそれに続く濁度の発達を促進する能力によるものです。

インターフェロン（特にIFN-a、IFN-b）を適度に産生できないこと、すなわち潜伏性慢性ウイルス感染（免疫抑制療法によって悪化することが多い）から保護するために必要な濃度で産生できないこと、およびインターフェロンの過剰産生は、角膜移植の結果に悪影響を及ぼします。一例として、IFN-a欠乏が特に特徴的なB型肝炎ウイルス感染患者の観察が挙げられます。このグループでは、角膜移植拒絶反応の頻度が非感染患者の4倍でした。これらの観察結果は、インターフェロン産生に欠陥のある患者では、免疫病理学的反応の望ましくない増強なしに、（生体全体で抗ウイルス防御を活性化するために）インターフェロンを適度に刺激することが推奨されることを示しています。このような治療は、全身（局所ではなく！）に使用するソフト免疫補正剤を用いた免疫抑制療法および対症療法と組み合わせて行うことができます。