伝染性単核球症：血液中のエプスタイン・バーウイルスに対する抗体

伝染性単核球症は、よく見られる全身性リンパ増殖性疾患であり、最も多くはエプスタイン・バーウイルスによって引き起こされます。トキソプラズマ・ゴンディやその他のウイルス（CMV、ヒト免疫不全ウイルス、そして突発性発疹の原因として知られているヒトヘルペスウイルス6型）も、臨床的に類似した疾患を引き起こす可能性があります。これらの病因物質は、慢性疲労症候群の発症にも関与していると考えられます。

エプスタイン・バーウイルスは、Bリンパ球指向性を有し、宿主細胞内で長期間潜伏感染状態を維持するヘルペスウイルスです。世界中に広く蔓延しています。構造や大きさは他のヘルペスウイルスと区別できませんが、抗原性は大きく異なります。エプスタイン・バーウイルスは、膜抗原（MA）、核抗原（EBNA、エプスタイン・バリス核抗原）、およびウイルスカプシド抗原（VCA、ウイルスカプシド抗原）を有します。

感染は、ウイルスが唾液を介して伝染することで起こります。エプスタイン・バーウイルスが体内に侵入すると、咽頭粘膜に感染し、炎症と発熱を引き起こします。これらは感染性単核球症の発症の典型的な臨床症状です。このウイルスは完全にリンパ球向性で、Bリンパ球細胞膜のC3α受容体に付着し、ポリクローナルBリンパ球の増殖を引き起こし、それに伴い扁桃腺、全身性リンパ節腫脹、脾腫が増加します。Bリンパ球は形質転換（無限に分裂する能力を獲得する）し、適切な細胞性免疫応答がない場合、このプロセスは明らかに悪性のプロセスへと進展する可能性があります（例えば、X連鎖性リンパ増殖症候群）。細胞性免疫因子が体内でのエプスタイン・バーウイルスの複製を制御する場合、感染性単核球症の臨床症状は徐々に消失します。

他のヘルペスウイルスと同様に、EBVは潜伏感染（DNAは少数のBリンパ球の核に含まれています）として持続感染することがあります。時折、無症候性の感染再活性化がみられることはよくあり、健康な若年成人の約20%が唾液中にEBVを排泄します。細胞性免疫に障害のある人（例：エイズ、毛細血管拡張性運動失調症、移植患者）は、毛様白板症、間質性肺炎、またはモノクローナルB細胞リンパ腫などの顕性反応性感染を発症することがあります。EBVは、鼻咽頭癌およびバーキットリンパ腫の病因に関与していることが示唆されています。

伝染性単核球症の症状の一つは、末梢血中に出現する異型リンパ球（リンパ球総数の最大10%）です。異型リンパ球は、感染の臨床症状が現れ始めた頃から血液中に検出されます。血中濃度は2週目末または3週目初めにピークに達し、最大1.5～2ヶ月間このレベルを維持することがあります。通常、発症から4ヶ月目初めまでに完全に消失します。異型リンパ球の存在は、エプスタイン・バーウイルスによる感染症の比較的低感度な兆候ですが、特異度は約95%です。

エプスタイン・バーウイルス感染によるポリクローナルBリンパ球の増殖は、患者の体内にIgM抗i（寒冷凝集素）、リウマチ因子、抗核抗体など、様々な自己抗体を多数生成します。伝染性単核球症で出現する異常Igの多くは、ポール・バネル異好性抗体と呼ばれます。これらの抗体はIgMクラスに属し、ヒツジやウマの赤血球に親和性を持ち、エプスタイン・バーウイルス抗原を標的としません。異好性抗体は、エプスタイン・バーウイルスによって引き起こされるBリンパ球増殖のランダムな産物であり、伝染性単核球症発症後1週間以内に出現し、回復期に徐々に消失します。通常、3～6ヶ月後には検出されなくなります。

感染初期の急性期が潜伏期に入ると、エプスタイン・バーウイルスのゲノム（特異抗原）があらゆる細胞に大量に出現し、核抗原が環境中に放出されます。この抗原に反応して、特異的抗体が合成されます。これは、病気の進行段階を示す貴重なマーカーです。感染後まもなく、Bリンパ球はエプスタイン・バーウイルスの複製に必要なタンパク質（ウイルスの構造成分ではありません）である初期抗原（EA）を検出します。患者の体内では、初期抗原に対するIgMおよびIgGクラスの抗体が合成されます。完全なエプスタイン・バーウイルスビリオンとともに、ウイルスカプシド抗原（VCA）および膜抗原（MA）が出現します。感染過程が治まると、エプスタイン・バーウイルスに感染したBリンパ球のごく一部が免疫破壊を免れ、ウイルスゲノムを潜伏状態で保持します。エプスタイン・バーウイルス核抗原（EBNA）は、その複製と生存を担っています。

臨床検査では、さまざまな抗原に対する抗体を検出できます。

伝染性単核球症を診断するための血清学的方法のうち、最も一般的なのはポール・バネル反応（凝集反応）であり、血清中の異好性抗体を特定することを目的としています。患者の血清中の異好性抗体の力価が1：224以上であれば、診断上重要と認識され、伝染性単核球症の診断が確定します。異好性凝集反応は、病気の臨床症状の発症から2週間後には若者の60％、4週間後には90％で陽性になります。したがって、伝染性単核球症を診断するには、病気の最初の週（反応は陰性である可能性があります）と1〜2週間後（反応は陽性になる可能性があります）に複数の検査を実施する必要があります。異好性抗体の含有量は、感染プロセスの急性期の終わりに減少しますが、臨床症状の発症後9か月以内にその力価を測定できます。パウル・バネル反応は、患者に残存する血液学的および臨床的症状がある場合でも、陽性から陰性に変化する可能性があります。成人におけるこの方法の感度は98％、特異度は99％です。伝染性単核球症の2歳未満の小児では、異好性抗体は患者の30％にのみ検出され、2〜4歳では75％、4歳以上では90％以上です。小児におけるこの方法の感度は70％未満、特異度は20％です。異好性抗体の力価は、別の感染症（ほとんどの場合、上気道のウイルス感染症）に反応して低下し、その後再び上昇することがあります。パウル・バネル反応は、エプスタイン・バーウイルスに対して非特異的です。異好性抗体の力価は交差反応せず、エプスタイン・バーウイルスに対する特異抗体と相関せず、疾患の重症度との相関もありません。この検査は慢性伝染性単核球症の診断には役に立ちません（平均して患者の 10% のみに陽性反応が出ます）。

1:56以下の抗体価は、健康な人や他の疾患（関節リウマチ、風疹）の患者でも検出されることがあります。偽陽性の結果が出ることは非常に稀です。

現在、羊赤血球に対する抗体の検出には「シングルスポット法」（スライド凝集法）が用いられており、当初はスクリーニング検査として用いられていました。感度に関しては、ポール・バネル反応に匹敵します。スライド検査では、約2%の検査で偽陽性（白血病、悪性リンパ腫、マラリア、風疹、ウイルス性肝炎、膵臓癌）となり、成人では5～7%の症例で偽陰性となる可能性があります。

抗体価の測定に基づいて企業が製造する診断検査システムの範囲は非常に広いため、検査システムの説明書に示されている診断抗体価に注目する必要があることに留意する必要があります。

異好性抗体が検出されず、臨床像が伝染性単核球症に該当する場合は、血清中のIgMおよびIgGクラスの特異抗体を検査する必要があります。エプスタイン・バーウイルスに対する特異抗体の検出には、間接蛍光抗体法（EA抗原およびVCA抗原に対する抗体の検出が可能）、抗補体蛍光抗体法（EA抗原、VCA抗原、EBNA抗原に対する抗体の検出が可能）、およびELISA法が用いられます。

EA抗原D成分に対する抗体（抗EA-D）は、一次感染の潜伏期にも現れ、回復とともに急速に消失します。

EA抗原R成分に対する抗体（抗EA-R抗体）は、臨床症状発現後3～4週間で検出されます。この抗体は血清中に約1年間持続し、非典型性または遷延性伝染性単核球症でしばしば検出されます。これらの抗体は、バーキットリンパ腫でよく見られます。

VCAクラスIgMに対する抗体（抗VCA IgM抗体）は、通常臨床症状が現れる前の非常に早期に出現し、発症時に100%の症例で検出されます。感染開始から1～6週間で高力価となり、3週間目から低下し始め、通常1～6ヶ月後には消失します。抗VCA IgM抗体は活動性感染時にはほぼ常に血清中に存在するため、その検出法は伝染性単核球症の急性発作に対する感度と特異度が非常に高くなります。

VCAクラスIgG抗体（抗VCA IgG抗体）は早期（1～4週）に出現し、その数は発症後2ヶ月までにピークに達します。発症時には、100%の症例で検出されます。ペア血清を検査した結果、抗体価が4倍に上昇する症例はわずか20%です。抗体価は回復期には低下しますが、感染後数年間は検出されるため、伝染性単核球症の診断には役立ちません。抗VCA IgG抗体の存在は、感染後の状態と免疫状態を示します。

EBNAに対する抗体（抗EBNA抗体）は、最後に出現し、病気の急性期にはほとんど存在しません。その量は回復期（3～12ヶ月）に増加し、発症後も長年にわたり血液中に残存することがあります。抗VCA IgM抗体および抗EA IgM抗体が存在するにもかかわらず抗EBNA抗体が検出されない場合は、現在感染していることを示します。以前に陰性反応であった後に抗EBNA抗体が検出された場合は、既に感染していることを示します。ELISA法を用いると、抗EBNA抗体のIgMクラスとIgGクラスの存在を同時に判定することができます。抗EBNA IgM抗体の量が抗EBNA IgG抗体の量よりも多い場合は、急性感染症の可能性を示唆し、逆の比率の場合は過去に感染したことがある可能性を示唆します。

以下の兆候の 1 つ以上が存在する場合は、急性一次感染を示します。

• 抗VCA IgG（早期に検出され、その後含有量は減少します）
• 病気の経過中に抗VCA IgG抗体価が高値（1:320以上）または4倍に増加する。
• 抗EA-D抗体価の一時的な上昇（1:10以上）
• 初期には抗VCA IgG抗体は存在するが抗EBNA抗体は存在しない、その後抗EBNA抗体が出現した。

血清中の抗VCA IgG抗体および抗EBNA抗体の力価が動的に（急性期および回復期に）検査された際に変化しない場合は、エプスタイン・バーウイルスによる急性または一次感染は除外されます。

初期抗原および抗 VCA IgG が高力価で持続的に存在することは、感染が慢性期にあることを示しています。

エプスタイン・バーウイルスに対する抗体の検出は、エプスタイン・バーウイルスによって引き起こされる伝染性単核球症および慢性感染症の診断に使用されます。

エプスタイン・バーウイルスに対する抗体は、HIV 感染を含む二次免疫不全状態、鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、CMV 感染、梅毒、ライム病、ブルセラ症などの疾患で検出されることがあります。

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