がん患者における感染性合併症

感染性合併症は、がん患者が集中治療室に入院する最も一般的な理由です。腫瘍自体とその治療（化学療法、放射線療法、手術）は、蔓延する病原体の種類（日和見病原体、非定型病原体）、一般的な感染症の臨床像（通常症状の欠如または変化）、感染過程の重症度（劇症敗血症）などに変化をもたらします。本稿では、がん患者における感染症の診断と治療における主な違いについて説明します。鑑別診断には、抗腫瘍治療を実施した専門医を関与させることが最適です。

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特別な臨床状況

菌血症

癌患者における菌血症の発症リスクは、好中球減少症の有無と持続期間に直接依存します。菌血症の検出は、ほとんどの場合、初期治療の変更理由となります。血液培養におけるコアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびコリネバクテリアの検出は、多くの場合、汚染が原因です。しかし、免疫抑制患者（特に中心静脈カテーテルを留置されている患者）では、これらの皮膚腐生菌が菌血症を引き起こす可能性があります。疑わしい場合（菌血症または汚染）にコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が培養された場合、臨床的に安定した患者における抗生物質療法の変更は、病原体の毒性が低いため、再検査の結果が出るまで延期することができます。一方、コリネバクテリアや黄色ブドウ球菌は病原性が非常に高い微生物であり、たった一つの血液サンプルからでも病原菌の増殖を確認するには、最初の抗生物質療法にバンコマイシンを追加する必要があります。

グラム陰性病原体が検出された場合、臨床状況に応じて決定が下されます。経験的抗菌療法開始前に採取された血液検体から病原体が分離された場合は、病原体の感受性に関するデータが得られるまで、患者の状態が臨床的に安定している限り、初期治療レジメンが使用されます。経験的抗菌療法中に病状が悪化した場合、または血液からグラム陰性病原体が分離された場合は、直ちに抗菌療法を変更する必要があります。

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血管カテーテルを留置されている患者

カテーテル挿入部感染症のほとんどは、カテーテルを抜去することなく抗生物質で治癒します。抗生物質感受性データが得られるまでは、バンコマイシンが第一選択薬です。トンネル感染症では、抗生物質に加えてカテーテルの抜去も必要です。カテーテル関連菌血症は抗生物質で治療します。臨床的に安定している患者の非植込み型カテーテルの抜去は医師の裁量に委ねられます。植込み型カテーテルは、抗生物質を投与し血液培養を毎日行う間は留置できます。菌血症が3日以上続く場合、または同じ病原体による菌血症が再発する場合は、抜去が適応となります。また、耐性の強い病原体（真菌、バチルスなど）または敗血症性血栓性静脈炎が検出された場合も、敗血症性ショックの兆候があるすべての患者からカテーテルを抜去する必要があります。

副鼻腔炎

免疫能のある患者では、通常、呼吸器系の細菌性病原体が副鼻腔炎の発症の原因となります。好中球減少症またはその他の免疫抑制状態の患者では、グラム陰性病原体と真菌がより一般的です。好中球減少症患者の副鼻腔炎の場合、好中球減少性感染症の治療に第一選択薬を処方する必要があります。3日以内に改善が見られない場合は、副鼻腔内容物の治療的および診断的吸引が推奨されます。真菌性病原体が検出された場合は、1～1.5 mg /（kg x 日）の高用量アムホテリシンBによる治療が行われます。吸引が不可能な場合は、経験的に治療が処方されます。好中球減少症を背景として、薬物療法のみで治癒に至ることはまれであるため、外科的衛生が必要です。

肺浸潤

免疫抑制患者の肺浸潤は、早期局所性、難治性局所性、後期局所性、および間質性びまん性に分類されます。

早期局所浸潤。早期浸潤は、好中球減少性発熱の初発時に現れるものです。この感染症は、腸内細菌科や黄色ブドウ球菌などの細菌性病原体によって引き起こされる場合が最も多く、病巣が出現した場合は、血液、尿、喀痰の少なくとも2種類の培養検査を実施する必要があります。

難治性の局所浸潤は、レジオネラ、クラミジア、マイコプラズマ、ノカルジア、マイコバクテリアなどの非定型病原体、およびウイルスや真菌性病原体によって引き起こされます。多くの場合、診断を確定するためには侵襲的処置（肺胞洗浄、穿刺吸引、開胸肺生検）が必要となります。

持続性好中球減少症患者において、経験的治療開始7日目以降に晩期局所浸潤が発現する。持続性好中球減少症において晩期浸潤を引き起こす最も一般的な病原体はアスペルギルスである。難治性肺炎と同様に、晩期浸潤は初期治療に耐性を示す細菌、ウイルス、および原虫による感染（または重複感染）によって引き起こされる。

間質性びまん性浸潤は、多くの病原体によって引き起こされます。びまん性浸潤は、細菌感染症（結核菌、非定型抗酸菌）またはその他の病原体（糞線虫、ニューモシスチス・カリニ）の進行を反映しています。診断には肺生検（BAL）が推奨されます。BALは、結核菌、ニューモシスチス・カリニ、呼吸器系ウイルスなどの病原体によって引き起こされる浸潤性肺病変において非常に有益な情報を提供します。病巣の直径が2cmを超える場合、病原体は症例の50～80%で検出されますが、それより小さい病巣では15%しか検出されません。最も正確な診断方法は、開胸肺生検です。

好中球減少性腸炎

長期にわたる好中球減少症の患者は、好中球減少性腸炎を発症するリスクが高くなります。この疾患は、腸内細菌叢が損傷した粘膜から腸壁、さらには全身血流へと大量に侵入することで発症します。臨床像は、急性腹症（発熱、腹痛、腹膜症状、血便または麻痺性イレウス）と類似することがよくあります。疼痛と緊張は、盲腸突出部に限局することが多いですが、びまん性に及ぶこともあります。好中球減少性腸炎の全身感染は、病原性の高いグラム陰性微生物（緑膿菌、腸内細菌科）によって引き起こされるため、劇症的な経過をたどることが多いです。腸炎発症の最初の兆候として、患者の容態が急激に悪化し、敗血症性ショックを呈する場合もあります。ほとんどの場合、外科的治療は患者の状態を悪化させるだけなので、好中球減少症を背景にした急性腹症の症状を呈する患者は、最も経験豊富な外科医の診察を受けるべきです。患者の生存の可能性は、診断の適時性と正確性に大きく左右されます。好中球減少性腸炎の発症を診断できる主な兆候は、超音波またはCTデータによる腸壁（回腸、盲腸、または上行結腸の末端部分）の著しい肥厚です。さらに、影響を受けた腸に隣接する腹腔内に中程度の量の遊離液が観察され、回腸領域に炎症性集塊が形成されることがあります。この病理は比較的まれであるため、臨床医は放射線科医の注意を関心領域に集中させ、腸壁の厚さを測定する必要があります。

好中球減少性腸炎の治療は主に保存的治療です。患者の病状の重症度によっては、「再治療」の機会がほとんどないため、経験的抗生物質療法は潜在的な病原体の全スペクトルに作用する必要があります。この状況では、イミペネムとシラスタチン、またはメロペネムまたはセフェピムとメトロニダゾールの併用が最もよく使用されます。重症患者で敗血症性ショックの兆候がある場合は、この治療にアミカシン15mg/kg/日とバンコマイシン1gを1日2回追加します。麻痺性イレウスが発生した場合は、減圧のために経鼻胃管挿管が必要です。好中球減少性腸炎では、良好な転帰を得るためには、好中球レベルを正常に戻すことが重要であるため、サイトカイン（コロニー刺激因子G-CSF）を処方することが非常に望ましいです。

現在、外科的治療は少数の患者にのみ適応されます。

• 好中球減少症、血小板減少症が解消し、凝固系が修正された後も、胃腸出血が継続する。
• 自由腹腔内への腸穿孔の兆候の存在。
• 制御不能な敗血症の存在。
• 好中球減少症がない場合でも、外科的介入（虫垂炎、びまん性腹膜炎）を必要とするプロセスの発生。

比較的安定した患者では、限局性腹膜炎、盲腸周囲液貯留、または閉塞性穿孔の疑いがある場合でも、好中球減少症が消失するまで外科的治療を延期することが推奨されます。必要に応じて、外科的介入として壊死腸管切除（最も多いのは右半結腸切除術）または減圧回腸造設術が行われます。

肛門直腸感染症

悪性腫瘍患者における肛門直腸感染症は生命を脅かすものです。強力な化学療法を受けている患者（主な危険因子）では、約5%の症例で重度の肛門直腸感染症が観察されます。

この点に関しては、肛門直腸領域の継続的な検査が必要です。皮膚の軟化や浸軟の大きな病巣が存在する場合は、抗嫌気性菌療法（セフタジジム＋メトロニダゾールまたはカルバペネム単独療法）を直ちに処方する必要があります。直腸指診は、感染拡大や出血のリスクが高まるため、実施しません。骨盤構造への感染拡大が疑われる場合は、CT検査が有用です。適切な抗生物質療法にもかかわらず感染が進行する場合、明らかな組織壊死、または浮腫が見られる場合は、外科的治療の適応となります。

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診断

病歴は、特定の感染症を発症するリスク因子を迅速に特定するために用いられます。過去の同様の治療中に感染性合併症を経験したことがあれば、その入院期間中にそれらの合併症を発症するリスクを予測できます。例えば、クロストリジウム性大腸炎の既往歴がある場合、発熱と下痢の際には、追加検査（クロストリジウム・ディフィシル毒素の便検査）を実施する必要があります。侵襲性カンジダ症またはアスペルギルス症の既往歴があれば、次回の好中球減少期における感染症の再発を予測できる可能性があります。

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身体検査

標準的な検査（聴診、腹部触診など）に加えて、体全体の徹底的な検査が必要です。口腔および咽頭（口内炎の潰瘍性欠損、歯性感染症、頭頸部腫瘍の膿瘍）、以前に生検やその他の侵襲的処置を行った部位、会陰部（傍直腸炎、膿瘍）、爪甲および隣接組織（爪甲間質）の領域を検査する必要があります。免疫抑制状態下では、組織損傷が著しい場合（蜂窩織炎）であっても、典型的な感染徴候（発赤、硬結、浮腫など）が弱く発現することを覚えておく必要があります。

実験室研究

他の適応症に対して実施される検査に関係なく、必要な診断の最低限は次のとおりです。

• 白血球数を含む全血球数
• 生化学的血液検査（グルコース、総タンパク質、ビリルビン、クレアチニン、尿素、肝酵素）
• 抗菌療法を処方する前に尿培養検査を行う
• 抗菌療法を処方する前に血液培養を行う（CBCの各内腔から少なくとも2点、および末梢静脈から血液サンプルを採取する必要がある）
• 病理学的滲出液（痰、膿）および感染の可能性がある病巣からの材料（皮下蜂窩織炎の領域からの吸引物）の播種。

機器研究

胸部X線検査。肺損傷の症状がある場合は、CT検査が推奨されます。CT検査では、通常のX線検査では変化が認められない患者の50%で肺炎を検出できるためです。

症状および病歴データ（下痢、腹痛）がある腹部臓器の超音波検査。

様々な臨床状況における感染症の診断と治療の特徴

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重度の好中球減少症のない患者

重度の好中球減少症（好中球数>0.5x10 ⁹ /l）がなく、保存的抗腫瘍療法および細胞増殖抑制療法を受けていない患者の場合：

• 免疫抑制の程度が低い、
• 感染性合併症の重症度が正常またはわずかに上昇、
• 腫瘍の位置と外科的介入によって決まる通常の病原体スペクトル
• 感染過程の臨床像は正常である、
• 治療と検査の戦術は典型的であるが、
• 感染の危険因子には、中空臓器の閉塞やバリア組織の完全性の破壊などがあります。

好中球減少症の患者

好中球減少症患者の免疫抑制の程度は、血液中の好中球のレベルによって異なります。

• <1.0x10 ⁹ /l - 増加、
• <0.5x10 ⁹ /l - 高、
• <0.1U10 ⁹ /l - 非常に高い。

最も危険なのは、0.1×10 ⁹ /l未満の好中球減少症が10日間以上続くことです。患者はより重篤な感染症を患い、病原体の拡散が加速します（菌血症や真菌血症がより頻繁に発生します）。また、「平凡な」感染症であっても、その結果は壊滅的なものとなる可能性があります。例えば、グラム陰性菌感染症の場合、抗生物質の投与が2日遅れると、患者の50%以上が死亡します。感染源は主に細菌（主にグラム陽性菌）と真菌であり、好中球減少症が長期化すると、真菌性病原体の割合が増加します。

感染過程の臨床像は非典型的であり、肺炎における咳嗽や痰、X線画像の変化の欠如、尿路感染症における膿尿や髄膜炎における髄液細胞増多の欠如、顕著な硬結や発赤を伴わない巨大蜂窩織炎などによって、その様相は不明瞭です。好中球減少症のない患者と同様に多くみられる感染症状は発熱のみです。この点において、好中球減少症においては、発熱は抗生物質を処方する十分な根拠となります。

発熱性好中球減少症では、好中球数は0.5×10 ⁹ /L未満または1.0×10 ⁹ /L未満となり、急速に減少する傾向があります。治療および検査方針は、上記の特徴と密接に関連しています（病歴、身体検査、臨床検査／機器検査を参照）。

好中球減少症を背景とした感染症の治療には、最も危険な病原体に対して殺菌効果を持つ広域スペクトル抗菌薬の投与が必須です。感染症に類似した徴候や症状を有する無熱の好中球減少症患者にも、抗菌療法が行われます。

好中球減少症の有無による治療戦略の主な違い

感染の証拠	好中球減少症なし	好中球減少症の場合
細菌学的に文書化されている（病原体が特定されている）	病原体の感受性スペクトルに応じた抗生物質療法	Pseudomonas acidovoransに対する必須活性を有する広域スペクトル抗生物質+耐性病原体に対する抗生物質療法
臨床的に文書化されている（感染の焦点が特定されている）	最も可能性の高い病原体に対する抗生物質療法	Pseudomonas acidovoransに対する必須活性を有する広域スペクトル抗生物質+/-最も耐性の可能性の高い病原体に対する抗生物質療法
原因不明の発熱（原因と病原体が特定されていない）	臨床的または細菌学的に感染が確認された場合、または患者の状態が極めて重篤な場合にのみ抗生物質療法を処方する	Pseudomonas acidovoransに対する必須活性を伴う経験的広域スペクトル抗生物質療法

耐性グラム陰性菌叢による感染症の場合、塩基性薬剤とアミノグリコシド系薬剤（アミカシン15mg/kgを1日1回静脈内投与）の併用が可能である。重度の粘膜損傷またはカテーテル敗血症が疑われる場合は、バンコマイシン1gを1日2回静脈内投与する。抗菌療法の更なる変更は、抗腫瘍治療を実施した専門医と連携して行うことが望ましい。

最も頻繁に遭遇する臨床状況における行動アルゴリズム

臨床状況	検査と治療
感染巣が特定されないまま、広域スペクトル抗生物質療法（3～7日間）にもかかわらず好中球減少性発熱が持続する	再検査 経験的抗真菌療法の追加（アムホテリシンB 0.5～0.6 mg/kg/日またはフルコナゾール400 mg/日） 以前にフルコナゾールを使用していた場合は、アムホテリシンBに置き換える必要があります。
最初に効果的な治療を開始してから14日以上経過した後に発熱が再発した場合（感染源が特定されていない場合）	真菌感染の疑いが強い場合は、 経験的治療としてアムホテリシンBを0.5～0.6 mg/kg/日で処方します 。CT検査を実施します 。カビ感染が疑われる場合は、BALと生検を処方します。 診断が確定した場合は、高用量のアムホテリシンB（1.0～1.5 mg/kg/日）を処方します。
好中球レベルの回復を背景に、特定の病巣のない持続性または再発性の発熱	肝脾カンジダ症の可能性あり。 腹部臓器の超音波検査および／またはCT検査を実施してください。 病巣が確認された場合は、経皮針生検と細菌学的検査を実施してください。
経験的抗生物質療法開始前に採取した血液中のグラム陽性微生物	バンコマイシンを加える
経験的抗生物質療法開始前に採取した血液中のグラム陰性微生物	患者の状態が安定している場合は、初期の抗菌薬療法を継続する必要があります。臨床的に不安定な場合は、セフタジジム（最初に使用した場合）をカルバペネム系薬剤に切り替え、アミノグリコシド系薬剤を追加する必要があります。 細菌検査室からデータを受け取った後、病原体の感受性スペクトルに応じてレジメンを変更する必要があります。
経験的抗生物質療法中に採取された血液中のグラム陽性微生物	バンコマイシンを加える
経験的抗生物質療法中に採取された血液中のグラム陰性微生物	耐性病原体が疑われる（使用した抗生物質レジメンによる） 最初にセフタジジムを使用した場合は、カルバペネムに切り替え、アミノグリコシドを追加します。 最初にカルバペネムを使用した場合、最も可能性の高い病原体はシュードモナスです。シ プロフロキサシンとトリメトプリムを処方する必要があります。 感受性データに基づいて治療法をさらに変更します。
壊死性歯肉炎	初期治療でセフタジジムまたはセフェピムが使用された場合、嫌気性病原体の可能性が高くなります 。潜在的な嫌気性病原体を抑制するには、カルバペネムへの切り替え、またはメトロニダゾールの追加が必要です。
副鼻腔炎の兆候	診断および治療目的の副鼻腔ドレナージ グラム陰性感染症（腸内細菌科または緑膿菌）の可能性があり、好中球減少症が10日を超える場合はカビ感染症の可能性が高い
好中球減少症の消失後の新たな肺浸潤	古い感染巣に対する炎症反応の「兆候」が現れる場合があります。 患者に症状がない場合は経過観察、症状がある場合は病原体を特定するためにBAL検査と生検を行います。
びまん性浸潤	患者がグルココルチコイドを投与されている場合 - ニューモシスチス・カリニによる肺炎の疑い 呼吸器ウイルス、細菌性肺炎、非感染性原因（出血、ARDS、化学療法薬や放射線の毒性）による感染症の可能性 緊急にBALを実施することが非常に望ましい
急性腹痛	鑑別診断には、好中球減少期以外に認められる疾患（胆嚢炎、虫垂炎など）および好中球減少性腸炎が含まれます 。腸内細菌叢と嫌気性病原体をカバーするための抗生物質療法（セフタジジムまたはセフェピム＋メトロニダゾール、またはイミペネム単剤療法）が必要です。 必要に応じて外科的介入を行います。
直腸周囲感染症	腸内細菌叢と嫌気性病原体をカバーするために抗生物質療法が必要である（セフタジジムまたはセフェピム+メトロニダゾール、またはイミペネム単独療法）。 必要に応じて外科的介入
カテーテル挿入部位の蜂窩織炎	最も可能性の高いグラム陽性病原体 - 皮膚常在菌（耐性の可能性あり） バンコマイシンを追加する必要がある
カテーテルに沿った感染症（トンネル炎）	最も可能性が高いのはグラム陽性病原体 - 皮膚常在菌（耐性の可能性あり） カテーテルの除去とバンコマイシンの追加が必要である
カテーテル周囲の化膿（分泌物）	端をきれいにし、滲出液を取り除きます。 滲出液を細菌検査に送ります。 必要に応じてカテーテルを取り外し、抗生物質療法を行います。
アスペルギルスまたはマイコバクテリウムによる局所カテーテル感染症	カテーテルの除去、局所治療 皮下トンネル周囲の組織の切除が必要な場合がある 病原体に応じた抗感染療法
カテーテル関連菌血症	必要な抗生物質を追加します。 耐性病原体（マイコバクテリウム、カンジダアルビカンス）が検出された場合はカテーテルを除去します。 抗菌療法に対する耐性および/または血行動態不安定性の場合にも除去が適応となります。
好中球減少症における新たな浸潤巣	耐性菌またはカビの可能性がある BAL材料または痰が情報を提供しない場合は、高用量のアムホテリシンB（1～1.5 mg/kg/日）による経験的治療

粘膜損傷のある患者

粘膜損傷のある患者は、軽度の免疫抑制状態にあり、同時に好中球減少症を発症する可能性があり、感染性合併症の重症度が高まります。これは、損傷した粘膜が大きな「創傷面」となり、病原性の高い微生物や環境（口腔分泌物、糞便など）と接触するためです。病原体のスペクトルは損傷部位によって異なります。口腔粘膜損傷の場合は主にグラム陽性病原体が検出され、腸粘膜損傷の場合はグラム陰性病原体と嫌気性病原体が検出されます。

感染過程の臨床像は一般的です。重篤な損傷では、血液中に多数の病原体や毒素が侵入することから、劇症型の全身感染症（連鎖球菌症候群、好中球減少性腸炎におけるショック）がより多く見られます。

治療と検査の戦略は、上記の特徴に関連しています（病歴、身体検査、臨床検査／機器検査を参照）。口腔、中咽頭、食道の粘膜損傷の兆候があり、集中治療室への入院を必要とする感染症がある場合は、第一選択の抗菌療法にバンコマイシンを追加することが妥当です。腸粘膜の重篤な損傷を背景に重度の全身感染症を発症した場合は、最も積極的な抗菌療法、すなわちカルバペネム系薬剤＋アミノグリコシド系薬剤＋バンコマイシン＋/－抗真菌薬が処方されます。

グルココルチコイドを投与されている患者

グルココルチコイドを投与されている患者は免疫抑制状態が高度であるため、感染性合併症は特に重篤です。薬剤を長期使用すると、たとえ比較的少量（デキサメタゾン1日8～16mg）であっても、感染性合併症を発症するリスクが著しく高まります。感染の原因となる菌は、ほとんどの場合、酵母菌とカビ菌です。

習慣的な感染プロセスでは症状がほとんど現れない可能性があります。医師は「異常な」感染を診断する際に注意する必要があります。

治療と検査の戦略は、上記の特徴と密接に関連しています（病歴、身体検査、臨床検査／機器検査を参照）。感染過程において異常な症状が発現した場合は、非定型感染症患者の治療経験を持つ専門医（血液専門医、感染症専門医）の診察を受けることが非常に望ましいです。

脾臓摘出後の患者

脾臓摘出患者は莢膜細菌に対する免疫抑制度が高く、ペニシリンの予防的使用により耐性病原体が存在するリスクが高まります。

脾臓摘出後、莢膜病原体によって引き起こされる感染症は異常に重篤化し、急速に死に至ります。

患者の診察は通常の方法で行われますが、ペニシリンの予防的使用に関するデータを入手することが望ましいです。莢膜細菌に有効な製剤（セファロスポリン、マクロライド、トリメトプリム＋スルファメトキサゾール）が必ず処方されます。ペニシリンは予防療法がない場合に限り使用されます。

移植および化学療法後の患者

化学療法（フルダラビン、クラドリビン、アレムツズマブ）および同種骨髄移植を受けた患者は、特に細胞性免疫に関して極めて高度な免疫抑制状態にあり、治療後も数ヶ月から数年にわたって持続します。治療後、患者は病原体に典型的な日和見感染症を発症するリスクが高くなりますが、これは蘇生担当者にとっては稀なことです。

治療と検査の際には、初期段階から日和見感染症の治療経験がある専門医に相談することをお勧めします。