コカイン、コカイン依存症：症状と治療法

コカインおよびその他の精神刺激薬

覚醒剤乱用の蔓延は周期的に変動しているが、オピオイド乱用の蔓延は比較的一定している。米国では、過去 1 世紀にコカインが 2 度流行したことがある。最近のピークは 1985 年で、時々使用する人の数が 860 万人、常用者の数が 580 万人に達した。2,300 万人以上の米国人が人生のある時点でコカインを使用したことがあるが、継続使用者の数は着実に減少し、1988 年には 290 万人、1992 年には 130 万人となった。1990 年代半ばは、この流行の末期とみなすことができる。1991 年以降、頻繁に（少なくとも週に 1 回）コカインを使用する人の数は 64 万人で安定している。コカイン使用者の約 16% は、ある時点で制御を失い、依存症になる。この章の冒頭で、コカインの使用から乱用、そして依存への進行に影響を与える要因のいくつかについて説明しました。これらのうち、入手可能性とコストは重要です。 1980 年代までは、鼻腔内または静脈内投与に適した塩酸コカインが唯一のコカインの形態であり、非常に高価でした。吸入でき、1 回あたり 2 ～ 5 ドルでほとんどの主要都市で容易に入手できる安価なコカイン アルカロイド (フリーベース、クラック) の出現により、子供や青少年もコカインを入手できるようになりました。一般に、薬物乱用は女性よりも男性に多く見られ、コカインの場合、その比率は約 2:1 です。ただし、クラックの使用は若い女性の間でかなり一般的であり、男性に見られるレベルに近づいています。その結果、コカインの使用は妊婦の間でかなり一般的です。

コカインとその類似体の強化効果は、シナプス前での再取り込みを確実にするドーパミントランスポーターを阻害する薬物の能力と最も相関しています。トランスポーターは、シナプス前ニューロンから放出されたドーパミンを再捕捉し、神経伝達物質の細胞内貯蔵を補充する特殊な膜タンパク質です。トランスポーターの遮断は、脳の重要な領域でドーパミン作動性の活動を増強し、シナプス間隙におけるドーパミン伝達物質の存在を延長させると考えられています。コカインはノルエピネフリン（NA）とセロトニン（5-HT）の再取り込みを確実にするトランスポーターも遮断するため、コカインの長期使用はこれらのシステムにも変化を引き起こします。したがって、コカイン摂取によって引き起こされる生理的および精神的変化は、ドーパミン作動性システムだけでなく、他の神経伝達物質システムにも依存している可能性があります。

コカインのヒトに対する薬理作用は、実験室で十分に研究されています。コカインは、用量依存的に心拍数と血圧を上昇させ、活動性の向上、注意力テストの成績向上、自己満足感と幸福感をもたらします。高用量では多幸感をもたらしますが、これは一時的なもので、再び薬物を摂取したいという欲求を引き起こします。不随意運動、常同行動、妄想症状が観察されることもあります。長期間にわたり大量のコカインを摂取した人は、易刺激性や、場合によっては攻撃性の爆発を経験します。長期間にわたりコカインを使用して入院した患者のドーパミンD2受容体の状態を調べた研究では、これらの受容体の感受性が低下していることが明らかになり、この低下はコカインの最終使用後も数ヶ月間持続しました。受容体感受性の低下のメカニズムと結果はまだ不明ですが、コカインを以前使用した人に見られるうつ病の症状と関連している可能性があり、再発の原因となることが多いと考えられています。

コカインの半減期は約50分ですが、クラック使用者におけるコカインへの欲求は通常10～30分以内に生じます。鼻腔内および静脈内投与でも、血中コカイン濃度と相関する一時的な多幸感が生じます。これは、濃度が低下するにつれて多幸感が薄れ、より多くのコカインへの欲求が生じることを示唆しています。この理論は、同位体「C」を含む放射性コカイン製剤を用いた陽電子放出断層撮影（PET）データによって裏付けられています。このデータでは、多幸感を感じている間に薬物が取り込まれ、線条体へと移行することが示されています（Volkow et al., 1994）。

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コカインの毒性

コカインは臓器系に直接的な毒性作用を及ぼします。不整脈、心筋虚血、心筋炎、大動脈解離、脳血管痙攣、てんかん発作を引き起こします。妊婦によるコカインの使用は、早産や胎盤早期剥離を引き起こす可能性があります。コカインを使用した母親から生まれた子どもに発達異常が報告されていますが、これは未熟性、他の物質への曝露、出産前後のケアの不足など、他の要因に関連している可能性があります。静脈内投与のコカインは様々な血行性感染症のリスクを高めますが、性感染症（HIVを含む）のリスクは、クラックを喫煙したり、鼻腔内投与したりした場合でも高まります。

コカインは性交前に摂取すると、持続的で強烈なオーガズムをもたらすと報告されています。そのため、コカインの使用は、しばしば強迫的で乱れた性行為と関連付けられています。しかし、長期使用では性欲減退がよく見られ、治療を求めるコカイン使用者には性機能障害もよく見られます。さらに、不安、うつ病、精神病などの精神疾患も、治療を求めるコカイン乱用者にはよく見られます。これらの疾患の一部は、覚醒剤の使用開始前から存在することは間違いありませんが、多くはコカイン乱用の結果として発症します。

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コカイン使用の薬理学的側面

薬物の反復使用は通常、神経系に適応プロセスを引き起こし、同じ用量を再び投与しても効果は弱まります。この現象は耐性と呼ばれます。急性耐性、またはタキフィラキシーとは、薬物を急速に繰り返し投与することで効果が弱まることです。急性耐性は、ヒトと動物の両方で実験的に発現します。薬物を断続的に使用する場合、例えば数日おきに単回投与する場合、逆の変化が観察されます。精神刺激薬（コカインやアンフェタミンなど）を実験動物（行動活性化を評価したラットなど）に投与した研究では、薬物の反復投与によって効果が弱まるのではなく、強まりました。これは感作と呼ばれ、精神刺激薬を同じ用量で繰り返し投与することで効果が増強されることを意味します。コカイン使用者および治療を求める人々は、薬物の多幸感作用に関して感作の可能性を報告しませんでした。感作は実験室での研究で人間に観察されていませんが、この効果を検出するための特別な実験は行われていません。それどころか、経験豊富なコカイン使用者の中には、多幸感を得るために時間の経過とともに薬物の投与量を増やす必要があると報告している人もいます。これは耐性の発生を示しています。実験室では、1回の実験で同じ用量を投与したときに、効果が弱まるタキフィラキシー（急速に耐性が形成される）が観察されています。感作は本質的に条件反射である可能性があります。この点で、コカイン使用者が、薬物が体内に入る前に、投与量の視覚的知覚に関連する強い効果を報告することがよくあることは興味深いことです。この反応は実験室で研究されており、離脱状態のコカイン使用者に、コカインの使用に関連するシーンを含むビデオクリップを見せました。条件反射反応は、生理学的活性化と薬物への渇望の増加で構成されます。

ヒトにおける感作は、コカイン使用に伴う妄想性精神病症状の根底にもなっている可能性がある。この考えは、過度の飲酒に関連する妄想性症状が、長期間のコカイン使用（平均 35 か月）後にのみ、また感受性の高い人にのみ現れるという事実によって裏付けられている。したがって、感作が起こり妄想性症状が現れるには、コカインの反復投与が必要である可能性がある。キンドリング現象もコカイン感作を説明するために引き合いに出されたことがある。ラットでは、けいれんを起こすことのない量のコカインを反復投与すると、最終的にてんかん発作が現れる。この観察結果は、脳の閾値下電気刺激によっててんかん発作を発症させるキンドリング過程と比較することができる。同様の過程が、妄想性症状の緩やかな進行を説明できる可能性がある。

コカインは通常、断続的に使用されるため、常用者であっても離脱症状、いわゆる「クラッシュ」を頻繁に経験します。これはコカイン中毒者にみられる離脱症状です。コカイン離脱症状に関する綿密な研究では、1～3週間かけて症状が徐々に軽減することが示されています。離脱期間が過ぎた後も、残存するうつ病が生じる可能性があり、持続する場合は抗うつ薬による治療が必要になります。

コカインの乱用と依存症

コカイン使用に伴う最も一般的な合併症は依存症です。しかし、特に鼻から吸引する人は、何年もの間、散発的に薬物を使用することがあります。また、使用を制限するための慎重な対策を講じているにもかかわらず、使用が強迫的になる人もいます。例えば、医学生は週末だけにコカインを使用すると誓うかもしれませんし、弁護士はATMで引き出せる金額以上のコカインは買わないと決意するかもしれません。しかし、最終的にこれらの制限は効かなくなり、その人は以前よりも頻繁にコカインを使用したり、以前意図していたよりも多くのお金を使ったりするようになります。精神刺激薬は通常、オピオイド、ニコチン、アルコールよりも服用頻度が低いです。コカインのビンジ（過剰摂取）はよく見られ、数時間から数日間続き、薬物がなくなるまで続きます。

コカイン代謝の主な経路は、2つのエステル基の加水分解であり、その結果、薬理活性が失われます。尿中に存在するコカインの主要代謝物は、ベンゾイルエクゴニン脱メチル化体です。コカイン使用の診断のための標準的な臨床検査は、ベンゾイルエクゴニンの検出に基づいています。ベンゾイルエクゴニンは、大量摂取から2～5日後に尿中に検出されます。高用量使用者の場合、この代謝物は最大10日間尿中に検出されることがあります。したがって、尿検査では、過去数日間にコカインを使用したことが示されても、必ずしも現在使用中であるとは限りません。

コカインは他の物質と併用されることがよくあります。アルコールは、コカイン使用者が高用量のコカイン摂取時に感じるイライラを軽減するために使用するもう一つの薬物です。コカイン依存症に加えて、アルコール依存症を発症する人もいます。コカインとアルコールを併用すると、相互作用が生じる可能性があります。一部のコカインはエステル交換反応を起こし、コカエチレンという代謝物を生成します。この代謝物は、コカインと同様にドーパミン再取り込みを阻害する効果があります。コカインと同様に、コカエチレンはラットの運動活動を増加させ、霊長類において高い中毒性（自発性）を示します。

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コカイン離脱症候群の症状

• 気分不快、うつ病
• 眠気
• 倦怠感
• コカインへの渇望の増加
• 徐脈。

抗てんかん薬カルバマゼピンは、コカイン依存症発症の仮説的メカニズムであるキンドリング過程を阻害する作用に基づき、治療薬として提案されてきました。しかしながら、いくつかの対照試験ではカルバマゼピンの効果は実証されていません。最近の研究では、ジスルフィラム（おそらくドパミンβ水酸化酵素阻害作用によるもの）が、アルコール依存症とオピオイド乱用を併発している患者のコカイン依存症治療に有効である可能性が示されています。選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルオキセチンは、コカイン代謝物であるベンゾイルエクゴニンの尿中濃度を測定することで、プラセボと比較してコカイン使用量を統計的に有意に減少させることが報告されています。部分オピオイドアゴニストであるブプレノルフィンは、霊長類におけるコカインの自発的使用を抑制することが示されていますが、オピオイドとコカインの共依存患者を対象とした対照試験では、コカイン使用量の減少は認められませんでした。したがって、コカイン依存症の再発予防を目的として研究された薬剤はすべて、せいぜい中等度の効果しか示していません。わずかな改善でさえも再現は困難であり、現在ではコカイン依存症の治療に効果的な薬剤は存在しないことが広く認められています。

コカイン中毒の薬物治療

コカインの離脱症状は通常軽度であるため、特別な治療を必要としないことがほとんどです。コカイン依存症の治療における主な目標は、薬物の使用をやめることではなく、患者が強迫的なコカイン使用に戻りたいという衝動に抵抗できるように支援することです。個人および集団心理療法を含み、アルコール依存症者会（アルコホーリクス・アノニマス）の原則と行動療法（尿中コカイン代謝物検査を強化因子として用いる）に基づくリハビリテーションプログラムが、治療効果を著しく高める可能性があることを示すエビデンスもあります。しかしながら、コカイン依存症のリハビリテーションに役立つ薬剤の発見には大きな関心が寄せられています。

デシプラミンは三環系抗うつ薬であり、コカイン依存症を対象とした複数の二重盲検試験が実施されています。コカインと同様に、デシプラミンはモノアミンの再取り込みを阻害しますが、主にノルアドレナリン伝達に作用します。コカイン使用中止後の最初の1ヶ月間（再発が最も多くみられる時期）に、デシプラミンがコカイン離脱症状と渇望感の一部を軽減する可能性があるという意見もあります。デシプラミンは、コカイン流行の初期段階において、主にホワイトカラーで鼻腔内コカインを使用していた集団において臨床的に有意な効果を示しました。その後、静脈内コカイン注射者とクラックコカイン喫煙者を対象としたデシプラミンの研究では、結果はまちまちでした。いくつかのエビデンスから、β遮断薬プロプラノロールがコカイン依存症の離脱症状を軽減する可能性があることが示唆されています。

効果があると判明している他の薬剤としては、解毒に短期的な効果がある可能性のあるドーパミン作動薬であるアマンタジンなどがあります。

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