ヘロイン：ヘロイン依存症、症状、過剰摂取、治療法

オピオイドは主に疼痛症候群の治療に用いられます。疼痛知覚を制御する脳内メカニズムの一部は、自己満足状態や多幸感を引き起こす能力も持っています。この点において、オピオイドは医療以外でも、多幸感、つまり「ハイ」状態を生み出すために用いられます。多幸感を引き起こす能力は乱用の危険性を伴い、鎮痛作用のメカニズムと多幸感発現のメカニズムを分離しようとする多くの試みがなされてきました。しかし、多幸感を伴わずに鎮痛作用をもたらすオピオイドの開発は未だ実現されていません。しかしながら、そのような薬剤の探索によって、疼痛の生理学的メカニズムをより深く理解することが可能になりました。内因性オピオイドペプチドを模倣して作られた薬剤は、より特異的な作用を有しますが、現在のところ臨床現場では利用できません。オピオイド受容体に作用しない薬剤、例えば非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、イブプロフェンなど）は、ある種の疼痛症候群、特に慢性疼痛の治療において重要な役割を果たします。しかしながら、重度の疼痛に対する最も効果的な治療薬は依然としてオピオイドです。

オピオイドは、特に急性疼痛の治療に頻繁に用いられます。患者によっては、鎮痛効果だけでなく、リラックス効果、抗不安効果、多幸感といった効果もあって、薬剤投与時に快感を覚えることがあります。これは、心筋梗塞患者の激しい胸痛など、強い不安を伴う状況で特によく見られます。疼痛を経験しない健康な被験者は、オピオイド投与時に、吐き気、嘔吐、鎮静といった薬剤の副作用に伴う不快な感覚を報告しています。疼痛のある患者がオピオイドの乱用や依存症を発症することは稀です。もちろん、オピオイドの継続的な投与によって耐性は必然的に形成され、薬剤の投与を突然中止すると離脱症候群が発生します。これは「身体的依存」を意味しますが、依存症（つまり、精神医学の公式定義による「依存」）ではありません。

がん患者は、依存症を恐れてオピオイドの使用を控えるべきではありません。長期のオピオイド療法が必要な場合は、作用が遅いものの長時間作用する薬剤を経口投与することが望ましいです。これにより、薬剤を突然中止した際に早期の多幸感や離脱症状が現れにくくなります。この点で、重度の慢性疼痛にはメサドンが最適な薬剤です。徐放性の経口モルヒネ（MS-Contin）も使用できます。速効性があるものの短時間作用するオピオイド（ヒドロモルフォンやオキシコドンなど）は、主に急性疼痛（術後など）の短期治療に適応されます。耐性や身体依存が形成されると、投与間隔が長くなるにつれて離脱症状が現れ、この期間の疼痛閾値が低下することがあります。したがって、慢性投与が必要な場合は、ほとんどの患者で長時間作用型の薬剤を優先すべきです。

オピオイドの乱用や依存のリスクは、明確な身体的原因がない痛み、または生命を脅かすことのない慢性疾患に伴う痛みを訴える患者において特に高くなります。慢性頭痛、腰痛、腹痛、末梢神経障害による痛みなどがその例です。このような場合、オピオイドは重度の痛みの短期的な治療に使用されることはありますが、長期的な治療は推奨されません。比較的稀ですが、管理された合法的なオピオイドの使用がオピオイド乱用へとエスカレートするケースでは、患者が処方箋を受け取るために通常よりも早く主治医の診察を受けたり、激しい痛みを訴えて別の病院の「救急外来」を受診しオピオイド注射を依頼したりすることで、その変化が明らかになることがよくあります。

ヘロインは最も乱用されるオピオイドです。米国ではヘロインは臨床的には使用されていません。ヘロインには独特の鎮痛作用があり、激しい痛みの治療に使用できると主張する人もいますが、ヘロインと他の非経口投与オピオイドを比較した二重盲検試験では、この主張は証明されていません。しかし、ヘロインは違法な流通経路を通じて広く流通しており、1990年代には1ミリグラムあたりの価格が大幅に下落しました。長年にわたり、違法ヘロインは効力が低く、100mgの投与量には0～8mg（平均4mg）の有効成分が含まれており、残りは不活性または毒性のある添加物で構成されていました。1990年代半ばには、主要都市で流通するヘロインの純度が45%にまで上昇し、一部のサンプルでは85%に達しました。これに伴い、ヘロイン使用者が体内に注射する平均投与量が増加し、身体依存のレベルが高まり、常用を中止すると離脱症状がより重篤になりました。ヘロインはかつて静脈注射が必要でしたが、高純度の製剤は吸入が可能でした。そのため、静脈注射の危険性からこれまでヘロインの使用を控えていた人々もヘロインを使用するようになりました。

アメリカ合衆国におけるヘロイン中毒者の数を正確に推定することは不可能ですが、過剰摂取による死亡者、治療、そしてヘロイン使用による逮捕者数を考慮すると、ヘロイン中毒者の総数は75万人から100万人と推定されます。常用者とならない短期的なヘロイン使用者がさらにどれだけいるかは正確には分かっていません。ある世帯調査によると、アメリカ人成人の1.5%が人生のある時点でヘロインを使用しており、そのうち23%が中毒の基準を満たしています。

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ヘロイン中毒

ヘロイン溶液を静脈内投与すると、広がる温かさ、多幸感、そして性的オーガズムに例えられる異常な快感（「ラッシュ」または「ハイ」）など、様々な感覚が生じます。オピオイドには急性作用の性質にいくつかの違いがあり、モルヒネはより顕著なヒスタミン放出作用を引き起こし、メペリジンはより強い興奮作用を引き起こします。

しかし、経験豊富な中毒者でさえ、二重盲検試験においてヘロインとヒドロモルフォンの効果を区別することができませんでした。さらに、ヘロインがヒドロモルフォンよりも激しい痛みの緩和に効果的であるという科学的証拠は存在しません。しかし、ヘロインが鎮痛剤として依然として使用されている国では、一部の医師がヘロインの方が優れていると考えています。米国におけるヘロインの人気は、違法市場での入手しやすさと、その効果の発現の速さに起因しています。

ヘロインを静脈内投与すると、1分以内に反応が起こります。ヘロインは脂溶性が高いため、血液脳関門を速やかに通過し、その後脱アセチル化されて活性代謝物である6-モノアセチルモルヒネとモルヒネを生成します。45秒から数分間続く強烈な多幸感の後、約1時間続く鎮静と静寂（「ハングアップ」）の期間が続きます。ヘロインの作用時間は投与量に応じて3時間から5時間です。ヘロイン中毒などの疾患を患っている人は、1日に2回から4回ヘロインを注射することで、多幸感と早期離脱症候群に伴う不快な感覚のバランスをとることができます。これは、少なくとも内因性オピオイドによって制御される部分において、多くの障害を引き起こします。

例えば、ヘロイン中毒者では、視床下部-下垂体-性腺系、あるいは視床下部-下垂体-副腎系の機能に異常が見られます。ヘロイン中毒の女性は月経不順を経験し、男性は様々な性機能障害を経験します。ヘロイン注射後は性欲が低下し、禁断期には早漏や自然射精がしばしば見られます。感情面にも悪影響を及ぼします。ヘロイン中毒者は比較的温厚で従順ですが、禁断期にはイライラしたり攻撃的になったりします。

患者は、オピオイドの多幸感に対する耐性が急速に発達すると報告しています。また、呼吸抑制、鎮痛・鎮静作用、吐き気を引き起こす作用にも耐性が発達します。ヘロイン使用者は通常、薬物の入手状況と購入可能性に応じて、1日の投与量を増やします。薬物が入手可能な場合は、投与量を100倍に増やすこともあります。高い耐性があっても、投与量が耐性閾値を超えると過剰摂取のリスクがあります。過剰摂取は、獲得した投与量の効果が予想以上に強かった場合、またはヘロインがフェンタニルなどのより強力なオピオイドと混合された場合に起こりやすくなります。

ヘロイン中毒はどのように現れるのでしょうか?

ヘロインやその他の短時間作用型オピオイド依存症は行動の変化を引き起こし、通常は充実した生産的な生活を送ることが困難になります。これらの薬物を日常的に使用する医師やその他の医療従事者には、オピオイドの乱用や依存のリスクが多少は存在します。医師は多くの場合、自分の症状を改善する用量を見つけられるという思い込みから始めます。例えば、腰痛のある医師は、活動レベルと患者のケア能力を維持するために、ヒドロモルホン注射を自分自身に処方することがあります。しかし、時間が経つにつれてオピオイドの使用を制御できなくなり、家族や同僚が気づくような行動の変化が起こります。慢性的なオピオイドの使用は、主に行動の変化と、特により強い薬物を誤って注射した場合の過剰摂取のリスクを伴いますが、通常は内臓や器官系への毒性にはなりません。

オピオイドは他の薬物と併用されることが多く、ヘロインとコカイン（「スピードボール」）の組み合わせが一般的です。

この組み合わせのファンは、どちらかの薬物を単独で服用するよりも強烈な多幸感をもたらすと主張しています。ヘロインは、中毒者がコカイン摂取後にしばしば起こる興奮やイライラを「治療」するために使用することがあります。オピオイドと精神刺激薬の薬理作用は、しばしば相互に干渉し合います。コカインはラットのジノルフィン濃度を上昇させ、μオピオイド受容体部分作動薬およびκオピオイド受容体拮抗薬であるブプレノルフィンは、動物の自発的なコカイン使用を減少させます。コカインはまた、ラットのオピオイド離脱症状を軽減します。オピオイドとコカイン、あるいは他の精神刺激薬とのこの相互作用の臨床的意義は、まだ十分に解明されていません。

オピオイド自体は無毒ですが、ヘロイン中毒者の死亡率は高くなっています。こうした早期死亡は、偶発的な過剰摂取、犯罪行為への関与、麻薬ディーラーとの接触に起因する場合が多いとされています。多くの重篤な感染症は、滅菌されていない薬剤の使用や注射器具の共用に関連しています。ヘロイン乱用者には、皮膚膿瘍、肺感染症、心内膜炎などの細菌感染症、そして特にHIVやC型肝炎などのウイルス感染症がよく見られます。静脈注射による薬物使用は、HIVやC型肝炎の蔓延の大きな要因となっており、重篤な合併症や早期死亡を引き起こす可能性があります。

ヘロインの過剰摂取とその治療

ヘロインの過剰摂取は、重度の呼吸抑制を伴う眠気や昏睡を引き起こします。これは、出産時にオピオイド鎮痛薬を投与された母親から生まれた新生児によく見られます。ヘロイン中毒者が通常よりも高純度のヘロイン、あるいはヘロインよりも強力なオピオイドを注射した場合にも、同様の症状が見られます。これは、麻薬密売人がフェンタニルをヘロインと偽って販売する際にも起こることがあります。

幸いなことに、ヘロインの過剰摂取に効果的な解毒剤があります。ナロキソンは、モルヒネなどの強力なオピオイド作動薬の作用部位であるμオピオイド受容体に高い親和性を示します。ナロキソンは受容体からオピオイドを置換することで、過剰摂取の症状を改善します。静脈内投与した場合、効果は1分以内に現れますが、オピオイドを大量に投与した場合は、追加の注射が必要になる場合があります。ナロキソンの作用時間は非常に短いことを覚えておくことが重要です。長時間作用型オピオイドによる過剰摂取の場合、ナロキソンは患者を覚醒させますが、45分以内にヘロインの過剰摂取の症状が再発します。

ヘロイン中毒の治療

他の依存症と同様に、治療の第一段階は身体依存の除去を目的とし、解毒から始まります。ヘロインの離脱症状は主観的には非常に不快ですが、生命を脅かすことは稀です。短時間作用型オピオイドの場合は最後の投与から6～12時間後、長時間作用型オピオイドの場合は72～84時間後に発症します。ヘロイン中毒者は、ヘロイン離脱の初期段階として、次の投与が不可能になることがよくあります。一部の薬物支援団体は、中毒者がグループ支援を受けながら離脱症状を経験できるよう、意図的に離脱症状を軽減しません。離脱症状の持続期間と強度は、使用する薬物の薬物動態によって決まります。ヘロインの離脱症状は激しく、短期間で、5～10日間続きます。メサドンの離脱症状はよりゆっくりと進行し、より長く続きます。離脱症状の第二段階である、いわゆる遷延性離脱症候群も、メサドンの使用により長く続く傾向があります。

ヘロインの離脱症状を和らげるにはどうすればいいですか?

患者が将来的に薬物を完全に断つ予定であり、薬物を断った人のための心理的リハビリテーションプログラム（相互扶助グループまたは外来治療の一環として）に参加している場合は、解毒を実施する必要があります。効果的な再発防止プログラムがない場合、ほとんどの場合、解毒処置後に再発が発生します。患者が長時間作用型オピオイド受容体拮抗薬であるナルトレキソンを処方される予定である場合も、解毒を実施する必要があります。ただし、患者がオピオイド維持療法を処方されており、この治療法を希望する場合は、解毒は実施されません。この場合、患者はすぐにヘロインからメサドンまたはL-アルファ-アセチルメタドール（L-AAM）に切り替えることができます。

オピオイド離脱症状を逆転させる最も一般的な方法は、交差耐性現象に基づいており、合法的なオピオイド薬に切り替え、その後徐々に用量を減らすというものです。オピオイドの解毒の原則は、身体依存を引き起こす他の精神活性物質と同じです。ヘロインなどの短時間作用型オピオイドは、メサドンなどの長時間作用型薬物に置き換えることが推奨されます。メサドンの初期投与量は通常 20 mg です。これは、ヘロイン離脱症状を逆転させるために必要な投与量を予測するためのテスト投与量です。治療初日の総投与量は、このメサドンの初期投与量に対する反応を考慮して決定できます。20 mg のメサドンで臨床的に明らかな効果が得られない場合は、投与量を増やすことができます。通常、1 日 2 回 20 mg のメサドンを投与することで離脱症状は十分に緩和され、その後の解毒期間中は 1 日あたり 20% ずつ減少していきます。ヘロインの投与量がより多かった場合は、メサドンの初期投与量もより多くなるはずです。

解毒への2つ目のアプローチは、降圧剤として一般的に用いられるクロニジンの使用に基づいています。クロニジンは、青斑核のシナプス前自己受容体を活性化するα2アドレナリン受容体作動薬であり、脳および末梢のアドレナリン作動系の活動を抑制します。オピオイド離脱に伴う自律神経症状（吐き気、嘔吐、疼痛性筋痙攣、発汗、頻脈、高血圧など）の多くは、アドレナリン作動系を含むオピオイドの抑制効果が消失することによって生じます。そのため、クロニジンは非オピオイド薬であるにもかかわらず、ヘロイン離脱症状の多くを緩和することができます。しかし、クロニジンは離脱症状の特徴であるびまん性疼痛やオピオイドへの渇望を軽減しないため、患者はこの薬による治療を受けてもしばしば何らかの不快感を経験し続けます。この方法の欠点は、離脱症状を抑制するクロニジンの投与量が、動脈性低血圧やめまいも引き起こすことが多いことです。

オピオイド離脱症候群に対する3つ目の治療法は理論的には意義があるものの、実際には用いられていません。これは、薬物を使用せずに内因性オピオイド系の活性化を基盤としています。この治療法には、鍼治療や経皮電気刺激を用いた中枢神経系の活性化法などが含まれます。実験では、電気刺激によってラットの離脱症状が抑制され、内因性オピオイド系の活性が高まることが示されました。

内因性オピオイドシステムの刺激は、オピオイド離脱症状を治療する最も自然な方法であるように思われますが、対照試験でその有効性を確認することは困難です。根本的な問題は、オピオイド離脱患者は暗示に非常に弱く、ミステリーチェンバーに入れられたり、皮膚の下に針を刺されたりすることによるプラセボ効果を排除することが難しいことです。

ヘロイン中毒の長期治療

離脱症候群が緩和した後、患者を単に退院させるだけでは、強迫的なオピオイド使用に再発する可能性が高くなります。依存症は長期治療を必要とする慢性疾患です。再発の発症には様々な要因が関わっています。その一つとして、離脱症候群は5～7日で消失しないことが挙げられます。軽度の症状は「遷延性離脱症候群」と呼ばれることが多く、最大6ヶ月間持続することがあります。こうした持続的な変化は、新たな基準点が確立されるにつれて変動する傾向がありますが、そのメカニズムは解明されていません。解毒処置後、完全な薬物離脱を伴う外来治療が成功することは稀です。集中的な解毒処置と特別な相互扶助グループでの長期治療を受けた後でも、再発率は非常に高くなります。

ヘロイン中毒の最も効果的な治療法はメサドンによる安定化です。薬物を完全に断った患者が再発した場合、解毒なしで直ちにメサドンに切り替えることができます。メサドンの投与量は、少なくとも24時間離脱症状を予防できる量でなければなりません。L-AAMは、FDAによって維持療法として承認されている別の薬剤で、離脱症状を72時間抑制します。したがって、安定している患者にはL-AAMを週2～3回処方することができ、リハビリテーションの妨げとなる可能性のある毎日の臨床モニタリングが不要になります。L-AAMによる治療中にQT間隔が延長する可能性があるというデータがあるため、現在、一部のヨーロッパ諸国ではこの薬剤の使用が一時停止されています。

オピオイドアゴニスト維持療法

メサドンまたはL-AAMを服用している患者は、ヘロインで起こる「高揚感」や「低感」を経験しません。薬物への渇望は減少し、場合によっては消失します。神経内分泌リズムは徐々に回復します。メサドンとヘロイン間の交差耐性により、治療中にヘロインを注射する患者は、通常の用量の効果の減少を報告します。この交差耐性は用量依存的な影響です。したがって、メサドンの維持用量が高いほど、尿検査で証明されるように、違法オピオイドの使用を防ぐ効果が高くなります。時間の経過とともに、患者はメサドンの鎮静効果に対する耐性を発達させ、学校に通ったり仕事に対処したりできるようになります。さらに、オピオイドは穏やかですが持続的な刺激効果も引き起こし、鎮静効果に対する耐性が形成された後には、この効果が顕著になるため、メサドンの用量が安定すると、反応速度と活動性が向上します。最近の研究では、メサドンは選択的μオピオイド受容体作動薬であるだけでなく、中程度のNMDA受容体拮抗薬でもあることが示されており、これが、少なくとも部分的には、メサドンの作用に対する耐性の欠如が何年も持続する理由を説明できるかもしれない。

オピオイド受容体拮抗薬による治療

もう一つの治療選択肢は、オピオイド受容体拮抗薬の使用です。ナルトレキソンはナロキソンと同様にオピオイド受容体拮抗薬ですが、作用持続時間がより長く、μオピオイド受容体への親和性が高いため、ヘロインなどのμ受容体作動薬の作用を完全に遮断します。しかし、ナルトレキソンには作動薬としての性質がほとんどなく、薬物への渇望を軽減せず、遷延性離脱症状の症状を緩和することもありません。これらの理由から、ナルトレキソンによる治療は一般的に薬物中毒者にとって魅力的ではありません。しかし、オピオイドを断つ強い意志を持つ患者には、解毒後にこの薬を使用することができます。この方法は、オピオイド系薬剤を入手できる医師、看護師、薬剤師に特に適応されます。ナルトレキソンはもともとオピオイド依存症の治療を目的としていましたが、現在ではアルコール依存症の治療にも世界中で広く使用されています。

ヘロイン中毒の新しい治療法

現在、様々な依存症に効果を発揮する可能性のある新薬に大きな関心が寄せられています。そのような薬の一つが、μオピオイド受容体の部分作動薬であるブプレノルフィンです。ブプレノルフィンは、作用発現が遅く、持続時間が長く、離脱時の離脱症状が軽度で、過剰摂取のリスクが低いという特徴があります。同時に、ヘロインの作用を阻害する能力はナルトレキソンに匹敵します。ブプレノルフィンは、単剤療法としても、ナロキソンとの併用療法としても使用されます。併用療法では、両剤を処方通りに舌下投与した場合、ナロキソンがブプレノルフィンのμオピオイド受容体刺激能力を著しく阻害しないような用量比にする必要があります。しかし、この併用療法を静脈注射して多幸感を得ようとすると、静脈内投与時により高い活性を示すナロキソンによってこの能力が阻害されてしまいます。ブプレノルフィンは比較的安全で、ナロキソンとの併用による乱用リスクが低いことから、他のオピオイドよりも規制が緩くなる可能性があります。これにより、オピオイド依存症の治療は他の疾患と同様になり、患者は個人診療所で治療を受けるか、大規模で快適性に欠ける「メサドン」クリニックで治療を受けるかを選択できるようになります。