ホルモンの作用メカニズムの阻害

特定のホルモンに対する組織反応の変化は、異常なホルモン分子の産生、ホルモン刺激に反応する受容体または酵素の欠損と関連している可能性があります。ホルモン受容体相互作用の変化が病態の原因となる内分泌疾患の臨床的病態が特定されています（脂肪萎縮性糖尿病、一部のインスリン抵抗性、精巣女性化症、神経性尿崩症）。

あらゆるホルモンの作用の共通の特徴は、標的細胞における効果のカスケード増幅、新しい反応の開始ではなく既存の反応の速度の調節、神経調節（高速 - 1 ミリ秒から 1 秒）の効果の比較的長期にわたる（1 分から 1 日）維持です。

あらゆるホルモンの作用の初期段階は、特定の細胞受容体への結合です。これが一連の反応を引き起こし、複数の酵素の量や活性の変化を招き、細胞の生理学的反応を形成します。すべてのホルモン受容体は、ホルモンと非共有結合するタンパク質です。この問題を詳細に提示するには、生化学と分子生物学の基礎的な問題を徹底的に網羅する必要があるため、ここでは関連する問題の簡単な概要のみを示します。

まず第一に、ホルモンは、細胞活動への特別な効果を通じてだけではなく、より一般的な方法でも、細胞数の増加を刺激し（栄養効果と呼ばれることが多い）、臓器を通る血流を変化させる（副腎皮質刺激ホルモン - たとえばACTHは、副腎皮質細胞の生合成と分泌活動を刺激するだけでなく、ステロイド産生腺の血流を増加させます）など、個々の細胞群（組織と臓器）の機能に影響を与えることができることに留意する必要があります。

個々の細胞レベルでは、ホルモンは通常、細胞代謝反応における1つ以上の律速段階を制御します。ほとんどの場合、このような制御には特定のタンパク質酵素の合成増加または活性化が伴います。この影響の具体的なメカニズムは、ホルモンの化学的性質によって異なります。

親水性ホルモン（ペプチドまたはアミン）は細胞を透過しないと考えられています。それらの接触は、細胞膜の外側に位置する受容体に限られます。近年、ペプチドホルモン（特にインスリン）の「内在化」に関する説得力のある証拠が得られていますが、このプロセスとホルモン効果の誘導との関連性は依然として不明です。ホルモンが受容体に結合すると、一連の膜内プロセスが開始され、細胞膜の内側に位置する酵素アデニル酸シクラーゼから活性触媒ユニットが切断されます。マグネシウムイオンの存在下で、活性酵素はアデノシン三リン酸（ATP）を環状アデノシン一リン酸（cAMP）に変換します。後者は、細胞質中に存在する1つまたは複数のcAMP依存性タンパク質キナーゼを活性化します。これらのキナーゼは、多数の酵素のリン酸化を促進し、それらの活性化または（場合によっては）不活性化を引き起こします。また、他の特定のタンパク質（例えば、構造タンパク質や膜タンパク質）の構成と特性を変化させることもできます。その結果、リボソームレベルでのタンパク質合成が促進され、膜透過プロセスが変化するなど、ホルモンの細胞効果が発現します。この一連の反応において重要な役割を果たすのはcAMPであり、細胞内のcAMPレベルが発現効果の強度を決定します。細胞内のcAMPを破壊し、不活性化合物（5'-AMP）に変換する酵素はホスホジエステラーゼです。上記のスキームは、肝細胞におけるグリコーゲン分解に対するホルモンの効果の分析に基づき、1961年にEV Sutherlandらによって初めて提唱された、いわゆるセカンドメッセンジャーの概念の本質です。ファーストメッセンジャーは、細胞外から細胞に作用するホルモンそのものであると考えられています。一部の化合物の作用は、細胞内のcAMPレベルの低下（アデニル酸シクラーゼ活性の阻害またはホスホジエステラーゼ活性の上昇による）と関連している可能性もあります。cAMPは、現在までに知られている唯一のセカンドメッセンジャーではないことを強調しておく必要があります。この役割は、環状グアノシン一リン酸（cGMP）、カルシウムイオン、ホスファチジルイノシトールの代謝物、そしてホルモンが細胞膜のリン脂質に作用することで生成されるプロスタグランジンなど、他の環状ヌクレオチドにも存在します。いずれにせよ、セカンドメッセンジャーの最も重要な作用機序は、細胞内タンパク質のリン酸化です。

脂溶性ホルモン（ステロイドホルモンと甲状腺ホルモン）の作用機序については、別の説が提唱されています。これらのホルモンの受容体は細胞表面ではなく細胞内に局在しています。これらのホルモンが細胞内に浸透する仕組みについては、現在も議論が続いていますが、古典的な説は、脂溶性化合物として自由に浸透するというものです。しかし、細胞内に入ったステロイドホルモンと甲状腺ホルモンは、それぞれ異なる方法で作用対象である細胞核に到達します。ステロイドホルモンは細胞質タンパク質（受容体）と相互作用し、結果として生じる複合体（ステロイド受容体）は核に移行し、そこでDNAに可逆的に結合して遺伝子活性化因子として作用し、転写プロセスを変化させます。その結果、特定のmRNAが生成され、これが核から放出されてリボソーム上で特定のタンパク質と酵素の合成を引き起こします（翻訳）。細胞内に侵入した甲状腺ホルモンは、細胞核のクロマチンに直接結合するという異なる挙動を示します。一方、細胞質への結合は、これらのホルモンの核内相互作用を促進するどころか、阻害することさえあります。近年、ステロイドホルモンと甲状腺ホルモンの細胞内作用のメカニズムは根本的に類似しており、両者の間に見られる矛盾は研究方法の誤りに関連している可能性があるというデータが出ています。

特定のカルシウム結合タンパク質（カルモジュリン）が、ホルモン曝露後の細胞代謝の調節において果たす役割にも特に注目が集まっています。細胞内のカルシウムイオン濃度は、環状ヌクレオチド自体の代謝、細胞および個々の細胞小器官の運動性、エンドサイトーシスおよびエキソサイトーシス、軸索の流れ、神経伝達物質の放出など、多くの細胞機能を調節します。カルモジュリンはほぼすべての細胞の細胞質に存在することから、多くの細胞活動の調節において重要な役割を果たしていることが示唆されています。入手可能なデータは、カルモジュリンがカルシウムイオン受容体として機能する可能性があることを示唆しています。つまり、カルシウムイオン受容体は、カルモジュリン（または類似のタンパク質）と結合することで初めて生理活性を獲得するのです。

ホルモンに対する抵抗性は、ホルモン受容体複合体の状態、または受容体後の作用経路に依存します。ホルモンに対する細胞抵抗性は、細胞膜受容体の変化、または細胞内タンパク質との結合の破壊によって引き起こされる可能性があります。これらの障害は、異常な受容体および酵素の形成によって引き起こされます（通常は先天性病理）。獲得抵抗性は、受容体に対する抗体の発生に関連しています。個々の臓器が甲状腺ホルモンに対して選択的に抵抗性になる可能性もあります。たとえば、下垂体の選択的抵抗性では、甲状腺機能亢進症や甲状腺腫が発生し、外科的治療後に再発します。コルチゾンに対する抵抗性は、1976年にASM Vingerhoedsらによって初めて記述されました。血中コルチゾール含有量の増加にもかかわらず、患者はイツェンコ・クッシング病の症状を示さず、高血圧と低カリウム血症が観察されました。

まれな遺伝性疾患には、偽性副甲状腺機能低下症の症例が含まれます。これは、血液中の副甲状腺ホルモン値が上昇または正常で、臨床的には副甲状腺機能不全の兆候（テタニー、低カルシウム血症、高リン血症）として現れます。

インスリン抵抗性は、2型糖尿病の病因における重要な因子の一つです。このプロセスは、インスリンの受容体への結合と膜を介した細胞内へのシグナル伝達の阻害に基づいています。インスリン受容体キナーゼは、このプロセスにおいて重要な役割を果たします。

インスリン抵抗性は、組織によるブドウ糖の吸収低下とそれに伴う高血糖によって引き起こされ、高インスリン血症につながります。インスリンレベルの上昇は、末梢組織によるブドウ糖の吸収を促進し、肝臓でのブドウ糖産生を減少させ、結果として血糖値を正常化させます。膵臓のβ細胞の機能が低下すると、耐糖能が低下し、糖尿病を発症します。

近年、インスリン抵抗性と高脂血症、高血圧症の組み合わせは、糖尿病だけでなく、動脈硬化症、高血圧、肥満など、他の多くの疾患の病因における重要な因子であることが明らかになっています。これはY. Reaven氏（Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607）によって初めて指摘され、彼はこの症状を複合型メタボリックシンドローム「X」と名付けました。

組織内の複雑な内分泌代謝障害は、局所的なプロセスに依存する可能性があります。

細胞ホルモンと神経伝達物質は、当初は組織因子として機能し、細胞の成長や細胞空間における運動を刺激し、体内の特定の生化学的・生理学的プロセスを促進または抑制する物質でした。内分泌腺が形成されて初めて、微細なホルモン調節機能が発達しました。多くの哺乳類ホルモンも組織因子です。例えば、インスリンとグルカゴンは、膵島内の細胞に局所的に組織因子として作用します。したがって、特定の条件下では、ホルモン調節システムは、体内の恒常性を正常なレベルに維持するための生命プロセスにおいて主導的な役割を果たします。

1968年、著名なイギリスの病理学者・組織化学者であるE. ピアースは、体内に特殊化され高度に組織化された神経内分泌細胞系が存在するという理論を提唱しました。この系の主な特性は、構成細胞が生体アミンとポリペプチドホルモンを産生する能力です（APUD系）。APUD系に含まれる細胞はアポドサイトと呼ばれます。機能の性質により、この系の生理活性物質は2つのグループに分けられます。厳密に定義された特定の機能を果たす化合物（インスリン、グルカゴン、ACTH、STH、メラトニンなど）と、多様な機能を持つ化合物（セロトニン、カテコールアミンなど）です。

これらの物質はほぼすべての臓器で産生されます。アポドサイトは組織レベルで恒常性維持の調節因子として機能し、代謝プロセスを制御します。そのため、病理学的変化（特定の臓器にアポドマが出現する）が生じた場合、分泌ホルモンのプロファイルに応じて内分泌疾患の症状が現れます。アポドマの診断は非常に困難であり、通常は血中ホルモン濃度の測定に基づいて行われます。

血中および尿中のホルモン濃度の測定は、内分泌機能を評価する上で最も重要な手段です。尿検査の方がより実用的である場合もありますが、血中ホルモン濃度はホルモン分泌速度をより正確に反映します。ホルモンの測定には、生物学的方法、化学的方法、飽和法があります。生物学的方法は通常、手間がかかり、特異性が低いです。多くの化学的方法にも同様の欠点があります。最も広く使用されているのは飽和法で、これは標識ホルモンをキャリアタンパク質、受容体、または抗体との特異的結合から、分析対象サンプルに含まれる天然ホルモンに置換することに基づいています。しかし、このような測定はホルモンの物理化学的特性または抗原性特性のみを反映し、生物学的活性は反映しません。生物学的活性は必ずしも一致しません。場合によっては、特定の負荷下でホルモン測定が行われ、特定の腺の予備能やフィードバック機構の健全性を評価することができます。ホルモンを研究するための前提条件は、その分泌の生理学的リズムに関する知識です。ホルモン含有量評価の重要な原則は、調節対象パラメータ（例えば、インスリンと血糖値）を同時に測定することです。場合によっては、ホルモン濃度をその生理学的調節因子の含有量と比較します（例えば、チロキシンと甲状腺刺激ホルモン（TSH）を測定する場合）。これにより、密接に関連する病態（原発性甲状腺機能低下症と続発性甲状腺機能低下症）の鑑別診断が容易になります。

現代の診断方法は、内分泌疾患を特定できるだけでなく、その病因における主要なつながりを特定し、その結果として内分泌病理の形成の起源を特定することもできます。

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