骨髄および骨髄移植の造血幹細胞

細胞移植は、胚性幹細胞の誘導体ではなく、骨髄細胞の移植で始まりました。実験的な骨髄移植の最初の研究では、ほぼ50年前の造血骨髄細胞の注入に続いて、その総照射で動物の生存の分析を開始しました。診療所において、耐火性急性白血病及び放射線化学療法の治療における同系骨髄移植の有効性を調べた最初の、大規模でHLA-同一関連ドナーからの骨髄移植を受けた白血病の急性型の患者を試験しました。それでも、急性骨髄性及び6の7例に - 骨髄同種移植の結果として、急性リンパ芽球性白血病の維持療法なしで4.5年間持続し完全寛解を達成しました。急性骨髄芽球性白血病を有する6例の患者において、骨髄同種移植後の無病生存期間は10年を超えた。

その後、骨髄異型移植の結果の遡及的分析を繰り返し行った。カリフォルニア大学ロサンゼルス校の研究ではI（15〜45年の間、患者の年齢）寛解に急性骨髄性白血病におけるシトシンアラビノシドの高い用量で骨髄同種移植と治療の有効性を比較しました。骨髄移植術後、再発率は低かった（40％対71％）が、無病生存率および全生存率に有意な群間差はなかった。骨髄移植時におけるこの病気の段階は、移植後の生存を決定づける重要な徴候の1つであることが後に分かった。研究カナダの科学者たちは、慢性期の間に骨髄移植は慢性骨髄性白血病の加速や爆風危機の期間中よりもはるかに良い結果が得られることが示されています。

前向き、無作為化試験J. Reiffersら（1989）最初の実証利点骨髄処置同種移植のhemoblastosesのみの化学療法薬を用いて得られた前 - tridtsatimesyachnaya PFSは、移植患者同種骨髄後4倍高かったです。次いで、データは、誘導化学療法の少なくとも2サイクル以前に不応性であった骨髄同種移植の結果として急性骨髄性白血病を有する患者の50％において長期の寛解に提示しました。

同時に、慢性骨髄性白血病の急性転化時の骨髄同種移植片のほぼすべての研究は陰性でした。これらの患者では、骨髄同種移植後の無再発生存率は、迅速かつ漸進的に2年以内に疾患再発の確率のに対し、100日、1年や3年、それぞれ、43、18および11％を占め、減少し、73％に達しました。でもコンビnirovannaya化学療法は、このカテゴリーの患者の生存期間の延長を提供することは非常に可能である一方、しかし、骨髄同種移植は、患者、小規模とはいえ、しかし、人生のチャンスを与えます。これは、続いて、時には急性転化期リンパタイプでは慢性骨髄性白血病における化学療法により短期間の寛解を達成できることが示されました。この期間中に異種骨髄移植を行う場合、移植後の生存確率は44％に増加する。

生存と慢性期における同種骨髄移植後の慢性骨髄性白血病患者における再発の頻度に影響を与える要因の研究は、結論に至っている30歳未満の患者の年齢、診断後2年以内に骨髄移植の実装だけでなく、女性患者とドナーの性別は最良の結果と関連している。6-8年間の無病生存率のこうした移植前の特性を持つ75から80パーセントに達し、病気の再発の確率は10から20パーセントを超えていません。しかし、患者の移植後生存の加速段階の間同種移植骨髄の場合に劇的に起因再発の頻度の増加、および起因hemoblastosisを再発しないと死亡率の増加との両方に、減少しました。

EORTCおよびGIMEMAのグループによって1995年に実施された次のかなり大きなランダム化前向き研究。比較分析の目的は、骨髄異型移植およびシトシン - アラビノシドおよびダウノルビシンによる高用量化学療法の統合の結果であった。骨髄移植の前に、骨髄破壊的コンディショニングを、シクロホスファミド+全照射およびブスルファン+シクロホスファミドの2つのバージョンで行った。骨髄同種移植後の4年無再発生存率は、自家移植後48％、高用量化学療法後30％で55％であった。その自家移植に関しての両方、および化学療法（それぞれ24、41および57％）と比較して - 再発のリスクは、骨髄同種移植後に有意に低かったです。自家骨髄細胞 - 化学療法後の再発のすべてのケースで、集中治療antirecurrentを行い、そして時に寛解IIれたため、全体的な生存率の群間有意差が存在しませんでした。

血栓塞栓症治療法の改善が続いた。自家または同種骨髄を - 紙A. Mitusら（1995）は、高用量のシトシンアラビノシドの寛解導入と統合を受け、その後、急性骨髄性白血病の成人患者の治療の結果を報告しました。移植の種類に関係なく、4年間の無再発生存率は62％であった。再発の頻度は、骨髄自己移植を受けた患者で有意に高かった。

徐々に拡大し、抗再発治療の可能性 骨髄ドナーリンパ球による養子免疫療法の結果の一般化は、慢性骨髄性白血病においてその高い有効性を示している。細胞遺伝学的再発を背景に、養子免疫療法の使用は、患者の88％に寛解を完了するために導いた、および血液学的再発の完全寛解を背景に骨髄ドナーリンパ球の注入後に患者の72％で誘導されました。養子療法の場合の5年生存確率は、それぞれ79％および55％であった。

欧州骨髄移植群の広範な研究では、成人患者1114人で、骨髄同種移植および自家移植後の肉腫学的疾患の移植後動態が研究された。一般に、骨髄異型移植後の無病生存率が高く、再発リスクが低い。さらに、血管芽細胞腫における骨髄細胞の自動および同種移植の効率の詳細な遡及的分析を行った。芽球細胞の細胞遺伝学的障害に応じて、患者を低、標準、再発のリスクが高い群に分けた。被験群の骨髄同種移植後の患者における無再発生存率は、それぞれ67,57および29％であった。標準および高リスク群の患者で実施された骨髄自家移植後、再発のない生存率は48％および21％未満でした。得られたデータに基づいて、標準および高リスク群の患者の寛解期間I中の骨髄同種移植が適切であると考えられた。同時に、予後良好な核型骨髄移植患者では、著者は、再発Iまたは寛解IIの発症まで延期することを推奨している。

しかし、急性骨髄性白血病の寛解期に同種移植の骨髄の結果は、私は満足のいくと考えることはできないです。寛解期に、私は唯一の百分の29から30で未処理の再発の背景に移植後3年間の無病生存の確率、およびII - 22から26パーセント。化学療法で寛解が、急性骨髄性白血病の患者のせいぜい59％で達成することができるので、このステップは、まだ生存率を向上させることができるので、早期の再発Iで骨髄同種移植を行うことができます。再発の最初の兆候で骨髄同種移植を行うことができるようにするためには、あなたが実行しなければならないHLAをタイピングI.レス骨髄同種移植片から寛解を達成し、すべての患者が急性リンパ芽球性白血病で寛解Iを統合するために使用されます。それにもかかわらず、化学療法の背景に再発の危険性が高いの場合、急性リンパ芽球性白血病の成人患者のための骨髄同種移植片の性能は最大で34と62％の三及び5年無病生存率を高めることができます。

3年間の無病生存のチャンスは60％に増加している。でも、一年未満の誘発寛解の期間は、統合寛解として同種移植の骨髄の使用は、私が大幅に治療成績を向上させる寄与するものであるのPh陽性急性リンパ性白血病のような、非常に不利な実施形態のhemoblastosisの場合、再発率は9％に低下する。そのため、不利な予後兆候を特徴とする急性リンパ芽球性白血病の患者では、再発の高いリスクを伴い、寛解中に骨髄の同種移植を実施することをお勧めしI.寛解IIまたは再発を開始における急性リンパ芽球性白血病の成人患者における骨髄同種移植の結果は、多く悪かったです3、5年無再発生存率は10％未満であり、再発率は65％に達した。

急性リンパ芽球性白血病の早期の再発では、継続的な維持化学療法の背景に発生したか、すぐにそれらを除去した後、患者はすぐに（細胞毒の血液の蓄積を減らすために）セカンドライン化学療法をせずに、骨髄の同種移植を実行する必要があります。長期寛解後の急性リンパ芽球性白血病の再発のケースでは、私は努力が、その後の同種移植の有効性を増加させる機会を提供します寛解IIの誘導に向けられるべきです。

空調技術を最適化することにより、同種移植骨髄移植の有効性を高める。深い十分な骨髄抑制であるブスルファンに8mg / kgでの逐次的適用に基づいて使用される白血病コンディショニング患者における骨髄移植の準備のためI.デミドフら（2003）。著者らによって得られたデータは、ブスルファンの使用が血友病患者の大部分のドナー骨髄の成功した移植を確実にすることを示している。生着の欠如は2例のみで認められた。これらの最初のものでは、移植の不一致は少数の輸血された造血前駆細胞（1.2×10 8 / kg）と関連していた。第2の場合、抗HLA抗体は高力価で検出された。すべての患者において、移植移植の動態は、第一に、腫瘍塊の初期容積に依存していた。レシピエントの骨髄で芽球細胞の20％以上が検出された場合、移植の徐々の拒絶反応が観察された。

造血（例えば、フルダラビン）の重要なうつ病なしに深刻な免疫抑制への能力を持っている新薬の登場は非常にしばしば高い毒性移植前のトレーニング体制に使用されている早期の致死性を削減することにより、同種骨髄移植の治療効果を高めることができます。

大幅同種移植骨髄の有効性は、特に進行した疾患（急性白血病の第二及びその後の寛解、慢性骨髄性白血病の加速期）を有する患者において、白血病の再発の開発を制限していることを強調すべきです。この点で、大きな注目を移植後の再発のための最も効果的な治療法を見つけることに支払われます。重度の反応「宿主対移植片」の非存在下での同種骨髄のレシピエントの早期再発の治療における最初のステップ - 慢性骨髄性白血病および急性血液悪性腫瘍キャンセル免疫抑制患者の一部ではシクロスポリンAを除去することにより免疫抑制治療の突然の中止は、現像として、疾患の経過を改善することができます反応「移植片対宿主」白血病の進行を停止します。しかし、ほとんどの場合、再発はすぐに細胞増殖抑制療法の全体像を必要とします。化学療法の結果を決定する上で重要な要因は、BMTと始まるhemoblastosis再発の間隔です。

腫瘍クローンの根絶のための最も集中的な試みは、白血病の再発のために行われる第2の骨髄移植である。しかしながら、この場合、治療の成功は、最初の骨髄移植と疾患の再発の兆候の出現との間の時間間隔に大きく依存する。さらに、以前の化学療法の強度、疾患の段階および患者の全身状態は非常に重要である。2回目の骨髄移植では、最初の移植後1年未満で行われ、移植に直接関連する高い致死率があります。この場合、3年間の無再発生存率は20％を超えない。同系または自家骨髄移植後に再発の患者は時々、正常HLA一致同胞からの第二同種骨髄移植を転送しているが、これらの例では、コンディショニングレジメンに関連した重大な毒性合併症があります。

この点では、養子免疫療法の使用に基づいて、再発悪性血液疾患に対処する方法を開発しました。臨床研究H.コルブら（1990）によれば、骨髄同種移植後に開発慢性骨髄性白血病の血液学的再発を有する患者において、完全な細胞遺伝学的緩解輸血リンパ球は、化学療法または放射線療法を用いずに、骨髄ドナーを誘導することができます。骨髄ドナーの後に「移植片対白血病」リンパ球輸血の効果と急性白血病で説明しました。

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骨髄移植に影響を及ぼす要因

急性骨髄性白血病の患者の骨髄同種移植の結果に影響を与える負の予後因子の中でも、患者の年齢、疾患の診断時の高い白血球増加、M4-M6（実施形態のためのFAB分類）、骨髄移植前に病気の長い期間の存在を指摘しなければなりません、寛解の長期不在も含まれる。ほとんどの専門家によると、移植後の再発の治療のための最も有望な方法は、非常に高い死亡率が続くこれらの用語強力な化学療法以来、骨髄移植後の最初の年の間、特に白血病の再発の場合には、骨髄ドナーリンパ球を使用して養子免疫療法です。

骨髄移植後1年以上経過した再発患者では、繰り返し寛解を誘導することが多い。しかしながら、治療のこれらの結果は、短期間で達成された寛解により満足できるとはみなされない。ヨーロッパ骨髄移植群のレトロスペクティブ研究では、標準化学療法が急性白血病患者の40％で寛解を達成できることが示されたが、その持続期間は8-14ヶ月以下であった。すべてにおいて、患者の3％は2年以上の寛解期間を有する。

急性白血病及び結果を有する患者における移植後の再発は、養子免疫療法が劣化するとき - 急性骨髄芽球性白血病の患者のわずか29％および急性リンパ芽球性白血病の可能な患者のわずか5％をドナーリンパ球の輸血によって寛解を誘導します。急性骨髄性白血病の患者の5年生存率の確率は15％であり、および急性リンパ芽球性白血病の患者の中で、治癒率白血病は、2年を超えてはなりません。これらの患者における化学療法は、移植前のコンディショニングに起因する深刻な毒性合併症の原因となるだけでなく、高感度は、新たに細胞増殖抑制薬に骨髄を移植しているため、常に非常に高い死亡率を伴う骨髄移植後100日以内に、白血病の再発の場合の寛解を達成することが特に難しいです。

原則的には、血液悪性腫瘍戦略の治療には、残念ながら、常に実行可能ではない異常クローンの除去に焦点を置くべきです。化学療法、インターフェロン療法またはグリベックおよび同種移植骨髄：特に、現在使用されている三つの異なる戦術的なアプローチにおいて、慢性骨髄性白血病の治療のために。化学療法は腫瘍の体積を減少させるだけである。組換えインターフェロンおよびイマチニブは著しく白血病クローンの量（細胞遺伝学的改善は、患者の25~50％に観察された）とも完全に5~15％の異常なクローンを排除し、そしていくつかのソースに応じて制限することができます - 両方の細胞遺伝学によって確認された患者の30％が、そう分子生物学的研究を行っています。慢性骨髄性白血病患者の治療における同種移植骨髄は、第20世紀の70居住に使用しました。1979年、A. Feferらは、慢性骨髄性白血病の慢性期における4人の患者における同系骨髄移植の結果を報告しました。白血病クローンは、すべての患者において首尾良く排除された。1982年、A. Feferは、同系骨髄移植の結果にデータを提供した12人の患者の移植は疾患の慢性期で実施した人の22人の患者に既にあります。それらのうち5つが17歳から21歳まで（科学文献で彼らの死の報告はまだ表示されないと）慢性骨髄性白血病の再発せずに骨髄移植後に住んでいました。一人の患者の無病生存率は、第一および他の8年間秒後に、疾患の再発によって作られた、骨髄移植後の17.5年に達しました。

慢性骨髄性白血病における骨髄同種移植のタイミングの問題は、今日まで、関連性があるだけでなく、議論の余地がある。これは、化学療法やインターフェロンとグリベックによる治療と比較して、骨髄移植の有効性を評価するための無作為試験が実施されていなかったことが原因です。L. Mendeleeva（2003）は、化学療法は2〜4年以内にほぼすべての患者にとって快適な生存を提供すると述べている。インターフェロンとグリベックによる治療（長くて高価）、不快感（インフルエンザ様症候群、うつ病など）が伴う さらに、今まで、細胞遺伝学的効果が達成された後に薬物の完全な相殺が可能であるか否かは決定されていない。同種異系移植骨髄もまた高価な治療であり、多くの重大な合併症も併発する。しかし、同種骨髄の移植は、病理学的細胞のクローンを排除することによって生物学的治癒を達成することができる慢性骨髄性白血病を治療する唯一の方法である。

いくつかの研究では、骨髄同種移植、化学療法と自家骨髄移植の有効性の比較分析。ほとんどの研究では、骨髄移植のためのランダム化は、HLA一致ドナーの存在によって決定されました。このような患者が存在しない場合には、化学療法や骨髄自家移植を受けました。寛解期における急性リンパ芽球性白血病の広範な治療の結果の前向き研究でI可能性骨髄は、自家骨髄の化学療法や移植を受けた患者のパラメータからではない別の同種移植後5無病生存率。しかし、予後因子（Rhの陽性急性リンパ性白血病、35歳以上の年齢、診断時の白血球増加レベルと寛解を達成するために必要な時間）に基づいた治療結果の判別分析は、同種異系の移植で治療された患者の5年生存率に有意差（44％を示しました。 ）または骨髄の自家（20％）、および化学療法（20％）を受けた患者。

私はまた、疾患の発症における白血球とvnekostno脳病変た寛解期急性リンパ芽球性白血病を有する患者からの骨髄の同種移植のためのN.チャオら（1991）基準で - T（9、22）、T（4、11 ）、T（8,14）、30歳以上の年齢と、加えて、第一段階の導入化学療法後の寛解の欠如。ほとんどの患者は、寛解が達成された後の最初の4ヶ月で骨髄異型移植を受けた。ほぼ9年間の平均追跡期間で、移植後の無病生存率は10％再発時に61％であった。

したがって、同種異系の骨髄移植は、血液系の腫瘍疾患を治療するにはかなり有効な方法である。異なる著者によると、骨髄移植を受けた血管芽細胞腫患者の長期生存率は、リスク群に応じて29〜67％である。この種だけでなく、の治療は、腫瘍細胞に対する強力な細胞増殖抑制剤（放射線様）効果を有するだけでなく、残存腫瘍クローンの変位の非常に明確な免疫学的機構ではない基づいている反応「白血病移植片対」の進展を生じさせます。近年、この現象は、骨髄移植において抗腫瘍効果を提供する主導的な役割を与えられている。

いくつかの研究の結果は、化学療法により寛解を誘導することができない場合の改善にも例に同種移植の骨髄を用いて達成することができることを示唆しています。特に、Aザンダーら（1988）急性骨髄性白血病、失敗寛解導入後に行った、骨髄同種移植有する9人の患者の3人に治療の肯定的な結果の報告。急性骨髄性白血病で骨髄同種移植に関する最近では大きく変化していることに注意すべきです。以前は難治性白血病の患者に使用されるこの治療法は、急性骨髄性白血病の強烈な統合完全寛解のエリアに移動しました。公開されたすべての臨床試験では80年代以来の骨髄同種移植は寛解期における急性骨髄性白血病I（HLA-同じ血縁ドナーと骨髄移植のための禁忌の不在の状況による）を持つ患者のための最も効果的な治療法であることを示しています。別の著者によると、五年以上同種移植の骨髄後に観察された受信者の無病生存率は46から62パーセントで、全生存率は50％を超えており、再発率は18％に達しました。

もう一つの問題の問題は、白血病の臨床像を開発した期間のための骨髄同種移植片の使用です。加速段階で骨髄同種移植の予測因子を見つけることを目的とした多変量解析、患者の年齢、罹病期間、疾患の発症前化学療法の有無白血球の性質上、脾臓の診断でサイズや骨髄移植前に、ドナーとレシピエントの半分、コンディショニングレジメンを含み、同様のPh染色体および他の細胞遺伝学的異常の存在。それは生存の増加と減少非再発死亡率の要因は、（37歳まで）受信者の若い年齢と血液学的変化の加速の位相に対する特性の欠如している（この場合は診断が追加の細胞遺伝学的変化に基づいてなされた）ことが判明しました。

白血病、再生不良性貧血および骨髄移植によって血液系の他の重篤な疾患の数の種々の形態の治療に蓄積された経験は、多くの場合、同種骨髄の移植は、ラジカル硬化を達成することを示しています。同時に、臨床移植において、HLA同一の骨髄ドナーを選択するという複雑な問題がある。白血病の再発の養子免疫療法はまた、白血病細胞の特性に依存して、骨髄ドナーのリンパ球の輸血の異なる効力によって示されるその限界を有する。

さらに、白血病細胞は、腫瘍壊死因子、インターフェロンおよびIL-12などのサイトカインの細胞毒性効果に対して異なる感受性を有する。さらに、サイトカインの合成をコードする遺伝子のインビボでの伝達は、現在、理論的に考慮されている。遺伝子の劣化、ならびにそのパッケージへの耐性の問題の問題が残るtsitokinovogennoy hemoblastosisの治療において、選択的に標的細胞に到達し、他の細胞のためのセキュリティを確保しつつ、タンパク質産物を発現するゲノムに統合することを可能にします。現在、治療用遺伝子の制御された発現に開発されている方法は、特に、標的細胞の表面に特定のユニークな受容体へのリガンドを介した遺伝子送達を試験する、ならびにヒト血漿中での不活性化から特定の保護ベクトル。レトロウイルスベクター構築物が作製され、血液中で安定であり、組織特異的であり、分裂細胞または非分裂細胞を選択的に形質導入する。

しかし、同種骨髄移植の主な問題は、HLA適合性ドナーの欠乏である。ヨーロッパでは、アメリカとアジアは長い2002年700万人以上の潜在的な骨髄ドナーと、登録ドナーの造血細胞を存在しても、血液系の疾患を持つ子どものためのHLAが一致した造血細胞の要求のための細胞、臍帯血の幹しているという事実にもかかわらず、満たされています30-60％だけです。さらに、そのようなドナーがアメリカまたはヨーロッパの登録簿で入手可能である場合、移植センターへのドナー骨髄の発見および提供の費用は、2万5,000ドルから5万ドルの間となる。

血友病から全身性の結合組織病への様々な疾患の治療において、低強度および低免疫の免疫抑制（低用量条件付け）後の骨髄移植は、世界中で広く使用されている。しかし、最適なコンディショニングモードを選択する問題はまだ解決されていない。免疫抑制剤、化学療法および放射線の少量の様々な組み合わせの使用にもかかわらず、移植片の移植を確実にするのに十分な低毒性および免疫抑制の組合せ効果を達成することは未解決の問題である。

このように、骨髄同種移植は今ある - 白血病のための最も効果的な治療法、ためだけでなく、抗悪性腫瘍移植前のコンディショニングに強烈な暴露するだけでなく、強力な免疫効果「移植片対白血病」の。数多くの研究センターが同種異系骨髄レシピエントの無再発生存期間を延長する方法を研究し続けている。患者の選択、骨髄移植のタイミング、監視、および白血病の移植後の再発の原因である微小残存病変の最適な治療計画の問題。骨髄移植は、血液およびいくつかの先天性疾患の多くの非腫瘍性疾患ならびに骨髄への急性放射線障害を治療する実践に入っている。骨髄移植は、しばしば、再生不良性貧血および他の悪性拒絶反応の治療において根本的な効果をもたらす。ヨーロッパやアメリカで自発的に交換および/または造血組織の修復を必要とする患者を治療するために彼らの骨髄を寄付して喜んレジスタHLA型指定されたドナーを作成しました。そして高い金融コスト - しかし、潜在的な骨髄ドナーの数が多いにも関わらず、その使用は、血液ドナー、ドナーの所望の期間（135日間平均）の検索の中でCMV感染症の有病率が高いに限定されています。さらに、一部の少数民族に対しては、HLA-同一ドナー骨髄を選択する確率はわずか40-60％である。毎年診療所には急性白血病で最初に病気になった約2800人の子供が骨髄移植が必要な30〜60％の人々に登録されています。しかしながら、これらの患者のわずか3分の1が免疫学的に適合するドナーを見出すことができる。骨髄のレシピエントには依然として重度の移植片対宿主反応が高率であり、無関係の移植ではこの合併症は患者の60〜90％に起こる。

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