がんの光線力学的療法

近年、腫瘍性疾患の治療において、光線力学的癌療法などの方法の開発がますます注目されています。この方法の本質は、静脈内または局所投与後に光増感剤を選択的に集積させ、その後、増感剤の吸収スペクトルに対応する波長のレーザー光源または非レーザー光源を腫瘍に照射することにあります。組織に溶解した酸素の存在下で光化学反応が起こり、一重項酸素が生成されます。一重項酸素は腫瘍細胞の膜や細胞小器官を損傷し、細胞死を引き起こします。

がんの光線力学療法は、腫瘍細胞への直接的な光毒性効果に加え、光照射部位の血管内皮の損傷、腫瘍壊死因子の生成刺激によるサイトカイン反応、マクロファージ、白血球、リンパ球の活性化により、腫瘍組織への血液供給を阻害します。

光線力学癌治療は、悪性腫瘍を選択的に破壊し、複数回の治療コースを実施でき、毒性反応や免疫抑制効果がなく、局所的および全身的合併症がなく、外来で治療を実施できるという点で、従来の治療法に比べて優れています。

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がんに対する光線力学療法はどのように行われるのでしょうか?

光線力学的癌治療は、高効率であることに加えて、適切なスペクトル範囲、増感剤の高い吸収係数、蛍光特性、光線力学的癌治療などの治療法を実行するために使用される放射線の影響に対する光安定性などの他の特性も備えた増感剤を使用して実行されます。

波長範囲の選択は、腫瘍に対する治療効果の深さと関連しています。770 nmを超える波長のスペクトル極大を持つ増感剤を用いることで、最大の効果が得られます。増感剤の蛍光特性は、治療戦略の策定、薬剤の生体内分布の評価、そして治療効果のモニタリングにおいて重要な役割を果たします。

光増感剤の主な要件は次のように定式化できます。

• 癌細胞に対する選択性が高く、正常組織では保持力が弱い。
• 毒性が低く、体内から排出されやすい。
• 皮膚への弱い蓄積;
• 保管中および体内への投与中の安定性。
• 信頼性の高い腫瘍診断のための優れた発光。
• 少なくとも 94 kJ/mol のエネルギーを持つ三重項状態の高い量子収率。
• 660～900 nmの領域で強い吸収極大を示します。

ヘマトポルフィリン系に属する第一世代光感受性薬（フォトフリン-1、フォトフリン-2、フォトヘムなど）は、腫瘍学におけるPDTにおいて最も一般的な薬剤です。医療現場では、米国とカナダではフォトフリン、ドイツではフォトサン、中国ではNrD、ロシアではフォトヘムと呼ばれるヘマトポルフィリン誘導体が世界中で広く使用されています。

がんの光線力学療法は、これらの薬剤を用いることで、以下の病態において効果的です：食道閉塞性悪性腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍の初期段階、バレット食道。頭頸部、特に喉頭、口腔、鼻腔、鼻咽頭の悪性腫瘍の初期段階の治療において、満足のいく結果が報告されています。しかし、フォトフリンにはいくつかの欠点もあります。光エネルギーを細胞毒性物質に変換する効果が低いこと、腫瘍への集積選択性が不十分であること、必要な波長の光が組織の深部（最大1cm）まで浸透しないこと、通常、皮膚の光感作が観察され、数週間持続することがあります。

ロシアでは、最初の国産感作剤「フォトヘム」が開発され、1992年から1995年にかけて臨床試験が行われ、1996年に医療用として承認されました。

フォトフリンの使用時に生じる問題を回避する試みにより、第 2 世代および第 3 世代の光感作剤の開発と研究が行われました。

第二世代の光増感剤の代表的なものの一つは、670～700 nmの範囲に吸収帯を持つ合成ポルフィリンであるフタロシアニンです。フタロシアニンは、主にアルミニウムや亜鉛といった多くの金属とキレート化合物を形成し、これらの反磁性金属が光毒性を高めます。

フタロシアニンは赤色スペクトルの吸光係数が非常に高いため、非常に有望な光感作剤であると思われますが、その使用における重大な欠点として、皮膚の光毒性期間が長いこと（最長 6 ～ 9 か月）、光療法を厳密に順守する必要があること、特定の毒性が存在すること、および治療後の長期にわたる合併症が挙げられます。

1994年、ロシア科学アカデミー（RAS）のG・N・ヴォロジツォフ特派員率いる研究チームによって開発された薬剤「フォトセンスアルミニウムスルホフタロシアニン」の臨床試験が開始されました。これは、光線力学的癌治療などの治療におけるフタロシアニンの最初の使用例でした。

第二世代の感作物質の代表例としては、クロリン類およびクロリン類似感作物質が挙げられます。クロリンは構造的にはポルフィリンですが、二重結合が1つ少ないです。そのため、ポルフィリンと比較して赤色スペクトルのさらに奥の波長での吸収が大幅に増加し、組織への光の浸透深度がある程度増加します。

がんの光線力学療法は、いくつかのクロリンを用いて行われます。これらの誘導体には、新しい増感剤フォトロンが含まれます。これは、クロリンE-6およびその誘導体の三ナトリウム塩と低分子医療用ポリビニルピロリドンとの複合体です。フォトロンは悪性腫瘍に選択的に集積し、波長666～670 nmの単色光を局所的に照射すると光分解作用を示し、腫瘍組織に損傷を与えます。

Photolon は、分光蛍光研究のための非常に有益な診断ツールでもあります。

バクテリオクロロフィリドセリンは第三世代の増感剤であり、770 nmを超える波長で作用する数少ない水溶性増感剤の一つです。バクテリオクロロフィリドセリンは、十分に高い一重項酸素の量子収率と、近赤外域における許容可能な蛍光量子収率を有しています。この物質を用いて、実験動物においてメラノーマやその他の腫瘍に対する光線力学的治療が成功裏に実施されました。

がんに対する光線力学療法の合併症は何ですか?

がんの光線力学療法は、しばしば光線皮膚症を合併します。光線皮膚症は、腫瘍に加えて光感受性物質が皮膚に蓄積することで発症し、日光の影響下で病理学的反応を引き起こします。そのため、PDTを受けた患者は、光線療法（保護眼鏡、体の露出部を保護する衣服など）を遵守する必要があります。光線療法の期間は、光線感受性物質の種類によって異なります。第一世代の光感受性物質（ヘマトポルフィリン誘導体）を使用する場合、この期間は最大1か月、第二世代のフタロシアニン系光感受性物質を使用する場合は最大6か月、塩素系光感受性物質を使用する場合は最大数日かかることがあります。

感作物質は皮膚や粘膜に加え、代謝活性の高い臓器、特に腎臓や肝臓にも蓄積し、これらの臓器の機能に悪影響を及ぼす可能性があります。この問題は、腫瘍組織に感作物質を局所（組織内）投与することで解決できます。これにより、代謝活性の高い臓器への薬剤の蓄積がなくなり、光感受性物質の濃度を高めることができ、患者は光療法に従う必要がなくなります。光感受性物質を局所投与することで、薬剤の消費量と治療費を削減できます。

応募の見通し

現在、がんの光線力学療法は腫瘍学の現場で広く利用されています。科学文献には、バレット病やその他の胃腸粘膜の前がん病変に光線力学療法が使用されたという報告があります。内視鏡検査によると、食道粘膜上皮性異形成症およびバレット病の患者全員において、PDT後に粘膜およびその下の組織に残存変化は認められませんでした。PDTを受けた全患者において、腫瘍の完全な切除が認められ、腫瘍の成長は胃粘膜に限定されていました。同時に、PDTによる表在性腫瘍の効果的な治療により、食道、胆道、結腸直腸の閉塞性疾患の緩和治療、およびこれらの患者群におけるその後のステント留置のためのレーザー技術の最適化が可能になりました。

科学文献には、新規光感受性剤フォトジタジンを用いたPDT（放射線治療）後の良好な結果が記載されています。肺腫瘍においては、両側気管支損傷があり対側肺への外科手術が不可能な場合、がんに対する光線力学療法が最適な治療法となり得ます。皮膚、軟部組織、消化管の悪性腫瘍、乳腺の悪性腫瘍の転移などにおけるPDTの使用に関する研究が進められています。腹腔腫瘍に対する術中PDTの使用からも有望な結果が得られています。

温熱療法、高血糖療法、生物療法、または化学療法と組み合わせた PDT 中に、変異細胞のアポトーシスが増加することが確認されたため、臨床腫瘍学においてこのような組み合わせアプローチをより広く使用することが正当化されると思われます。

がんの光線力学療法は、重篤な併発病変、多発性病変を伴う腫瘍の機能的切除不能、従来の治療法では効果がない、緩和介入が必要な患者の治療に最適な治療法となり得ます。

新しい光感受性剤や光束を輸送する手段の開発、方法の最適化によるレーザー医療技術の向上により、さまざまな部位の腫瘍に対する PDT の結果が向上します。