糖原病の病態

グリコーゲン症0型

グリコーゲン合成酵素はグリコーゲン合成の鍵となる酵素です。患者では肝臓中のグリコーゲン濃度が低下し、空腹時低血糖、ケトン血症、中等度の高脂血症を引き起こします。空腹時乳酸濃度は上昇しません。食物負荷後は、高血糖と乳酸値の上昇を伴う逆の代謝プロファイルがしばしば現れます。

グリコーゲン症I型

グルコース-6-ホスファターゼは、糖新生とグリコーゲン加水分解の最終反応を触媒し、グルコース-6-リン酸をグルコースと無機リン酸に加水分解します。グルコース-6-ホスファターゼは、肝臓グリコーゲン代謝に関与する酵素の中でも特殊な酵素です。グルコース-6-ホスファターゼの活性中心は小胞体腔に位置しており、すべての基質と反応生成物は膜を透過して輸送されます。そのため、酵素または基質輸送タンパク質の欠損は、同様の臨床的および生化学的結果をもたらします。すなわち、グリコーゲン分解と糖新生の阻害により、わずかな飢餓状態であっても低血糖を引き起こし、肝臓、腎臓、腸粘膜へのグリコーゲン蓄積が起こり、これらの臓器の機能不全につながります。血中乳酸値の上昇は、グルコース-6-リン酸の過剰と関連しています。グルコース-6-リン酸はグルコースに代謝されず、解糖系に送られ、最終生成物としてピルビン酸と乳酸が生成されます。グルコースは血液中に取り込まれないため、このプロセスはホルモンによってさらに刺激されます。ガラクトース、フルクトース、グリセロールなどの他の基質も、グルコースへの代謝にグルコース-6-ホスファターゼを必要とします。この点で、スクロースとラクトースの摂取も血中乳酸値の上昇を招きますが、グルコース値はわずかにしか上昇しません。解糖系の刺激は、肝臓におけるトリグリセリド合成の重要な基質および補因子であるグリセロールとアセチルCoAの合成を促進します。乳酸は尿細管からの尿酸排泄の競合的阻害剤であるため、乳酸含有量の増加は高尿酸血症および低尿酸尿症を引き起こします。さらに、肝臓内のリン酸の枯渇とアデニンヌクレオチドの分解の促進の結果として、尿酸の過剰産生が起こります。

グリコーゲン症II型

リソソームα-D-グルコシダーゼは、筋肉と肝臓におけるグリコーゲンの加水分解に関与しています。この酵素が欠損すると、心筋と骨格筋のリソソームに加水分解されていないグリコーゲンが蓄積し、徐々に筋細胞の代謝が阻害されて細胞が死滅し、進行性筋ジストロフィーの症状が現れることがあります。

グリコーゲン症III型

アミロ-1,6-グルコシダーゼは、グリコーゲン「ツリー」の分岐点におけるグリコーゲン代謝に関与し、分岐構造を直線構造に変換します。この酵素は二つの機能を有します。一つは、グリコシル残基のブロックをある外側の分岐から別の分岐へ転移させる（オリゴ-1,4-→1,4-グルカントランスフェラーゼ活性）、もう一つは、α-1,6-グルコシド結合を加水分解する活性です。酵素活性の低下はグリコーゲン分解過程の阻害を伴い、組織（筋肉、肝臓）に異常な構造のグリコーゲン分子が蓄積します。肝臓の形態学的検査では、グリコーゲンの沈着に加えて、少量の脂肪組織と線維化が認められます。グリコーゲン分解過程の阻害は低血糖と高ケトン血症を伴い、1歳未満の乳幼児は特にこれらの症状に敏感です。低血糖および高脂血症の形成メカニズムはグリコーゲン症 I 型の場合と同じです。グリコーゲン症 I 型とは異なり、グリコーゲン症 III 型では多くの患者で乳酸濃度が正常範囲内です。

グリコーゲン症IV型

アミロ-1,4:1,6-グルカントランスフェラーゼ（分岐酵素）は、グリコーゲン「ツリー」の分岐点におけるグリコーゲン代謝に関与しています。グリコーゲンの外側鎖の少なくとも6つのα-1,4結合グルコシド残基を、α-1,6-グリコシド結合によってグリコーゲン「ツリー」に連結します。この酵素の変異は、正常な構造（比較的溶解性の高い球状分子）のグリコーゲンの合成を阻害します。酵素欠損により、比較的溶解性の低いアミロペクチンが肝臓細胞と筋細胞に沈着し、細胞損傷を引き起こします。酵素の比活性は肝臓において筋細胞よりも高いため、欠損すると肝細胞損傷の症状が顕著になります。このタイプのグリコーゲン症における低血糖は極めてまれであり、古典的肝型においては末期にのみ報告されています。

グリコーゲン症V型

グリコーゲンホスホリラーゼには3つのアイソフォームが知られており、心臓／神経組織、肝臓、筋組織で発現し、それぞれ異なる遺伝子によってコードされています。グリコーゲン症V型は、この酵素の筋肉アイソフォームであるミオホスホリラーゼの欠損と関連しています。この酵素の欠損は、グリコーゲン分解の障害により、筋肉におけるATP合成の低下を引き起こします。

グリコーゲン症VII型

PFKは3つの遺伝子によって制御される四量体酵素です。PFK-M遺伝子は12番染色体にマッピングされ、筋肉サブユニットをコードします。PFK-L遺伝子は21番染色体にマッピングされ、肝臓サブユニットをコードします。そして、10番染色体のPFK-P遺伝子は赤血球サブユニットをコードします。ヒトの筋肉ではMサブユニットのみが発現し、PFKアイソフォームはホモテトラマー（M4）です。一方、MサブユニットとLサブユニットの両方を含む赤血球では、5つのアイソフォームが存在します。2つのホモテトラマー（M4とL4）と3つのハイブリッドアイソフォーム（M1L3、M2L2、M3L1）です。古典的なPFK欠損症患者では、PFK-Mの変異により、筋肉における酵素活性の全体的な低下と、赤血球における酵素活性の部分的な低下が起こります。

グリコーゲン症IX型

筋肉組織と肝臓におけるグリコーゲン分解は、ホスホリラーゼの活性化につながる一連の生化学反応によって制御されています。このカスケードには、アデニル酸シクラーゼとホスホリラーゼキナーゼ（RNA）という酵素が含まれます。RNAは、サブユニットα、β、γ、σからなる106量体タンパク質です。αとβサブユニットは調節的、γサブユニットは触媒的、σサブユニット（カルモジュリン）はカルシウムイオンに対する酵素の感受性を担っています。肝臓におけるグリコーゲン分解プロセスはグルカゴンによって、筋肉においてはアドレナリンによって制御されています。これらは膜結合型アデニル酸シクラーゼを活性化し、ATPをcAMPに変換してcAMP依存性タンパク質キナーゼの調節サブユニットと相互作用し、ホスホリラーゼキナーゼのリン酸化を引き起こします。活性化されたホスホリラーゼキナーゼは、グリコーゲンホスホリラーゼを活性構造に変換します。グリコーゲン症 IX 型ではこのプロセスが影響を受けます。