骨関節炎の病因における関節軟骨および成長因子の修復

バイオテクノロジーの進歩、特にクローニング技術のおかげで、最近、変形因子である成長因子のリストが骨関節炎の病因において重要であるが完全には理解できない役割を果たす。

以下に述べる第1群の成長因子は、IGFである。それらは血清中に多量に存在し、インスリンとの多くの共通特性を有する。IGF-2は発生の胚段階でより特徴的であるが、IGF-1は成人において主要な代表的な群である。この群の両方の代表者は、I型IGF受容体に結合することによって作用する。IGF-2の機能が未知のままである場合、IGF-1の値は既に決定されており、軟骨細胞によるプロテオグリカンの合成を刺激し、関節軟骨における異化プロセスを有意に阻害することができる。IGF-1は、血清および滑液中に存在する軟骨細胞によるプロテオグリカンの合成の主要な同化刺激物である。IGF-1は、コレステロールのインビトロモデルの実験モデルにおける軟骨細胞の培養にとって重要な因子である。IGF-1は、血漿から滑液に入ることが示唆されている。さらに、正常軟骨は、二つの因子を産生- IGF-1及びIGF-2の発現は、変形性関節症を有する患者の滑膜および軟骨において検出されます。IGF-1の正常な軟骨で分裂促進特性を欠いているが、reparativnyhprotsessahへの参加を示し、損傷を受けたマトリックス中の細胞の増殖を刺激することができます。

修復を刺激し、関節軟骨の分解を抑制する生物活性物質

• インスリン
• ガンマインターフェロン
• 成長ホルモン、アンドロゲン
• ソマトメジン（IPF-1および-2）
• TGF-β（組織増殖因子）
• 血小板由来の増殖因子
• 線維芽細胞の主要な成長因子
• EFR
• Il-1受容体アンタゴニスト
• TNF-α結合タンパク質
• メタロプロテアーゼの組織阻害剤
• ₂ -makrogloʙulin
• アルファ - アンチトリプシン
• ノミ、makroglobulin
• Pg-アンチチモトリプシン

IGF-1およびIGF-2の作用は、軟骨細胞によっても産生される様々なIGF結合タンパク質（IGF-SB）によって制御される。IGF-SAは、担体として機能し、また患者の関節軟骨から単離されたIGF-遮断活性は、細胞がIGFのこれらの効果を遮断することを示す、IGF-SAの過剰量を生成sosteoartrozom有し得ます。J.マーテル、ペルティエら（1998）は、変形性関節症の増加に軟骨であるがIGF-1の合成は、わずかにIGF-1刺激に応答軟骨細胞ことを示しました。この現象はIGF-SBのレベルの上昇と（少なくとも部分的に）関連していることが判明した。IGF-SBは、IGFに対する高い親和性を有し、その活性の重要な生体調節物質である。今日までに、IGF-SBの7つのタイプが研究されており、IGF-SB-3およびIGF-SB-4制御の破壊は変形性関節症において重要な役割を果たす。

軟骨細胞に異なる効果を示す成長因子の別のカテゴリーには、血小板由来増殖因子（PDGF）、FGFおよびTGF-βが含まれる。これらの因子は、軟骨細胞によってのみならず活性化された滑膜炎によっても生成される。FGFは、関節軟骨の濃度および状態に依存して、同化および異化の両方の特性を有する。PDGFは、明らかな分裂促進特性を有さず、関節軟骨のVKMホメオスタシスの維持に関与する。この成長因子のために、プロテオグリカンの合成を増強し、それらの分解を減少させる能力が知られている。

TGF-ベータは、変形性関節症の病因におけるその役割を研究する点で特に興味深い。彼は大きなTGFスーパーファミリーのメンバーであり、新たに発見されたBMP（骨形成タンパク質）の成長因子と共通の機能およびシグナル伝達特性を有する。

TGF-ベータ - 多面発現性因子：一方で、それは免疫抑制特性を有し、他方では走化性因子であり、線維芽細胞の増殖の強力な刺激因子である。TGF-βのユニークな特性は、異なる細胞からの酵素の放出を阻害し、酵素阻害剤（例えば、TIMP）の産生を有意に増加させる能力である。TGF-βは、炎症による組織損傷の重要な調節因子であると考えられている。従って、関節軟骨の組織では、TGF-βは、特にこの因子で事前曝露した後、軟骨細胞によるマトリックスの産生を有意に刺激する。正常な軟骨は、TGF-βに対して感受性ではない。OA患者では、TGF-Pは、関節軟骨におけるアグリカンおよび小プロテオグリカンの産生を刺激する。

TGF-βは、多くの細胞、特に軟骨細胞によって産生される。それは「潜伏に関連するタンパク質」（BAL）と呼ばれる特別なタンパク質に関連する潜伏形態で放出される。このタンパク質との解離は、炎症組織において大量に産生されるプロテアーゼによって行われる。活性化細胞によって産生されるTGF-βは別として、この因子の潜伏形態は、局所損傷後の組織におけるTGF-βの反応性の重要な要素である。有意な量のTGF-βは、骨関節炎によって影響を受ける関節の滑液、滑膜および軟骨に含まれる。炎症性浸潤がある損傷組織の領域では、TNFおよびIL-1の共発現が検出されるが、線維症の領域では、TGF-βの発現のみが検出される。

TGF-βと変形性関節症を有する患者から得られた軟骨細胞の培養物のインキュベーションは、これらの細胞によるプロテオグリカン合成の有意な増加を誘導します。正常軟骨細胞のTGF-ベータの刺激は、何日ものインキュベーション後にのみプロテオグリカンの合成を増加させる。おそらくこの時間は、TGF-βの影響下で細胞の表現型を変化させるために必要であろう（例えば、プロテオグリカンのいわゆる区画化を変更するために：新しく生成されたプロテオグリカンは軟骨細胞の周囲にのみ局在する）。

成長因子、特にTGF-βの合成の活性化は、腎臓および肝線維症の病因における重要なリンクであり、創傷治癒中の瘢痕形成であることが知られている。軟骨細胞上の負荷の増加、in vitroでは、肢固定化後プロテオグリカンの合成の減少は、TGF-βによって相殺することができ、一方、TGF-βの過剰産生につながります。TGF-βは、負荷の変化に適応する機構として、関節の辺縁領域に骨棘の形成を誘発する。IL-1は、関節損傷に応答して滑膜において中等度の炎症プロセスを引き起こし、過剰量を産生する修飾された表現型を有する軟骨細胞の形成を促進する。

「波状境界」領域におけるヒト変形性関節症の特徴である骨棘の形成、およびプロテオグリカンの有意な損失 - 高濃度で組換えTGF-βの反復局所注射は、マウスC57B1ラインにおける変形性関節症の発展につながりました。

軟骨を変更することが知られている過剰なTGF-βを理解するには、TGF-Pの露光が軟骨細胞変化サブクラス合成プロテオグリカンおよびECM成分の正常な統合の違反の特徴的な表現型を誘導することに留意すべきです。そしてIGF-1およびTGF-βは、アルギネート中で培養した軟骨細胞によるプロテオグリカンの合成を刺激し、後者は、いわゆる区画プロテオグリカンを誘導します。また、それは、TGF-βは、逆に破壊的プロテアーゼの放出を減少させる因子として、TGF-βの一般的な概念から発散活性化軟骨細胞でコラゲナーゼ-3（MMP-13）を増強することが見出されました。OAの病因におけるMMP-13のTGF-β誘導性合成場合に関与することが知られていないけれども。TGF-βは、だけでなく、プロテオグリカン合成を刺激するだけでなく、靭帯および腱での沈着に寄与し、剛性を高め、関節の可動域を減少させます。

CIPは、TGF-βスーパーファミリーのメンバーである。それらのいくつか（CML-2、CML-7およびCMS-9）は、軟骨細胞によるプロテオグリカンの合成を刺激する特性を有する。CMPは、細胞表面上の特定の受容体に結合することによってその効果を発揮する。TGF-βおよびCMSのシグナル伝達経路は幾分異なる。TGF-βと同様に、CMPからのシグナルは、セリン/スレオニンキナーゼI型およびII型受容体複合体を介して伝達される。この複合体において、II型受容体はトランス - リン酸化され、Smadと呼ばれるシグナル分子にシグナルを伝達するI型受容体を活性化する。Smadシグナルを受け取った後、それらは急速にリン酸化される。Smad-1、-5および-8は、TGF-βシグナル伝達経路におけるCMPおよびSmd-2およびSmad-3のシグナル経路においてリン酸化されることが現在知られている。次に、Smadと名付けられたSmad-4は、TGF-βスーパーファミリーのすべての代表者のシグナル伝達経路に共通である。この事実は、TGF-βスーパーファミリーのメンバーにおける交差機能の存在、ならびに共通成分に対する競合によるTGF-βおよびCMSシグナル伝達経路の相互阻害の現象を説明する。それほど前に、Smadタンパク質の別のクラスが同定され、これはSmad-6および-7によって表される。これらの分子は、TGF-βおよびCMLのシグナル伝達経路の調節因子として作用する。

長い時間のために、プロテオグリカンの合成は、関節軟骨の機能を調節して自分の役割のために知られている委員会への刺激効果が石灰化し、骨形成を刺激するため、ILC細胞の脱分化を誘導するために、よく知られた能力に議論の余地があるという事実にもかかわらず。M.榎本-岩本および共同研究者（1998）は、ILC ILC-II型受容体との相互作用は、軟骨細胞およびその増殖と肥大の制御の分化した表現型を維持するために必要とされることを示しています。LZセーラーら（1996）によれば、ILC-2は、肥大を引き起こすことなく、4週間培養における軟骨細胞の表現型をサポートします。KMP-7（骨形成タンパク質1と同一）はアルギネートで培養軟骨の長い成熟した軟骨細胞の表現型をサポートします。

マウスの膝関節にKMP-2および-9を導入すると、プロテオグリカンの合成が300％増加し、TGF-βより有意に多くなった。しかし、刺激効果は一時的であることが判明し、数日後に合成レベルが元のレベルに戻った。TGF-βは、おそらくTGF-βの自己誘導およびこの因子に対する軟骨細胞の感作による、プロテオグリカン合成のより長い刺激を引き起こした。

TGF-βは、その作用の望ましくない効果とみなすことができる形成hondrofitovの原因である、KMP-2も形成hondrofitovを促進するが、他の関節端部に（主に成長板に）。

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軟骨形成タンパク質

軟骨形成タンパク質（XMP-1および-2）は、手足の発達中に軟骨組織の形成に必要なスーパーファミリーTGF-βのさらに別の代表例である。HMP-1の遺伝子の変異は軟骨異形成を引き起こす。おそらく、KMPはより選択的で軟骨指向のプロファイルを有する。TGF-βとCMPが軟骨細胞を刺激することができるにもかかわらず、それらは多くの他の細胞に作用することができるので、軟骨修復のためのそれらの使用は副作用を伴い得る。両方のタイプのCMPは骨関節炎の影響を受けた健康な関節の軟骨に認められ、酵素分解後の関節軟骨のECMの修復に寄与し、正常な表現型を支持する。

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成長因子の相乗作用

1つの増殖因子は、他の増殖因子と同様に、それ自体を誘導することができ、この相互作用は細かく調節される。例えば、FGFは他の成長因子と一緒に、外傷性欠損後の関節軟骨のより効果的な修復を提供する。IGF-1とTGF-βは、インビトロで培養すると、軟骨細胞の正常な表現型を有意に誘導する。TGF-βはIGF-1およびIGF-SBの産生を妨げ、またIGF-1受容体を脱リン酸化し、IGF-1の結合を刺激することが実証された。インタクトなマウスの軟骨において、IGF-1と多くの増殖因子との相乗作用が観察された。しかしながら、IGF-1中の軟骨細胞の温和な反応は、他の成長因子と組み合わせて用いることはできない。

同化性サイトカインと破壊性サイトカインの相互作用

成長因子は、IL-1との複雑な相互作用を示す。例えば、FRF中の軟骨細胞の前曝露は、IL-1への曝露後のプロテアーゼの放出を増加させる; おそらく、これはIL-1受容体の発現の増加によるものであろう。PDGFは、プロテアーゼのIL-1依存性放出を刺激するが、それはプロテオグリカン合成のIL-1媒介阻害を低減します。これは、いくつかの成長因子が同時に軟骨修復のプロセスを刺激し、その破壊に寄与し得ることを意味し得る。そのような即ちIGF-1及びTGF-P、関節マトリックスの合成を刺激し、関節軟骨のIL-1媒介性の分解を阻害する、などの他の成長因子 それらの活性は組織修復にのみ関連する。このような相互作用は、軟骨細胞IL-1の予備曝露に依存しない。興味深いことに、IL-1およびTGF-βの動力学は異なる効果であり得る：関節軟骨の分解を阻害するTGF-βの能力はTIMP mRNAのその遅い作用に還元されます。他方、TGF-βの非存在下でのhNOCおよびN0のレベルの増加がある。我々はプロテオグリカンの破壊と比較してTGF-βを合成proteglikanovのIL-1依存性阻害をはるかに強い抵抗を観察する理由軟骨細胞によるプロテオグリカン合成にIL-1のNO依存抑制効果を考えると、我々は説明できる生体インチ

関節内IL-1および成長因子を注入したマウスでの研究では、ILC-2は、そのような反作用することができないのに対し、TGF-βが著しく、関節軟骨のプロテオグリカン合成のIL-1媒介阻害に拮抗することが実証されている：刺激その全潜在能力IL-1は、ILC-2の高濃度でも阻害しました。IL-1 KMP-2の非存在下で有意に）TGF-βより強いプロテオグリカン合成を刺激したことは注目に値します。

プロテオグリカンの合成に影響を及ぼすことに加えて、TGF-ベータは、軟骨におけるプロテオグリカン含量のIL-1誘導性の減少にも有意に影響を及ぼす。おそらく、IL-1およびTGF-βの相対濃度に依存して、プロテオグリカンの含量が減少または増加する。興味深いことに、IL-1及びTGF-βに上記抵抗は、軟骨の厚さで観察されたが、エッジ付近そのような効果は、関節面をhondrofitovありません。軟骨芽細胞およびプロテオグリカンの沈着の発達を引き起こし、骨膜に軟骨形成細胞に影響を与えるTGF（3によって誘導された教育hondrofitov。IL-1の明らかに、etihondroblasty敏感ではありません。

HL Glansbeekら（1998）関節炎マウスzimozanindutsirovannymから関節におけるプロテオグリカンの合成の阻害に対抗TGF-β-2及びILCの能力を研究した（すなわち、IL-1誘導性炎症の「純粋な」モデル）。有意ILC-2に対し、炎症によって誘導されるプロテオグリカン合成の阻害を相殺TGF-βの関節内投与は、このIL-1依存性プロセスほとんど不可能打ち消しました。試験動物の膝におけるTGF-Pの反復注射は有意に、軟骨細胞によってプロテオグリカン合成を刺激し、既存の軟骨プロテオグリカンの保存萎縮性炎症に寄与し、炎症性プロセスを阻害しません。

動物において変形性関節症の実験モデルを使用してproteoglikansinteziruyuschey軟骨細胞機能を研究する際に常に高レベル合成の有意な阻害が観察された炎症モデル（IL-1 -zavisimyyprotsess）とは異なり、OABの初期段階におけるプロテオグリカンの合成の刺激を指摘しています。成長因子を含む同化因子の活性の増加、変形性関節症において観察される、例えばIL-1などの抑制サイトカインの作用を排除します。これは、TGF-βの増殖因子のうち最大値を有します。KMP-2は、このプロセスにおいて重要な役割を果たしていることはほとんどありません。IGF-1は、プロテオグリカン合成を刺激することが可能であるが、in vitroでの条件で、インビボで IGF-1のローカルアプリケーションでは観察されない特性です。おそらくこれは、この成長因子の内因性レベルが最適であるという事実によるものです。変形性関節症の症状の後の段階で、おそらくIL-1のドミナント効果を、プロテオグリカン合成の阻害が表示され、成長因子の失敗は低い活性にそれを打ち消します。

自発的な変形性関節症を有するマウスSTR / ORTラインにおける成長因子の発現の分析は、損傷した軟骨におけるTGF-βおよびIL-1の増加mRNAレベルを示しました。潜伏形態からのTGF-βの活性化は、組織修復の重要な要素であることに留意すべきである。TGF-βの役割を理解することが研究の結果ACLラインのウサギにおけるTGF-β受容体II型の発現を複雑にします。骨関節炎の誘導は、TGF-βの機能シグナリングの欠如を示し、これらの受容体のレベルを減少することが見出された直後。興味深いことに、欠損受容体TGF-ベータ11型マウスspontannogoosteoartroza標識はまた、軟骨の修復および変形性関節症の発生の低下にTGF-βの機能シグナリングの重要な役割を示しており、検出されます。

関節リウマチや変形性関節症患者の関節のコンテンツ絶対成長因子は、これらの疾患の病因におけるその役割の可能性を示すことができます。しかし、変形性関節症および慢性関節リウマチにおける関節は、成長因子の高い濃度を有するという事実にもかかわらず、両方の疾患の悪化および修復の性質が全く異なっています。まだ未同定因子が関節の組織（例えば、軟骨細胞上の特定の受容体の発現は、表面、可溶性受容体、結合タンパク質、または不均衡の劣化や修理のために決定されて検討され、これらの疾患、または現象の他の態様の病因において主要な役割を果たしているように、他のがあってもよいですアナボリックおよび破壊因子）。