フェニルピルビン乏血症またはフェニルケトン尿症

統計によると、1万〜1万5千人の新生児のうち1人が、遺伝的に決定される神経認知病理であるフェニルピルビン酸乏症と診断されており、これは必須アミノ酸フェニルアラニンの代謝の先天性障害により発症します。

この疾患は1930年代にノルウェーの医師イヴァル・フォーリングによって初めて特定され、高フェニルアラニン血症と名付けられました。現在では、この病態は一般的にフェニルケトン尿症と呼ばれ、ICD 10コードはE70.0です。

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フェニルピルビン酸乏症の原因

フェニルピルビン酸乏症の遺伝学的原因は、フェニルアラニン水酸化酵素（フェニルアラニン-4-モノオキシゲナーゼ）の変異アレルを2つ保有する両親から子供に生じる劣性遺伝です。その結果、子供はフェニルアラニン（タンパク質構成成分であるα-アミノ-β-フェニルプロピオン酸）をチロシン（2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸）に分解するために必要なこの酵素を完全にまたは部分的に欠損します。

遺伝学者は、この疾患の病因が、12番染色体、すなわち肝臓酵素フェニルアラニン水酸化酵素遺伝子（12q23.2または12q22-q24.1）における500以上のホモ接合型またはヘテロ接合型の構造変異に関連していることを明らかにしました。この遺伝子変異により、タンパク質食品に含まれるフェニルアラニンの酸化に必要なこの酵素の濃度が4分の1以上に低下します。

その結果、一方では、脳の発達に有害なフェニルアラニンが血中に過剰に蓄積します。この場合、チロシンに変換できないフェニルアラニンは脱アミノ化によって分解され、フェニルピルビン酸（2-オキソ-3-フェニルプロピオン酸またはフェニルピルビン酸）が生成されます。この酸はさらに、フェニル酢酸（フェニル酢酸）とフェニル乳酸（フェニル乳酸）に変換され、脳と中枢神経系の細胞に悪影響を及ぼします。

一方、フェニルピルビン酸乏症（フェニルアラニン水酸化酵素の先天的欠乏とその結果であるフェニルアラニン過剰）の主な原因は、脳内の他のアミノ酸（トリプトファン、トレオニン、メチオニン、バリン、イソロイシン、ロイシン）のレベルの低下につながり、神経インパルスを伝達する神経伝達物質（ドーパミンとノルエピネフリン）の生合成プロセスが完全に阻害され、子供の精神的および身体的発達の進行性障害を引き起こします。

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フェニルピルビン酸乏症の症状

体内のフェニルアラニン過剰は乳児に現れ、その最初の兆候は無気力と眠気、哺乳障害、けいれん、嘔吐、表皮の湿疹性病変、体、尿、息のかび臭い（ネズミのような）臭い（フェニルケトンに酸化されるフェニル酢酸の含有量増加による）です。

フェニルピルビン酸乏症の典型的な症状として、成長遅延、筋肉の過運動、震えまたは筋緊張の低下、動機のない易刺激性および怒りを伴う精神病発作、知的能力の低下または精神遅滞などが観察されます。

フェニルケトン尿症の小児は、低色素症も呈します。これは、親と比較して、皮膚、髪、目の色が著しく薄く薄くなる症状です。この症状の直接的な原因はチロシンの欠乏です。チロシンは表皮のメラノサイトで酸化され、メラニン色素を形成します。

児童精神医学の専門家が指摘するように、フェニルピルビン酸乏症の臨床像は脳細胞の損傷の程度に依存し、この病態を持つ乳児は生後数ヶ月間は正常に見える場合もあります。しかし、出生直後にこの病気が発見されず、長期間治療を受けなかった場合、不可逆的な脳損傷と、重度または重度の知的障害（痴呆または白痴）という形で現れる合併症が引き起こされます。

そして、フェニルピルビン酸乏症の以下の症状が現れる場合があります：低身長、頭蓋顔面異常（小頭症、上顎の突出、歯の間隔が広い、歯のエナメル質の発育障害）、筋緊張および腱反射の亢進、多動、運動協調の不良およびぎこちない歩行、易刺激性の増大、その他の行動および神経学的問題から精神障害に至るまで。

フェニルピルビン酸乏症の診断

フェニルピルビン酸乏血症の早期診断と迅速な治療は非常に重要であり、精神遅滞を発症するリスクを 80～90% から 6～8% に減らします (英国代謝疾患国立情報センター (CLIMB) による)。

このため、生後3日目から4日目（例外的に5日目から8日目）に、フェニルアラニン含有量の微生物学的血液検査（いわゆるガスリーテスト）を使用して、新生児のフェニルケトン尿症のスクリーニングを実施する必要があります。

フェニルピルビン酸の尿生化学検査でも新生児のフェニルケトン尿症が明らかになりますが、この検査は生後10～12日後にのみ行う必要があります。そのため、国際的な診断基準は血漿中のフェニルアラニン濃度の測定です。

タンデム質量分析法などの新技術に基づく最新の機器診断により、知的障害につながる多くの先天性代謝異常の検出が可能になりました。これにより、ガラクトース血症、ケトン尿症（ロイシン、イソロイシン、バリン代謝異常）、ホモシスチン尿症、グルタル酸尿症、イソ吉草酸血症、鎌状赤血球貧血、チロシン血症、先天性甲状腺機能低下症など、遺伝性代謝異常の鑑別診断が可能になります。

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フェニルピルビン酸乏血症の治療

フェニルピルビン酸乏症の事実上唯一の効果的な治療法は食事療法であり、脳の正常な発達を可能にします。しかし、3歳または4歳以上のお子様の治療を開始する場合、食事療法では既に現れている病状の症状を完全に除去することはできません。

フェニルアラニン水酸化酵素欠損症の乳児は母乳を摂取できないため、フェニルアラニンを含まない特別な粉ミルク（ロフェナラック、アフェニラック、アミノグラン、ミルパ pku1（pku2 および pku3）、ペリフレックス インファンタ、XP マキシマム）があります。

この食事療法では、肉、魚、鶏肉、牛乳、卵、チーズ、カッテージチーズ、アイスクリーム、豆類、ナッツ類、その他多くのタンパク質含有食品の摂取を控えます。カゼイン加水分解物は、体内のタンパク質バランスを維持するために、禁止されている食品の代替食品として使用されます。カゼイン加水分解物は、牛乳タンパク質から抽出されたフェニルアラニンを含まないアミノ酸混合物です（ベルロファンまたはイポフェネートなどの医薬品）。

以前の医師は、フェニルアラニンを含まない混合薬の服用と特別な食事療法は最長10年間（つまり、脳の髄鞘形成プロセスが終了するまで）継続すべきだと信じていましたが、現在では治療を中止すると、フェニルピルビン酸乏症の進行がより重篤化し、不可逆的な結果につながる可能性があることが分かっています。一方、食事制限を守っている患者には症状は現れません。

現在、フェニルピルビン酸乏尿症（フェニルケトン尿症）の治療薬として、サプロプテリン二塩酸塩（フェニルアラニン水酸化酵素テトラヒドロビオプテリン（BH4）の補酵素の合成代替物）をベースとしたクヴァンという薬剤が代表的です。クヴァン錠は水に溶かし、1日1回、朝食時に服用します。投与量は患者の体重（1kgあたり10mg）に応じて個別に計算されます。この薬の副作用には、水様鼻汁、鼻づまり、頭痛、喉の痛み、嘔吐、下痢、そしてまれに腹痛などがあります。この薬を服用しても、抗フェニルアラニン食は中止されません。この薬の説明書には、4歳未満の小児への使用は研究されていないと記載されています。

この場合、フェニルピルビン酸乏症の治療は、血液中のフェニルアラニンのレベルを継続的に監視しながら行われます。

フェニルピルビン酸乏尿症（フェニルケトン尿症）は遺伝性疾患であり、予防することはできません。しかし、出産を計画している場合は、酵素血液検査と遺伝子検査を実施し、将来の両親が変異遺伝子の保因者であるかどうかを判定することで予防が可能です。また、妊娠中に血中フェニルアラニン検査を行うこともできます。

遺伝性代謝疾患ジャーナルは、「この病状の患者は、治療を受けない場合、最長30年という予後は、脳機能に重度の障害を持つ障害者の状態（血液中のフェニルアラニン濃度が時間とともに上昇するため）であり、治療を受ければ高齢まで高等教育を受け、成功したキャリアを築くことができる」と述べている。