インスリン昏睡療法

インスリン療法は、インスリンの使用に基づく治療法の総称です。精神医学では、インスリンショックまたはインスリン昏睡療法（IT）と呼ばれる、昏睡または亜昏睡状態を引き起こす大量のインスリンを使用して精神病患者を治療する方法です。

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インスリン昏睡療法の適応

現代の状況において、ITの典型的かつ最も頻繁な適応症は、幻覚・妄想症状が優勢で、その経過が短い統合失調症の急性発作です。発作が病気の発症に近いほど、成功の可能性は高くなります。病気が遷延性慢性疾患である場合、ITはほとんど用いられませんが、主に発作様の経過をたどる場合に用いられます。集中治療として、インスリン昏睡療法は、精神病理学的症候群（特にカンディンスキー・クレランボー症候群）を伴う再発性統合失調症および顕著な抵抗性を示す統合失調感情性精神病に用いられます。退行性精神病、遷延性反応状態、およびMDPには、亜昏睡および低血糖量のインスリンが処方されることもあります。IT以外の選択肢が実質的に存在しない特殊なケースとして、精神薬物療法に全く耐えられない急性統合失調症精神病があります。強制ITの適応は標準ITの適応と変わりません。インスリン昏睡療法は、寛解期間の延長と寛解の質の向上に役立ちます。

準備

インスリン昏睡療法は、緊急の場合を除いて、患者からのインフォームド・コンセントが必須です。無能力者または未成年の患者については、法定代理人による同意が必要です。IT治療開始前に、臨床専門委員会の結論が病歴に記録されます。

ITを実施するには、必要な器具と薬剤一式を備えた別室、この方法の訓練を受けた看護師、そして看護助手が必要です。インスリン昏睡療法は精神蘇生学の典型的な治療法であり、実施に最適な場所は精神蘇生学ユニットです。

ITを実施する前に、患者は血液・尿検査（一般血液検査、血糖値の測定と「血糖曲線」の検査を含む生化学検査）、胸部X線検査、心電図検査などの検査を受ける必要があります。ITへの入院を決定するには、セラピストとの面談が推奨されます。その他の検査は、個々の適応症に基づいて処方される場合があります。IT実施日の前日は、夕食後には何も食べないでください。ITは午前中に空腹時に実施されます。検査中は、患者は横臥位で固定されます。検査前に、患者は膀胱を空にするよう指示されます。その後、衣服を脱ぎ（静脈にアクセスし、完全な身体検査を行うため）、覆いをします。四肢はしっかりと固定する必要があります（低血糖による興奮を防ぐため）。

インスリン昏睡療法の方法

インスリン昏睡療法にはいくつかの方法があります。ザケル法は古典的な方法で、現在でも使用されています。最初の数日間は昏睡量を選択し、その後数日間投与します。患者は数分から1～2時間昏睡状態に保たれます。インスリン昏睡は、40%ブドウ糖溶液20～40 mlを静脈内投与することで停止します。患者はすぐに意識を取り戻し、質問に答え始めます。治療コースは、8回から35回以上まで、様々な回数のセッションで構成される場合があります。治療コース中の昏睡回数は、治療の忍容性と病状の推移に応じて個別に異なります。

ショック療法には、サブショック法と非ショック法、長期昏睡法と長期昏睡法、反復ショック法、そしてインスリン静脈内投与法などがありました。ITは当初は単独療法として用いられていましたが、新たな治療法の登場に伴い、向精神薬、電気けいれん療法、その他の治療法との併用療法として用いられるようになりました。

ITの理論と実践の自然な発展段階は、1980年代にロシア連邦社会主義共和国保健省モスクワ精神医学研究所によって提案されたITの現代的修正、すなわち強制インスリン昏睡療法でした。この方法は、伝統的なITと昏睡状態の発達のダイナミクスに関する専門的な研究に基づいて開発されました。モスクワ地域精神精神医学センターは、この方法を綿密に「磨き上げ」、精神精神精神医学者の研修プログラムに強制ITのテーマを含めました。

標準 IT からの強制の主な違いと利点:

• 厳密に指定された速度でインスリンを静脈内投与します。これは皮下または静脈内のジェット投与とは異なり、身体に対して独自の特定の効果をもたらします。
• グリコーゲン貯蔵庫の強制的な枯渇により昏睡に急速に陥り、その結果経過期間が大幅に短縮される。
• 標準的な IT でインスリン投与量を増やすのではなく、投与期間中にインスリン投与量を自然に減らす。
• 昏睡状態になる前であっても治療効果が現れることがあります。
• セッション中の患者の状態と管理をより高度に監視し、合併症の数を減らします。

強制ITでは、静脈炎やアレルギーの発生リスクが高まるため、インスリンの品質と純度に関する要件を遵守することが重要です。どのようなタイプのインスリン療法においても、速効型インスリンのみが適しており、持続型インスリンの使用は厳禁です。

強制ITの最初のセッションでは、この方法の著者らは、経験的に確立されたインスリン投与速度1.5 IU/分を提案しました。これは、標準的な初回投与量300 IUの場合、セッション時間は3.5時間となります。AI Nelson (2004)によると、インスリン投与速度を1.25 IU/分とし、標準的な初回投与量300 IUを4時間かけて投与すると、セッションはやや穏やかに進行します。経験的に、特定のセッションで計画された投与量の240分の1が1分以内に患者の血液中に入るようにインスリン投与速度を維持することが認められています。これにより、適切な血糖値低下速度が確保されます。

治療の全過程は3つの段階に分けられます。

1. グリコーゲン枯渇段階（通常 1 ～ 3 セッション）では、投与されるインスリン量は一定で 300 IU となり、標準セッションを中止する前の低血糖の深さが増加します。
2. インスリン投与量を減らす段階（通常 4～6 回目のセッション）で、計算された全量の薬剤が投与される前に昏睡状態になる。
3. 「昏睡プラトー」段階（通常は 7 回目のセッションからコース終了まで）では、昏睡用量が安定しているか、わずかに変動する可能性がありますが、平均昏睡用量は 50 IU です。

低血糖の緩和

最初のセッションから、低血糖は（セッション中に低血糖の兆候がなかったとしても）40%ブドウ糖溶液200mlを可能な限り最大速度で点滴静脈内投与することにより完全に停止されます。意識が回復した直後に、温かい砂糖シロップ200mlを経口投与します（水200mlあたり砂糖100gの割合）。最初のセッションから完全に停止しない場合、低血糖性昏睡が繰り返される可能性があります。低血糖の停止は、患者が昏睡状態になってから3分後に開始する必要があります。以前に推奨されたより長い昏睡状態は、遷延性昏睡の発症に寄与し、治療の効果を高めません。

インスリン昏睡療法は、週末を含めて毎日実施する必要があります。作業計画には、資格のあるスタッフが常駐し、毎日のセッションを実施するために必要なその他の条件がすべて整っていることが必要です。

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インスリン昏睡療法の期間

昏睡セッションの回数はおおよそ20回ですが、治療期間は個人差があり、5～30回程度です。治療終了の基準は、精神病理学的症状の安定した消失です。治療期間全体を通して、患者の精神状態に関する適切な評価が必要です。

IT 処置中は感染症のリスクが高まるため、乾燥した暖かい部屋で治療を実施し、患者の濡れた衣服を速やかに交換し、炎症性疾患の有無を毎日検査し、少なくとも 1 日に 2 回体温を測定する必要があります。

ITコースを実施する前に、臨床専門委員会の意見と患者のインフォームドコンセントを得る必要があります。各セッションを綿密に記録することは重要な対策であり、患者の安全を高め、スタッフを不適切な行動の非難から守ります。

「インスリン昏睡療法シート」のセクション:

• 患者の姓、名、父称、体重、年齢、病院の部門、主治医。
• セッションのモニタリング - 30 分ごとに、血行動態パラメータ、意識状態、低血糖の身体的兆候、合併症、進行中の治療措置が記録されます。
• 処方および投与されたインスリンの量、投与速度。
• 炭水化物投与量の指示による低血糖を止める方法。
• 前投薬;
• 血糖値やその他の検査
• 医師と看護師の署名。

各セッションの終了時に、医師は「ITシート」に次回のセッションのインスリン投与量を記入し、セッション実施に関する追加指示を記入します。コース終了時に、「ITシート」は診療記録に貼り付けられます。

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効率に影響を与える要因

場合によっては、ITは向精神薬による治療よりも優れた、はるかに安定した効果をもたらします。ITの効果は、自然寛解の頻度よりも大幅に高いことが知られています。病歴が最大6か月の症例では、ITの有効性は自然寛解の頻度の4倍、病歴が0.5〜1年の症例では2倍になります。治療開始後期には、差はそれほど大きくありません。統合失調症におけるITの効果は、治療開始までに形成された症候群に大きく依存します。インスリン療法の最良の結果は、幻覚妄想症候群および妄想性症候群（妄想性ではない症候群）で達成されます。臨床像に離人症、精神的自動症および疑似幻覚、アパトアブル症候群およびヘベフレニック症候群がある場合、ITの有効性は低下します。カンディンスキー・クレランボー症候群の発症時には、IT後の寛解が長期化する確率は高いものの、この症状群が長く続くほど、治療予後は悪化します。ITの適応を決定する際には、統合失調症の種類にも注意が必要です。特に、病状が1年以上経過している場合は、経過の種類が大きな意味を持ちます。発作性経過および再発性統合失調症の場合、最大の効果が得られます。IT中に改善への変化が早く検出されるほど、予後は良好です。

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代替治療法

向精神薬の登場により、精神薬物療法はインスリン昏睡療法に実質的に取って代わりました。昏睡治療法の中で、電気けいれん療法とアトロピン昏睡療法はITの代替として機能します。近年、向精神薬に治療抵抗性のある患者の治療において、昏睡法と組み合わせて使用される非薬理学的治療法が広く普及しています。そのような方法には、血液吸着、血漿交換、血液への紫外線およびレーザー照射、磁気療法、鍼治療、高圧酸素療法および周期的低酸素への適応、除荷食事療法などがあります。代替治療法には、経頭蓋電磁刺激、バイオフィードバック、睡眠遮断、光線療法、および心理療法も含まれます。記載されている方法を差別化して使用することで、精神薬物療法に抵抗性のある内因性精神病の患者の治療を成功させ、高い結果を得ることができます。

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禁忌

一時的禁忌と永続的禁忌があります。後者は相対的禁忌と絶対的禁忌に分けられます。一時的禁忌には、炎症プロセスと急性感染症、慢性感染症と慢性炎症プロセスの悪化、薬物中毒が含まれます。永続的絶対禁忌には、心血管系および呼吸器系の重篤な疾患、消化性潰瘍、肝炎、頻繁な増悪を伴う胆嚢炎、腎機能障害を伴う腎腎炎、悪性腫瘍、すべての内分泌疾患、妊娠が含まれます。永続的相対禁忌には、持続性代償を伴う僧帽弁欠損症、I-II度高血圧、代償性肺結核、寛解期にある腎疾患が含まれます。ITの禁忌は、インスリン投与と低血糖の緩和を困難にする表在静脈の発達不良です。

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起こりうる合併症

IT 期間中、次のような合併症が発生する可能性があります。

• 精神運動性興奮;
• 低血糖の繰り返し;
• 長期の昏睡;
• けいれん性痙攣およびてんかん発作;
• 栄養障害;
• 静脈炎。

強制IT中の精神運動性興奮は、従来のIT中に比べてはるかに頻度が低く、顕著性もはるかに低い。興奮は、多くの場合、昏睡状態を背景に発生する。興奮は通常、短時間で起こり、特別な処置を必要としない。

強制ITでは、従来のITに比べて低血糖の繰り返し頻度は低くなります。通常、1日の後半に発生します。これを抑えるためにブドウ糖を投与します。

最も危険な合併症の一つは長期の昏睡ですが、強制ITでは極めて稀です。血糖コントロール下でブドウ糖*を投与して治療します。場合によっては、特別な蘇生措置が必要になります。インスリン療法は中止する必要があります。

低血糖状態では、個々の筋群にけいれん性のけいれんが起こることがありますが、特別な治療は必要ありません。けいれんが全身性に広がった場合は、対症療法を追加し、昏睡時のインスリン投与量を減量します。てんかん発作が起こることもあります。単発のけいれんはインスリン療法の禁忌ではありませんが、対症療法が必要です。一連のけいれん発作またはESの発症は、ITの重大な禁忌です。

低血糖に伴う栄養障害は、発汗、唾液分泌の増加、心拍数の増加、血圧の低下または上昇などとして現れます。これらの障害は治療を中断する理由にはなりません。患者の状態が急激に悪化した場合は、ブドウ糖投与に加えて、必要に応じて追加の薬物療法が処方されます。

静脈炎は比較的まれであり、ITの禁忌にはなりません。この合併症の治療には抗炎症療法が推奨されます。

歴史的背景

ショック療法の使用は、ウィーンの精神科医マンフレート・ザケルの発見に始まります。彼は1930年という早い時期に、インスリン投与と絶食によって低血糖を誘発すると、モルヒネ中毒者の離脱症状の経過が著しく緩和されることに気付きました。1933年には、空腹時にインスリンを投与した後に生じる重度の意識消失状態の影響を研究しました。後に、ザケルはインスリン昏睡療法を統合失調症の治療に用いました。

1935 年に彼の最初の実験をまとめた研究論文が出版されました。

この時から、世界中の精神科病院でインスリン昏睡療法の勝利の行進が始まりました。我が国では、1936年にA.E.クロンフェルトとE.Y.A.シュテルンベルクによって初めてこの方法が用いられ、1939年にはV.A.ギリャロフスキーとP.B.ポスヴィャンスキーが編纂した「精神疾患の積極的治療の方法論と技術」をまとめた『インスリンショック療法の手引き』、そしてこのテーマに関する多くの著作が出版されました。インスリンショック療法の急速な認知と成功は、その有効性に伴ってもたらされました。

この方法の複雑さは、今でも明らかです。IT導入初期の数年間、この方法がまだ確立されていなかった頃、死亡率は7%に達しました（サケル自身によると3%）。しかし、この方法は共感を呼び、急速に普及しました。1930年代の雰囲気もその一因でした。統合失調症の不治性と致死性は、精神医学の主要な問題となりました。積極的な治療法が切望されていました。低血糖ショックは、その残忍さゆえに恐怖心を抱かせることはありませんでした。なぜなら、その治療法は既に知られていたからです。

ソ連でこのテーマに関する最初で最良のモノグラフの著者であるAE Lichko (1962、1970) は、自身の観察に基づいて、症候群原理に従ってインスリン低血糖の臨床症状を説明し、中枢神経系におけるインスリンの作用機序を研究し、精神病のインスリンショック治療法に関する実践的な推奨事項を示しました。

統合失調症やその他の精神病におけるインスリンショックの治療効果のメカニズムは、非常にゆっくりと解明されてきました。過去数十年間に数多くの理論が提唱されてきたにもかかわらず、インスリンショックは依然として経験的な治療法の1つに過ぎません。これらの仮説はすべて2つのグループに分けられます。一つは治療中の精神病理学的所見の動態に関する臨床観察に基づくものであり、もう一つはインスリンショック療法の影響下で発見される生理学的、生化学的、免疫学的変化に基づくものです。

低血糖のメカニズムについては、2つの最も一般的な説があります。「肝臓説」によると、インスリンは肝細胞に作用してグルコースからグリコーゲンの生成を促進し、肝臓から血中へのグルコースの放出を減少させます。一方、「筋肉説」によると、低血糖の原因は、インスリンの影響下にある筋肉細胞が血中からグルコースを集中的に消費することにあります。低血糖の発症には、両方のメカニズムが重要であるという見解があります。

「末梢」理論とは対照的に、インスリンの中枢神経系への作用に関する理論が提唱され、それに基づいてインスリン低血糖の条件反射的性質に関する研究が進められました。インスリンの中枢神経系への作用を説明する最初の仮説では、昏睡、発作、その他の神経学的現象の発生メカニズムは、神経細胞の糖欠乏の結果として評価されました。しかし、この見解は多くの事実によって否定されました。大量のインスリンは神経細胞に毒性作用を及ぼし、これは脳組織の低酸素症の発生に基づくと示唆されていました。低酸素性および毒性に関する理論は、インスリン昏睡の発生メカニズムを十分に理解するものではありませんでした。水分補給と脱水がインスリン発作や昏睡の発生、脳細胞やその他の臓器の細胞内浮腫の存在に及ぼす影響に関する研究は、インスリン昏睡の水分補給-低血糖仮説の出現につながり、多くの疑問に答えました。

精神病におけるインスリン昏睡療法の治療効果のメカニズムを説明する理論は未だ確立されていない。ITの治療効果は、感情面への影響、高次神経活動指標と患者の自律神経系の相関、防御抑制と自律神経動員の好ましい組み合わせ、身体の免疫反応の増強などと関連している。G.セリエのストレスと適応症候群に関する見解に基づき、治療効果を解釈する説もあった。また、ショックそのものの作用ではなく、ショック後の脳内の化学変化によって治療効果を説明する仮説もあった。多くの研究者は「低血糖によるニューロン洗浄」という仮説を支持している。通常、細胞はナトリウム-カリウムポンプの助けを借りて、膜の両側でナトリウムとカリウムの濃度勾配を一定に維持している。低血糖状態では、ナトリウム-カリウムポンプの機能に必要なエネルギー源（グルコース）が消失し、ポンプは機能を停止する。この仮説は多くの疑問を提起し、治療効果のメカニズムを完全には明らかにしていません。現在では、インスリン昏睡療法は、他のショック療法と同様に、全般的な抗精神病効果を持つと考えられています。

統合失調症およびその他の精神病に対するインスリン昏睡療法は、ほぼ普遍的に認められています。インスリンショック法の適応は、インスリン治療が未だ行われていない統合失調症の全症例です。インスリンショック療法は、中枢神経系の器質性（脳後性）病変に起因する精神病、幻覚妄想症候群を伴う遷延性感染性精神病の治療に推奨されています。インスリン昏睡療法は、退行性妄想およびアルコール性妄想、慢性アルコール性幻覚症、重度のモルヒネ離脱症状、幻覚妄想型進行性麻痺などに適応されています。小児の統合失調症に対するインスリンショック療法の使用経験もあります。

明らかな成功にもかかわらず、IT療法には効果がなく、有害でさえあると考える積極的な反対者もいました。1950年代の西欧諸国では、インスリン昏睡療法は、その「非効率性」を証明する誤った科学的研究の結果を受けて忘れ去られました。しかし、我が国ではIT療法は今もなお用いられており、精神病に対する最も効果的な生物学的療法の一つと考えられています。

向精神薬の登場と普及により、IT精神病の状況は変化しました。ここ数十年で、この治療法は大幅に減少しました。IT応用分野における知識と経験の蓄積という点では、ロシアは他国に比べて大きな優位性を持っています。しかし、現在ではインスリンの高コスト、治療コースの複雑さ、そして治療期間の長さといった理由から、IT療法はほとんど利用されていません。