肝臓における薬物の代謝

フェーズ1

薬物を代謝する主要な系は、肝細胞のミクロソーム画分（平滑小胞体内）に位置する。これには、混合機能を有するモノオキシゲナーゼ、シトクロムCレダクターゼおよびシトクロムP450が含まれる。補因子は、細胞質ゾル中の還元されたNADPHである。薬物は、それらの分極の増加をもたらすヒドロキシル化または酸化に供される。相1の別の反応は、主に細胞質ゾルで検出されるアルコールデヒドロゲナーゼを用いたエタノールのアセトアルデヒドへの変換である。

酵素誘導は、バルビツール酸塩、アルコール、麻酔薬、抗痙攣薬、及び低血糖（グリセオフルビン、リファンピシン、glutetimid）、フェニルおよびメプロバメートを引き起こしました。酵素の誘導は、薬物療法の開始後の肝臓の増加の原因であり得る。

フェーズ2

薬物またはそれらの代謝産物が暴露される生物変換は、小さな内在分子とのそれらの抱合にある。これを提供する酵素は、肝臓に対して非特異的であるが、高濃度でそれに見出される。

アクティブな輸送

このシステムは、肝細胞の胆汁極に位置する。輸送はエネルギー消費とともに行われ、運搬される物質の飽和度に依存する。

胆汁または尿による排泄。薬物の生体内変換の生成物は、胆汁または尿で排泄することができる。単離の方法は多くの要因によって決定され、そのいくつかはまだ研究されていない。極性の高い物質、および結合後により極性になった代謝産物は、変化しない形で胆汁と共に排泄される。分子量が200 kDaを超える物質も胆汁で排泄されます。物質の分子量が低いほど尿中に排泄される。

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シトクロムP450系

エンドソームの肝細胞ネットワークに位置するヘムタンパク質P450は薬物の代謝を提供する。同時に有毒な代謝産物が形成される。P450システムの少なくとも50種類のアイソザイムが同定されており、疑問の余地はありません。これらの酵素の各々は、別個の遺伝子によってコードされる。ヒトでは、薬剤の代謝は、P450-I、P450-IIおよびP450-IIIの3つのファミリーに属するシトクロムによって提供される。シトクロムP450の各分子は、薬物に結合することができる（すべてではない）基質のためのユニークな部位を有する。各シトクロムは、いくつかの薬物を代謝することができる。この場合、酵素の触媒活性の遺伝的差異は、薬物に対する特異性の発現を引き起こす可能性がある。例えば、P450-I I-D6アイソザイムの異常な発現は、デブリソキン（抗不整脈薬）の代謝の悪化を示す。同じ酵素系が、ほとんどのβ遮断薬および抗精神病薬によって代謝される。デブリソキンの代謝の障害は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によってシトクロムP450-II-D6の変異遺伝子の部位を明らかにすることによって決定することができる。これにより、今後、薬物に対する病理学的反応を予測することが可能になることを期待することができます。

P450-II-E1アイソザイムは、パラセタモール代謝の求電子生成物の形成に関与している。

アイソザイムP450-III-Aは、シクロスポリン、ならびに他の薬物、特にエリスロマイシン、ステロイドおよびケトコナゾールの代謝に関与する。アイソザイムP450-II-Cの多型は、メフェニチン、ジアゼパムおよび他の多くの薬物の代謝に影響を及ぼす。

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酵素の誘導と薬物相互作用

誘導の結果としてのシトクロムP450系の酵素含量の増加は、毒性代謝産物の産生を増加させる。これは、移植された肝臓のP450酵素系での発現および腺房または状態の正弦波にかかわらず、その位置の保持肝細胞におけるそのフェノバルビタール誘導することが明らかとなりました。

2つの活性薬物が酵素上の1つの結合部位に対して競合すると、親和性の低い薬物の代謝が減速し、その持続時間が増加する。

エタノールはP450-II-E1の合成を誘導し、それによってパラセタモールの毒性を増加させる。パラセタモールの毒性はイソニアジドでも増加しており、イソニアジドもまたP450-II-E1の合成を誘導する。

リファンピシンおよびステロイドはP450-III-A代謝シクロスポリンを誘導する。これは、これらの薬物と組み合わせて使用されるとき、血中のシクロスポリンのレベルの低下を説明する。これらの薬物の血液増大シクロスポリンレベルを割り当てるときしかし、サイトアイソザイムP450-III-競合シクロスポリンA、FK506、エリスロマイシンおよびケトコナゾールを結合します。

オメプラゾールはP450-IAを誘導する。このアイソザイムは、前発癌物質、発癌物質および多くの医薬物質の生体内変換に重要な役割を果たす。おそらくオメプラゾールを服用すれば、腫瘍が発症するリスクが高まるでしょう。

将来、P450プロファイルを同定し、有害な薬物反応のリスクが高い個体を同定することが可能になるであろう。P450プロファイルを改変するために、選択的インヒビターまたはインデューサーを使用することができる。

免疫性肝毒性

代謝産物は、肝臓細胞のタンパク質のハプテンであり、免疫損傷を引き起こす可能性がある。P450系の酵素は、この過程に関与することができる。肝細胞の膜には、いくつかのアイソザイムP450があり、その誘発は、特異的抗体の形成および肝細胞への免疫損傷をもたらし得る。

ハロタンによる肝炎では、この薬物によって損傷された肝臓タンパク質ミクロソームに対する抗体が患者の血清中に検出される。

利尿薬およびチエニル酸に対する特異性は、肝臓および腎臓ミクロソーム（抗LKM II）と相互作用する自己抗体の出現を伴う。これらの抗体が指向される抗原は、チエニル酸の代謝にも関与するファミリーP450-II-Cに属する。