甲状腺機能低下症の症状

原発性甲状腺機能低下症は、主に「特発性」の形態を呈し、40～60歳の女性に多く見られます。近年、甲状腺機能低下症を含むあらゆる自己免疫疾患が増加しており、その発症年齢は小児、青年、高齢者にまで広がり、性別の区別も曖昧になっています。高齢者の甲状腺機能低下症は、診断と治療の両面で特別な意味を持つようになり、多くの一般的な非特異的な症状が、加齢に伴う自然な退縮や臓器の病理と誤認されることがあります。

重度の甲状腺機能低下症の症状は非常に多様で、患者は様々な訴えを呈します。無気力、動作の鈍化、急速な疲労とパフォーマンスの低下、日中の眠気と夜間の睡眠障害、記憶障害、皮膚の乾燥、顔面および四肢の腫れ、爪の脆化と線条化、脱毛、体重増加、知覚異常、しばしば月経過多または月経不順、時には無月経などです。多くの患者が腰痛を訴えますが、この症状は効果的な甲状腺治療によって消失し、医師の注意を引くこともなく、通常は骨軟骨症の兆候とみなされます。

甲状腺機能低下症の症状の重症度と進行速度は、疾患の原因、甲状腺機能不全の程度、そして個々の患者特性によって異なります。甲状腺全摘出術は甲状腺機能低下症の急速な進行につながります。しかし、亜全摘術後でも、術後1年以内に、あるいはそれ以降に甲状腺機能低下症を発症する患者は5～30%に上ります。抗甲状腺抗体の存在がその原因の一つである可能性があります。

この疾患の初期症状は、乏しく非特異的な症状（脱力感、急激な疲労、運動能力の低下、心臓痛など）を特徴とし、患者は「脳硬化症」、「腎盂腎炎」、「貧血」、「狭心症」、「うつ病」、「骨軟骨症」などの疑いで長期間経過観察されることがあります。重度の甲状腺機能低下症では、患者の容態は非常に特徴的です。眼窩周囲の浮腫、蒼白で腫れた仮面のような顔貌が見られます。浮腫と腫大した顔貌は、時に先端巨大症に類似します。患者は、基礎代謝の低下、体温調節機能の障害（熱産生よりも放熱が優勢）により寒さへの耐性が低下するため、気温が高い時でも震え、暖かい衣服に身を包んでいます。末梢血流の低下は、しばしば貧血と特異的な浮腫を伴うため、皮膚は蒼白で硬くなり、触ると冷たく感じられます。これに加えて、一部の患者（女性）では、全身の蒼白を背景に、頬にわずかに明るい紅潮が見られます。皮膚は乾燥し、剥がれ落ち、特に足、すねの前面、膝、肘に角質化が見られます。

声帯と舌の腫れにより、話し方が遅く、不明瞭になり、声の音色は低く粗くなります。舌の容積が増加し、側面には歯の跡やへこみが見られます。舌と声帯の腫れは睡眠時無呼吸発作を引き起こします。中耳の腫れにより、聴力が低下することがよくあります。頭髪、脇の下、恥骨、眉毛の外側3分の1の毛は、もろく乾燥し、薄くなります。皮脂腺と汗腺の分泌が減少し、皮膚の黄変がしばしば観察されます。特に手のひらの表面に斑点として現れるのは、肝臓でゆっくりとビタミンAに変換される過剰なβ-カロテンの循環によるものです。この点で、慢性肝炎が誤診されることがあります。特に近位筋群では、筋肉痛、筋力の低下、筋疲労の増加が観察されます。甲状腺機能低下性ミオパチーの最も一般的な症状は、筋肉痛、けいれん、そして緩慢な弛緩であり、その重症度は甲状腺機能低下症の重症度に比例します。筋肉量が増加し、筋肉は密度が高く、硬くなり、輪郭がはっきりします。いわゆる偽性筋肥大が起こります。

成人の甲状腺機能低下症では、骨病変は典型的ではありません。中等度の骨粗鬆症は、長期にわたる重篤な経過を経た場合にのみ発症します。甲状腺全摘出術後、骨組織のミネラル含有量が減少することがありますが、これは明らかにカルシトニン欠乏によるものです。思春期、および幼少期から甲状腺機能低下症を患い適切な治療を受けていない患者では、骨端線骨化障害、骨年齢の実年齢からの遅れ、成長の遅れ、四肢の短縮がみられることがあります。関節痛、関節症、滑膜炎、関節症もよく見られます。心血管疾患は非常に多様です。甲状腺機能低下症に伴う心筋障害は、病気の初期段階から既に現れます。患者は、軽い運動でも悪化する息切れ、心臓や胸骨後部の不快感や痛みに悩まされます。真性狭心症とは異なり、これらの疾患はしばしば身体活動に関連せず、ニトログリセリンで必ずしも緩和されるわけではありませんが、この違いは信頼できる鑑別診断基準とはなり得ません。心筋の特異的な変化（浮腫、腫脹、筋変性など）は心筋の収縮力を弱め、一回拍出量、心拍出量全般の減少、循環血液量の減少、循環時間の増加を引き起こします。心筋、心膜の損傷、および心腔の緊張性拡張は心臓の容積を増加させ、臨床的には心拍動音および心壁の拡張を示す放射線学的所見が特徴となります。心臓の拍動は弱まり、音の響きは鈍くなります。

小さく柔らかい脈を伴う徐脈は、甲状腺機能低下症の典型的な症状です。症例の30～60％に認められます。患者のかなりの割合で脈拍数は正常範囲内にあり、約10％に頻脈が見られます。臓器および組織における酸素の代謝バランスの低下、そしてこの点で動静脈間の酸素含有量の差が相対的に維持されることが、心血管機能不全のメカニズムを制限します。酸素利用を増加させる甲状腺ホルモンの治療量が不十分な場合、特に高齢患者において、この症状を引き起こす可能性があります。リズム障害は非常にまれですが、甲状腺療法に関連して現れることがあります。血圧は、低値、正常、または高値になる可能性があります。様々な著者によると、動脈性高血圧は患者の10～50％に認められます。効果的な甲状腺療法の影響下では、血圧は低下し、消失することさえあります。

広範な統計研究により、加齢に伴う血圧の緩やかな上昇は、甲状腺機能低下症患者において、甲状腺機能が正常な人よりも顕著であることが示されています。この点において、甲状腺機能低下症は高血圧発症の危険因子とみなすことができます。これは、DTG手術後に発症する甲状腺中毒症後高血圧症候群によっても裏付けられています。しかしながら、甲状腺機能低下症が動脈硬化、高血圧、虚血性心疾患の発症を促進するという従来の考え方は、今日では曖昧になっています。

内分泌専門医の観察では、47人の患者のうち14人（29%）に高血圧が認められた。患者の平均年齢は46～52歳であった。大半は、治療および循環器専門病院で高血圧の治療を受けたが奏効しなかった。一部の患者では高血圧が非常に高かった（220/140 mmHg）。治療が奏効し、甲状腺機能低下の症状が軽減したため、大半の患者で高血圧が低下または正常化した。注目すべきは、甲状腺治療の降圧効果は、治療開始直後から甲状腺機能不全の完全な代償が始まるずっと前に現れることである。このことは、甲状腺機能低下性高血圧と心筋および血管の深部構造変化との関連を排除するものである。しかし、動脈硬化が自然に進行する高齢者では、降圧効果は小さく不安定である。重度の高血圧は、甲状腺機能低下の症状を隠したり「押し戻したり」しますが、これは、甲状腺機能低下の早期診断と甲状腺薬の処方の一般的な理由の 1 つです。

高血圧の有無にかかわらず、様々な年齢層の患者において適切な甲状腺療法を受けることで、長い間狭心症とみなされてきた胸痛が消失することがよくあります。甲状腺機能低下症では、臨床的に区別が難しい2種類の痛みが観察されます。1つは真性冠動脈性の痛み（特に高齢者）で、非常に慎重な甲状腺療法を行っても増強したり頻度が増加したりすることがあります。もう1つは代謝性の痛みで、治療中に消失します。

患者の30～80%にみられる特徴的な症状の一つは、心嚢液貯留です。心嚢液貯留量は少量（15～20 ml）の場合もあれば、多量（100～150 ml）の場合もあります。心嚢液は徐々に蓄積し、心タンポナーデのような重篤な症状が現れることは極めて稀です。心膜炎は、甲状腺機能低下性多発性漿膜炎の他の症状（胸水、腹水、重度の自己攻撃性を伴う自己免疫障害の特徴）と併発することがあります。重度の多発性漿膜炎では、甲状腺機能低下の他の症状がそれほど顕著にならない場合があります。漿膜への浸出液貯留が甲状腺機能低下の唯一の症状であった場合、効果的な治療によって記録された観察結果があります。甲状腺機能低下の重症度、血中クレアチンホスホキナーゼの上昇レベル、および心嚢液貯留の存在の間には、ある程度の相関関係があると考えられています。心嚢液を検出する最も感度が高く信頼性の高い方法は心エコー検査であり、適切な治療を数か月、時には数年行った後に観察される心嚢液の減少を記録することもできます。心筋の代謝プロセス、特に心嚢液の存在下での心膜症状、および低酸素症は、主に非特異的な性質のECG変化の複合体を形成します。低電圧心電図は、患者の約3分の1で観察されます。胃複合体の末端部の頻繁に指摘される変形（T波の縮小、二相性、および逆転）は、冠動脈アテローム性動脈硬化症の特徴であるため、診断的価値はありません。これらの変化は、疼痛症候群、場合によっては動脈性高血圧と相まって、虚血性心疾患の過剰診断につながります。代謝の性質を示す最良の証拠は、治療中に疼痛が消失し、ECGダイナミクスが陽性になることです。

呼吸器系の異常は、筋協調運動障害、中枢調節障害、肺胞低換気、低酸素症、高炭酸ガス血症、呼吸粘膜浮腫を特徴とする。患者は気管支炎や肺炎にかかりやすく、これらの症状は緩徐かつ遷延性で、発熱反応を伴わない場合もある。

消化器疾患には様々な種類があり、食欲不振、吐き気、鼓腸、便秘などがあります。腸の筋肉と胆管の緊張低下は胆嚢内での胆汁の停滞につながり、結石の形成、巨大結腸症の発症、そして時には「急性腹症」の症状を伴う腸閉塞を引き起こします。

末梢血行動態の低下とバソプレシン値の上昇により腎液排泄量が減少し、尿路アトニーは感染を招きやすくなります。軽度のタンパク尿、濾過能の低下、腎血流の減少がまれに認められることがあります。重度の腎血行動態障害は通常認められません。

末梢神経系障害は、知覚異常、神経痛、腱反射の遅延として現れます。甲状腺機能低下症では、アキレス腱を介したインパルスの伝達速度が低下します。多発神経障害の症状は、明らかな甲状腺機能低下症だけでなく、潜在性甲状腺機能低下症にも現れることがあります。

すべての患者はある程度の精神障害を抱えており、時にはそれが臨床症状を支配することもあります。典型的な症状としては、無気力、無関心、記憶障害、環境への無関心などが挙げられ、集中力、知覚力、反応力が低下します。睡眠は乱れ、日中の眠気と夜間の不眠に悩まされます。精神的な無関心に加えて、易怒性や神経過敏が増加することもあります。長期間放置すると、重度の甲状腺機能低下症による慢性精神症候群を発症し、その中には内因性精神病（統合失調症様精神病、躁うつ病など）に近い構造を持つ精神病が含まれます。

甲状腺機能低下症は、何らかの眼症を伴うことがありますが、甲状腺中毒症に比べるとはるかに稀で、進行する傾向もありません。眼窩周囲浮腫、眼瞼下垂、屈折異常などが通常認められます。視神経の変化や網膜浮腫は非常にまれです。

患者の60～70%に、程度の差はあれ血液疾患が認められます。無酸症、消化管における鉄、ビタミンB12、葉酸の吸収低下、骨髄における代謝プロセスの阻害が「甲状腺性」貧血の根本原因であり、低色素性、正色素性、さらには高色素性となることがあります。自己免疫性貧血は、重度の自己免疫性甲状腺機能低下症を伴います。この場合、血管透過性亢進による血管床からのタンパク質の放出により、異常タンパク質血症と血中総タンパク質の減少が生じることがあります。患者は、ヘパリンに対する血漿耐性の上昇と遊離フィブリノーゲン濃度の上昇により、過凝固プロセスに陥りやすくなります。

空腹時血糖値は通常正常またはわずかに低下します。低血糖性昏睡はまれな合併症として報告されています。腸管におけるブドウ糖の吸収と利用が遅いため、負荷時の血糖曲線は平坦化する可能性があります。糖尿病と甲状腺機能低下症の併発はまれであり、通常は多内分泌自己免疫病変を伴います。甲状腺機能低下症の代償不全により、糖尿病患者のインスリン必要量は減少する可能性がありますが、完全補充療法を受けている場合は増加する可能性があります。

甲状腺機能低下症は、コレステロール合成の増加（12～14mmol/lまで上昇することもある）と異化の低下、代謝とカイロミクロンクリアランス速度の抑制、総トリグリセリドおよび低密度リポタンパク質トリグリセリドの増加を伴います。同時に、多くの患者では脂質スペクトルに著しい乱れがなく、血中コレステロール値は正常範囲を維持します。

近年、原発性甲状腺機能低下症である乳汁漏出性無月経症候群への関心が再燃しています。この病態の診断レベルが向上し、プロラクチンおよびゴナドトロピンの中枢調節・分泌の一次的障害を伴う他の症候群（キアリ・フロメル症候群、フォーブス・オルブライト症候群など）との鑑別も進んでいます。これらの症候群は臨床症状は概ね類似しているものの、病因は根本的に異なります。この症候群の特殊性により、ヴァン・ウィック・ヘネス・ロス症候群として知られる臨床型として分離されました。

1960年、JJ Van WykとMM Grambahは、3人の女児（7歳、8歳、12歳）に、巨大乳房、乳汁漏出症、性機能障害（陰毛のない早発初潮と不正出血）を伴う原発性甲状腺機能低下症の異常な経過を報告した。甲状腺療法の結果、全身状態の正常化と性機能早期発達の症状の退行、思春期前の状態への回帰、乳汁漏出の消失、そして以前は肥大していたトルコ鞍の構造と大きさの回復が認められたことから、著者らは非特異的ホルモン「交差」という病態概念を提唱し、この概念は今日までその重要性を失っていない。また、長期未治療の粘液水腫における下垂体腺腫発生の二次的なメカニズムも指摘している。 U. ヘネスとF. ロスは、乳汁漏出、無月経、そして時に不正出血を伴う原発性甲状腺機能低下症の産後経過を観察したが、トルコ鞍の変化は認められなかった。下垂体レベルでのホルモン「交差」のメカニズムについて議論する中で、TRH刺激による末梢甲状腺ホルモン濃度の低下がTSHだけでなくプロラクチンの分泌も増加させるという点について、著者らは刺激効果に加えて、プロラクチン抑制因子（PIF）とLH放出因子の両方が抑制されると仮定した。LH放出因子は、ゴナドトロピンと性ホルモンの分泌を阻害する。この「交差」には、メラニン刺激ホルモンの過剰による色素沈着や、ゴナドトロピンの過剰による不正出血など、従来とは異なる関連性も関与している可能性がある。

ヴァン・ウィック・ヘネス・ロス症候群（著者の記載順は時系列に対応しています）は、原発性甲状腺機能低下症、乳汁漏出症、無月経、あるいは下垂体腺腫の有無を問わず、その他の月経周期異常が組み合わさった症候群です。この症候群には、若年性ヴァン・ウィック変異型（一部の成熟パラメータが年齢より進んでいる場合と欠けている場合があり、加齢に伴う特徴がみられる）と産後性ヘネス・ロス変異型が含まれます。「交差」症候群は、視床下部と下垂体の両方の負のフィードバック機構が狭義に特化していないことを示しています。下垂体は、TSHだけでなく、プロラクチン（PRL）やSTHの予備量を急激に増加させる可能性があり、STHはチロリベリン試験で最も顕著に現れます。どうやら、この症候群は、末梢甲状腺ホルモンレベルの低下によって乳汁分泌系全体（TRH、TSH、PRL）が極度の緊張状態になったときに、原発性甲状腺機能低下症の患者に発症するようです。甲状腺刺激ホルモン産生細胞と乳汁分泌細胞の両方の中枢性活動亢進が、それらの過形成と腺腫性変化を介して複合的に起こる同じメカニズムは、原発性甲状腺機能低下症の一般的な患者群よりも頻繁に二次性下垂体腺腫を刺激します。長期間治療を受けていない患者では、下垂体腺腫が自律性の特徴を獲得し、TRHにも末梢ホルモンレベルにも反応しなくなることがあります。放射線学的に、そしてコンピュータースキャンの助けを借りて、下垂体腺腫が検出され、場合によってはトルコ鞍を越えて広がっています。主に中心視野の欠陥（視交叉の圧迫）がよく見られます。視野欠損は、甲状腺療法の数ヶ月または数年後に矯正され、時には下垂体腺腫の放射線学的症状の一部が退縮します。妊娠、特に出産は、生理的な高プロラクチン血症とゴナドトロピン分泌周期の抑制を伴い、本疾患を誘発します。出産後には、長期間潜伏していた可能性のある甲状腺機能低下症に起因する病的な乳汁漏出と、生理的な産後乳汁漏出が併発します。こうした状況は甲状腺機能低下症の顕在化につながる一方で、疾患の本質を覆い隠し、早期診断を困難にします。産後の経過と甲状腺機能低下症の症状は汎下垂体機能低下症を模倣しますが、乳汁漏出と高プロラクチン血症という事実自体が汎下垂体機能低下症を否定します。

原発性甲状腺機能低下症と続発性甲状腺機能低下症の発現形態には、臨床的に有意な差はありません。しかし、甲状腺における甲状腺ホルモンの基礎分泌は、刺激を受けずに分泌されるため、続発性甲状腺機能低下症の臨床症状をいくらか緩和します。続発性甲状腺機能不全の典型的な形態は、産後汎下垂体機能低下症（シーハン症候群）の患者における甲状腺機能低下症です。様々な視床下部下垂体疾患（下垂体性小人症、先端巨大症、脂肪形成性ジストロフィー）における甲状腺機能不全は、成長障害、性発達障害、脂質代謝異常、尿崩症を併発します。

甲状腺機能低下症の最も重篤で、しばしば致命的な合併症は、甲状腺機能低下性昏睡です。この合併症は、診断されていない、または長期にわたって未治療、あるいは適切に治療されていない甲状腺機能低下症の高齢女性によく見られます。誘発因子：特に身体活動不足と相まって起こる冷え、心血管機能不全、心筋梗塞、急性感染症、精神的・感情的・筋肉的過負荷、低体温症の一因となる様々な疾患や状態、すなわち消化管出血やその他の出血、中毒（アルコール、麻酔薬、バルビツール酸塩、麻薬、精神安定剤など）。最も重要な臨床的特徴：乾燥、青白い黄疸、冷感皮膚、時に出血性発疹、徐脈、低血圧、頻呼吸、乏尿、腱反射の低下、さらには消失。心膜、胸膜、腹腔への体液貯留を伴う甲状腺機能低下症の最も重篤な形態に伴う多発性漿膜炎は、真の心血管不全（甲状腺機能低下症では稀で、昏睡状態にあることが多い）と相まって、鑑別診断を困難にします。臨床検査では、低酸素症、高炭酸ガス血症、低血糖、低ナトリウム血症、アシドーシス（乳酸値の上昇を含む）、高コレステロールおよび脂質スペクトルの異常、ヘマトクリット値および血液粘度の上昇が明らかになります。血中の甲状腺ホルモン（T3、T4）の低値とTSHの高値は診断において決定的な重要性を持つ場合がありますが_{、これらの検査を緊急に}実施することが必ずしも可能であるとは限りません。

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