副腎皮質ホルモンの合成、分泌、代謝

副腎で合成される主要なステロイド化合物の化学構造の違いは、炭素原子の不均一な飽和度と付加基の存在に起因します。ステロイドホルモンの命名には、体系的な化学命名法（しばしば非常に煩雑）だけでなく、慣用名も用いられます。

ステロイドホルモン合成の初期構造はコレステロールです。生成されるステロイドの量は、対応する変換の各段階を触媒する酵素の活性に依存します。これらの酵素は、ミトコンドリア、ミクロソーム、細胞質など、細胞の様々な部分に局在しています。ステロイドホルモン合成に使用されるコレステロールは、副腎自体で酢酸から生成され、肝臓で合成された低密度リポタンパク質（LDL）または高密度リポタンパク質（HDL）分子とともに副腎に部分的に入ります。これらの細胞内の異なるコレステロール源は、異なる条件下で異なる方法で動員されます。したがって、ACTHの急性刺激条件下でのステロイドホルモン産生の増加は、これらのエステルの加水分解の結果として生成される少量の遊離コレステロールの変換によって確実に促進されます。同時に、酢酸からのコレステロール合成も増加します。逆に、副腎皮質への刺激が長引くと、コレステロールの合成は減少し、その主な供給源は血漿リポタンパク質になります（LDL受容体数の増加を背景に）。無βリポタンパク質血症（LDL欠乏）では、副腎はACTHに反応し、コルチゾールの放出量を通常より少なくします。

ミトコンドリアにおいて、コレステロールはプレグネノロンに変換されます。プレグネノロンは、全ての脊椎動物ステロイドホルモンの前駆体です。その合成は多段階のプロセスです。副腎ステロイドの生合成速度を制限し、ACTH、アンジオテンシンII、カリウムによる調節を受けます（下記参照）。副腎皮質の様々な領域において、プレグネノロンは様々な変換を受けます。球状帯では主にプロゲステロンに変換され、その後11-デオキシコルチコステロン（DOC）に変換されます。束状帯では、コルチゾール、アンドロゲン、エストロゲンの前駆体となる17α-オキシプレグネノロンに変換されます。コルチゾール合成経路では、17α-ヒドロキシプレグネノロンから17α-ヒドロキシプロゲステロンが形成され、これが21β-ヒドロキシラーゼと11β-ヒドロキシラーゼによって順に11-デオキシコルチゾール（コルテキソロン、または化合物S）にヒドロキシル化され、その後（ミトコンドリア内で）コルチゾール（ヒドロコルチゾン、または化合物F）にヒドロキシル化されます。

副腎皮質球状帯の主産物はアルドステロンであり、その合成経路にはプロゲステロン、DOC、コルチコステロン（化合物B）、そして18-ヒドロキシコルチコステロンの形成の中間段階が含まれます。後者は、ミトコンドリアの18-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の作用を受けてアルデヒド基を獲得します。この酵素は球状帯にのみ存在します。一方、球状帯には17α-ヒドロキシラーゼがないため、この領域でのコルチゾールの形成は阻害されます。DOCは皮質の3つの領域すべてで合成されますが、最も多く産生されるのは束状帯です。

束状帯および網状帯の分泌産物には、アンドロゲン活性を持つC-19ステロイドも含まれています。デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEA-S）、アンドロステンジオン（およびその11β類似体）、そしてテストステロンです。これらはすべて17α-オキシプレグネノロンから生成されます。量的に言えば、副腎の主なアンドロゲンはDHEAとDHEA-Sであり、これらは副腎内で相互に変換されます。DHEAは17α-ヒドロキシラーゼの関与によって合成されますが、この酵素は糸球体帯には存在しません。副腎ステロイドのアンドロゲン活性は、主にテストステロンに変換される能力によるものです。副腎自体は、この物質だけでなく、エストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）もほとんど産生しません。しかし、副腎アンドロゲンは、皮下脂肪、毛包、そして乳腺で形成されるエストロゲンの供給源となり得ます。副腎皮質胎児部では3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の活性が欠如しているため、主な産物はDHEAとDHEA-Sであり、これらは胎盤でエストロゲンに変換され、母体内のエストリオール産生の90%、エストラジオールおよびエストロン産生の50%を供給します。

副腎皮質ステロイドホルモンは、様々な方法で血漿タンパク質と結合します。コルチゾールに関しては、血漿中に存在するホルモンの90～93%が結合しています。この結合の約80%は、コルチゾールと高い親和性を持つ特異的なコルチコステロイド結合グロブリン（トランスコルチン）によるものです。少量のコルチゾールはアルブミンに、そしてごく少量が他の血漿タンパク質に結合します。

トランスコルチンは肝臓で合成されます。相対分子量約50,000の糖化タンパク質で、健康な人では最大25μg%のコルチゾールと結合します。そのため、このホルモンの濃度が高い場合、遊離コルチゾール濃度は血漿中の総コルチゾール濃度に比例しなくなります。例えば、血漿中の総コルチゾール濃度が40μg%の場合、遊離ホルモン濃度（約10μg%）は、総コルチゾール濃度が10μg%の場合の10倍になります。通常、トランスコルチンはコルチゾールとの親和性が最も高いため、このステロイドにのみ結合しますが、妊娠末期には、トランスコルチンに結合したステロイドの25%がプロゲステロンに置き換えられます。先天性副腎過形成では、副腎皮質から大量のコルチコステロン、プロゲステロン、11-デオキシコルチゾール、DOC、21-デオキシコルチゾールが産生されるため、トランスコルチンと組み合わされたステロイドの性質も変化する可能性があります。ほとんどの合成グルココルチコイドはトランスコルチンに弱く結合します。血漿中のトランスコルチン濃度は、さまざまな要因（ホルモン要因を含む）によって制御されます。したがって、エストロゲンはこのタンパク質の含有量を増加させます。甲状腺ホルモンにも同様の特性があります。トランスコルチン濃度の上昇は、糖尿病やその他の多くの疾患で認められます。たとえば、肝臓や腎臓（ネフローゼ）の変化は、血漿中のトランスコルチン濃度の減少を伴います。トランスコルチンの合成は、グルココルチコイドによって阻害されることもあります。このタンパク質濃度の遺伝的に決定された変動は、通常、コルチコイド機能亢進症またはコルチコイド機能低下症の臨床症状を伴いません。

コルチゾールや他の多くのステロイドとは異なり、アルドステロンは血漿タンパク質と特異的に相互作用しません。アルブミン、トランスコルチン、そして赤血球と非常に弱く結合するだけです。生理学的条件下では、アルドステロンの総量の約50%のみが血漿タンパク質に結合し、そのうち10%がトランスコルチンと結合しています。したがって、コルチゾール値が上昇し、トランスコルチンが完全に飽和状態になった場合、遊離アルドステロン値はわずかに変化する可能性があります。アルドステロンとトランスコルチンの結合は、他の血漿タンパク質よりも強いです。

副腎アンドロゲンは、テストステロンを除き、主にアルブミンと結合しますが、その結合力は比較的弱いです。一方、テストステロンは、テストステロン・エストラジオール結合グロブリンとほぼ完全に（98%）特異的に相互作用します。後者の血漿中濃度は、エストロゲンおよび甲状腺ホルモンの影響下で増加し、テストステロンおよびSTHの影響下で減少します。

疎水性ステロイドは腎臓で濾過されますが、ほぼすべて（コルチゾールの95%、アルドステロンの86%）が尿細管で再吸収されます。尿とともに排泄されるには、溶解度を高める酵素変換が必要です。主にケトン基からカルボキシル基への、C-21基から酸性基への変換によって還元されます。ヒドロキシル基はグルクロン酸や硫酸と相互作用するため、ステロイドの水溶性がさらに高まります。ステロイドの代謝が行われる多くの組織の中で、最も重要なのは肝臓であり、妊娠中は胎盤です。代謝されたステロイドの一部は腸の内容物に入り、そこから未変化または変性状態で再吸収されます。

コルチゾールは、投与量に応じて70～120分の半減期で血中から消失します。標識ホルモンの約70%は1日に尿中に排出され、90%は3日以内に尿とともに排泄されます。約3%は便中に排出されます。未変化のコルチゾールは、排泄される標識化合物の1%未満を占めます。ホルモン分解の最初の重要な段階は、4番目と5番目の炭素原子間の二重結合の不可逆的な修復です。この反応により、5β型の5倍の量の5α-ジヒドロコルチゾールが生成されます。3-ヒドロキシステロイドセヒドロゲナーゼの作用により、これらの化合物は速やかにテトラヒドロコルチゾールに変換されます。コルチゾールの11β-ヒドロキシル基の酸化により、コルチゾンが生成されます。この変換は原則として可逆的ですが、副腎で生成されるコルチゾンの量が少ないため、この特定の化合物の生成へと移行します。コルチゾンのその後の代謝はコルチゾールと同様に起こり、ジヒドロホルムおよびテトラヒドロホルムの段階を経ます。そのため、尿中のこれら2つの物質の比率は、代謝物においても維持されます。コルチゾール、コルチゾン、およびそれらのテトラヒドロ誘導体は、コルトールおよびコルトロン、コルトリン酸およびコルトリン酸（21位の酸化）、17位の側鎖の酸化など、他の変換を受ける可能性があります。コルチゾールやその他のステロイドのβ-ヒドロキシ化代謝物も形成される可能性があります。小児および多くの病態において、このコルチゾール代謝経路は非常に重要です。コルチゾール代謝物の5～10%は、C-19、11-ヒドロキシ、および17-ケトステロイドです。

アルドステロンの血漿中半減期は15分を超えません。アルドステロンは1回の血液通過でほぼ完全に肝臓から抽出され、尿中には元のホルモンの0.5%未満しか存在しません。アルドステロンの約35%はテトラヒドロアルドステロングルクロン酸抱合体として、20%はアルドステロングルクロン酸抱合体として排泄されます。この代謝物は酸不安定性代謝物、または3-オキソ抱合体と呼ばれます。アルドステロンの一部は、腸内細菌叢の影響下で胆汁とともに排泄されたテトラヒドロアルドステロンから21-デオキシテトラヒドロアルドステロンとして尿中に存在します。

アンドロステンジオンは80%以上、テストステロンは約40%が肝臓を通過する際に排泄されます。アンドロゲン抱合体のほとんどは尿中に排出されます。少量は腸から排泄されます。DHEA-Sは変化せずに排泄されます。DHEAとDHEA-Sは、7位と16位の水酸化、または17位ケト基の17位ヒドロキシ基への変換によって、さらに代謝されます。DHEAはまた、アンドロステンジオンに不可逆的に変換されます。後者は、主に肝臓外でテストステロンに変換されるだけでなく、アンドロステロンやエチオコランジオールにも変換されます。これらのステロイドがさらに還元されると、アンドロスタンジオールとエチオコランジオールが生成されます。標的組織におけるテストステロンは5α-ジヒドロテストステロンに変換され、これは不可逆的に不活性化されて3α-アンドロスタンジオールに、あるいは可逆的に5α-アンドロステンジオンに変化します。これらの物質はいずれもアンドロステロンに変換されます。上記の代謝物はいずれもグルクロン酸抱合体および硫酸抱合体を形成する能力があります。男性では、テストステロンとアンドロステンジオンは女性の2～3倍の速さで血漿から消失しますが、これは性ステロイドが血漿中のテストステロン-エストラジオール結合タンパク質のレベルに及ぼす影響によるものと考えられます。

副腎皮質ホルモンの生理学的効果とその作用機序

副腎で産生される化合物は、多くの代謝プロセスと身体機能に影響を与えます。グルココルチコイドとミネラルコルチコイドという名称自体が、代謝の様々な側面を調節する上で重要な機能を果たしていることを示しています。

グルココルチコイドの過剰は、肝臓でのグリコーゲン形成とブドウ糖産生を増加させ、末梢組織によるブドウ糖の取り込みと利用を減少させます。その結果、高血糖と耐糖能の低下が起こります。対照的に、グルココルチコイドが欠乏すると、肝臓でのブドウ糖産生が減少し、インスリン感受性が高まり、低血糖につながることがあります。グルココルチコイドの作用はインスリンの作用と逆で、ステロイド性高血糖の状況下ではインスリンの分泌が増大します。その結果、空腹時血糖値は正常化しますが、耐糖能障害は持続する可能性があります。糖尿病では、グルココルチコイドの過剰は耐糖能障害を悪化させ、体のインスリン必要量を増加させます。アジソン病では、ブドウ糖摂取に対するインスリン分泌量が少なくなるため（血糖値の上昇が小さいため）、低血糖傾向は緩和され、空腹時血糖値は通常正常に保たれます。

グルココルチコイドの影響下での肝臓におけるブドウ糖産生の刺激は、肝臓における糖新生過程への作用、末梢組織からの糖新生基質の放出、および他のホルモンの糖新生作用によって説明される。したがって、十分に栄養を与えられた副腎摘出動物では、基礎的な糖新生は維持されるが、グルカゴンまたはカテコラミンの影響下で増加する能力は失われる。飢餓状態の動物または糖尿病の動物では、副腎摘出は糖新生の強度を低下させ、コルチゾールの投与によって回復する。

グルココルチコイドの影響下では、糖新生のほぼすべての段階が活性化されます。これらのステロイドは、肝臓におけるタンパク質合成全体を促進し、多くのトランスアミナーゼの生成を増加させます。しかし、グルココルチコイドの作用にとって最も重要な糖新生段階は、アミノ基転移反応後に、コルチゾール存在下で活性が上昇するホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼとグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの機能レベルで起こると考えられます。

筋肉、脂肪組織、リンパ組織において、ステロイドはタンパク質合成を阻害するだけでなく、タンパク質分解を促進し、血液中にアミノ酸を放出します。ヒトにおいて、グルココルチコイドの急性作用は、血漿中の分岐鎖アミノ酸含有量の選択的かつ顕著な増加として現れます。ステロイドの作用が長引くと、アラニン濃度のみが増加します。飢餓状態を背景に、アミノ酸濃度は短時間しか上昇しません。グルココルチコイドの急速な作用は、おそらく抗インスリン作用によって説明され、アラニン（糖新生の主な基質）の選択的放出は、組織におけるアミノ基転移反応の直接的な刺激によるものです。グルココルチコイドの影響下では、脂肪組織からのグリセロール放出（脂肪分解の刺激による）と筋肉からの乳酸放出も増加します。脂肪分解が加速すると、血液中への遊離脂肪酸の流入が増加します。遊離脂肪酸は糖新生の直接的な基質として働くわけではありませんが、このプロセスにエネルギーを提供することで、グルコースに変換できる他の基質を節約します。

糖代謝におけるグルココルチコイドの重要な作用は、末梢組織（主に脂肪組織とリンパ組織）によるグルコースの吸収と利用の阻害です。この作用は糖新生の刺激よりも早期に発現する可能性があり、そのためコルチゾールの投与後、肝臓でのグルコース産生が増加しなくても血糖値が上昇します。グルココルチコイドによるグルカゴン分泌の促進とインスリン分泌の阻害に関するデータもあります。

イツェンコ・クッシング症候群で観察される体脂肪の再分布（首、顔、体幹への脂肪沈着と四肢の脂肪消失）は、様々な脂肪組織におけるステロイドおよびインスリンに対する感受性の不均一性と関連している可能性があります。グルココルチコイドは、他のホルモン（成長ホルモン、カテコールアミン）の脂肪分解作用を促進します。グルココルチコイドの脂肪分解作用は、脂肪組織におけるグルコースの吸収と代謝の阻害を介して媒介されます。その結果、脂肪酸の再エステル化に必要なグリセロールの量が減少し、より多くの遊離脂肪酸が血液中に流入します。後者はケトーシス傾向を引き起こします。さらに、グルココルチコイドは肝臓におけるケトン体生成を直接刺激することができ、これは特にインスリン欠乏の状態で顕著です。

グルココルチコイドが特定のRNAおよびタンパク質の合成に及ぼす影響は、個々の組織について詳細に研究されてきました。しかし、グルココルチコイドは体内でより一般的な作用も持ち、肝臓におけるRNAおよびタンパク質の合成を促進し、阻害し、筋肉、皮膚、脂肪組織、リンパ組織、線維芽細胞などの末梢組織における分解を促進します。ただし、脳や心臓には影響を与えません。

グルココルチコイドは、他のステロイド化合物と同様に、まず細胞質受容体と相互作用することで体内の細胞に直接作用します。分子量は約9万ダルトンで、非対称性タンパク質であり、リン酸化されている可能性があります。標的細胞にはそれぞれ5,000～100,000個の細胞質グルココルチコイド受容体が存在します。これらのタンパク質とホルモンの結合親和性は、血漿中の遊離コルチゾール濃度とほぼ同じです。つまり、受容体の飽和度は通常10～70%です。ステロイドの細胞質受容体への結合とホルモンのグルココルチコイド活性の間には直接的な相関関係があります。

ホルモンとの相互作用は受容体の構造変化（活性化）を引き起こし、その結果、ホルモン受容体複合体の50～70%が、DNA、そして場合によっては一部の核タンパク質を含む核クロマチン（受容体）の特定の領域に結合します。受容体領域は細胞内に大量に存在するため、ホルモン受容体複合体で完全に飽和することはありません。これらの複合体と相互作用する受容体の一部は、特定の遺伝子の転写を促進するシグナルを生成し、その結果、細胞質内のmRNAレベルが上昇し、それらによってコードされるタンパク質の合成が増加します。このようなタンパク質は、ホルモンに対する特定の反応を決定する酵素（例えば、糖新生に関与する酵素）である可能性があります。場合によっては、グルココルチコイドが特定のmRNA（例えば、ACTHおよびβエンドルフィンの合成をコードするmRNA）のレベルを低下させることがあります。ほとんどの組織にグルココルチコイド受容体が存在することで、これらのホルモンは他のクラスのステロイドと区別されます。他のクラスのステロイドは、受容体の組織における発現がはるかに限られています。細胞内のグルココルチコイド受容体の濃度によって、これらのステロイドに対する反応の程度が制限されます。この点が、細胞膜上に表面受容体が「過剰」に存在する他のクラスのホルモン（ポリペプチド、カテコールアミン）と区別される点です。異なる細胞に存在するグルココルチコイド受容体は見かけ上同じであり、コルチゾールに対する反応は細胞の種類によって異なるため、ホルモンの影響下にある特定の遺伝子の発現は、他の要因によって決定されます。

近年、グルココルチコイドが遺伝子転写機構だけでなく、例えば膜プロセスの改変などを通じて作用する可能性に関するデータが蓄積されつつあるが、こうした作用の生物学的意義は依然として不明である。グルココルチコイド結合細胞タンパク質の多様性に関する報告もあるが、それらの全てが真の受容体であるかどうかは不明である。他のクラスに属するステロイドもグルココルチコイド受容体と相互作用する可能性があるが、これらの受容体に対する親和性は、他の作用、特にミネラルコルチコイドの作用を媒介する特定の細胞タンパク質に対する親和性よりも通常低い。

ミネラルコルチコイド（アルドステロン、コルチゾール、そして時にはDOC）は、腎臓、腸、唾液腺、汗腺に作用することでイオン恒常性を調節します。血管内皮、心臓、脳への直接的な影響も否定できません。しかし、いずれにせよ、ミネラルコルチコイドに敏感な組織の数は、グルココルチコイドに反応する組織の数よりもはるかに少ないです。

現在知られているミネラルコルチコイドの標的臓器の中で最も重要なのは腎臓です。これらのステロイドの作用のほとんどは皮質集合管に局在し、ナトリウムの再吸収とカリウムおよび水素（アンモニウム）の排泄を促進します。ミネラルコルチコイドのこれらの作用は投与後0.5～2時間で発現し、RNAおよびタンパク質合成の活性化を伴い、4～8時間持続します。ミネラルコルチコイドが欠乏すると、体内でナトリウム喪失、カリウム貯留、代謝性アシドーシスが発生します。過剰なホルモンは逆の変化を引き起こします。アルドステロンの影響下では、腎臓で濾過されたナトリウムの一部しか再吸収されないため、食塩負荷状態では、このホルモンの作用は弱まります。さらに、ナトリウム摂取量が正常であっても、アルドステロン過剰状態では、その作用からの逃避現象が起こります。つまり、近位尿細管におけるナトリウム再吸収が減少し、最終的には摂取量と同程度の排泄量になります。この現象の存在は、慢性アルドステロン過剰症において浮腫が認められないことを説明できます。しかし、心臓、肝臓、または腎臓に起因する浮腫では、ミネラルコルチコイドの作用から「逃れる」能力が失われ、このような状態で二次性アルドステロン症が発症すると、体液貯留が悪化します。

尿細管によるカリウム排泄に関しては、エスケープ現象は見られません。アルドステロンのこの作用は、ナトリウム摂取量に大きく依存し、遠位尿細管における十分なナトリウム摂取量がある場合にのみ顕著になります。遠位尿細管では、ミネラルコルチコイドによるナトリウム再吸収への影響が発現します。したがって、糸球体濾過率が低下し、近位尿細管におけるナトリウム再吸収が亢進している患者（心不全、ネフローゼ、肝硬変）では、アルドステロンのカリウム利尿作用は実質的に認められません。

ミネラルコルチコイドは、マグネシウムとカルシウムの尿中排泄量を増加させます。これらの作用は、腎臓におけるナトリウム動態に対するホルモンの作用と関連しています。

ミネラルコルチコイドの重要な血行動態的影響（特に血圧の変化）は、主に腎臓の作用によって媒介されます。

アルドステロンの細胞作用のメカニズムは、他のステロイドホルモンと概ね同じです。標的細胞には細胞質ミネラルコルチコイド受容体が存在します。これらの受容体は、アルドステロンおよびDOCに対する親和性が、コルチゾールに対する親和性よりもはるかに高いです。細胞内に侵入したステロイドと相互作用した後、ホルモン受容体複合体が核クロマチンに結合し、特定の遺伝子の転写を促進し、特異的なmRNAを形成します。その後、特異的なタンパク質の合成によって引き起こされる反応として、細胞頂端表面のナトリウムチャネル数が増加すると考えられます。さらに、アルドステロンの影響下では、腎臓におけるNAD-H/NAD比と、ナトリウムポンプ（遠位尿細管の漿液表面）の機能に必要な生物学的エネルギーの生成に関与するミトコンドリア酵素（クエン酸シンテターゼ、グルタミン酸脱水素酵素、リンゴ酸脱水素酵素、グルタミン酸オキサル酢酸トランスアミナーゼ）の活性が上昇します。アルドステロンがホスホリパーゼおよびアシルトランスフェラーゼ活性に及ぼす影響も否定できず、その結果、細胞膜のリン脂質組成とイオン輸送が変化することが示唆されています。ミネラルコルチコイドが腎臓におけるカリウムイオンおよび水素イオンの排泄に及ぼす作用機序については、あまり研究されていません。

副腎アンドロゲンとエストロゲンの効果と作用機序については、性ステロイドの章で説明します。

副腎皮質によるホルモン分泌の調節

副腎グルココルチコイドおよびアンドロゲンの生成は視床下部-下垂体系によって制御されますが、アルドステロンの生成は主にレニン-アンジオテンシン系およびカリウムイオンによって制御されます。

視床下部はコルチコリベリンを産生し、門脈を通って下垂体前葉に入り、ACTHの産生を刺激します。バソプレシンも同様の作用を有します。ACTH分泌は、コルチコリベリン放出の内因性リズム、ストレス誘発性放出、そして主にコルチゾールによって実現される負のフィードバック機構という3つのメカニズムによって制御されています。

ACTHは副腎皮質に急速かつ急激な変化を引き起こします。ACTH投与後2～3分以内に、副腎の血流とコルチゾールの合成が増加します。数時間で副腎の重量は倍増することがあります。束状帯と網状帯の細胞から脂質が消失し、これらの帯の境界は徐々に滑らかになります。束状帯の細胞は網状帯の細胞に類似しており、網状帯が急激に拡大したような印象を与えます。ACTHの長期刺激は、副腎皮質の肥大と過形成の両方を引き起こします。

グルココルチコイド（コルチゾール）の合成増加は、束状帯と網状帯におけるコレステロールからプレグネノロンへの変換の促進によるものです。コルチゾール生合成の他の段階も活性化され、血中への排泄も促進されると考えられます。同時に、コルチゾール生合成の中間産物が少量血中に排出されます。皮質への刺激が長くなると、総タンパク質とRNAの形成が増加し、腺の肥大につながります。2日後にはすでにその中のDNA量の増加が記録されており、これは増加し続けています。副腎萎縮（ACTHレベルの低下と同様に）の場合、後者は内因性ACTHにはるかにゆっくりと反応します。ステロイド生成の刺激はほぼ1日後に起こり、補充療法開始後3日目に最大に達し、反応の絶対値は減少します。

副腎細胞膜には、ACTHと様々な親和性で結合する部位が見つかっています。これらの部位（受容体）の数は、ACTH濃度が高いときには減少し、低いときには増加します（「ダウンレギュレーション」）。しかしながら、ACTH濃度が高い状況下における副腎のACTHに対する全体的な感受性は、低下するどころか、むしろ高まります。このような状況下では、ACTHが他の因子の出現を刺激し、その副腎に対する作用がダウンレギュレーションの影響を「克服」する可能性があります。他のペプチドホルモンと同様に、ACTHは標的細胞内のアデニル酸シクラーゼを活性化し、これに伴って多くのタンパク質がリン酸化されます。しかしながら、ACTHのステロール産生作用は、例えば副腎ホスホリパーゼA ₂のカリウム依存性活性化など、他のメカニズムによって媒介される可能性があります。いずれにせよ、ACTHの影響下では、コレステロールをエステルから遊離させるエステラーゼの活性が高まり、コレステロールエステル合成酵素は阻害されます。副腎細胞によるリポタンパク質の捕捉も増加します。そして、キャリアタンパク質上の遊離コレステロールはミトコンドリアに入り、そこでプレグネノロンに変換されます。ACTHのコレステロール代謝酵素に対する作用は、タンパク質合成の活性化を必要としません。ACTHの影響下では、コレステロールからプレグネノロンへの変換自体が明らかに促進されます。この作用は、タンパク質合成が阻害されている状態ではもはや現れません。ACTHの栄養効果のメカニズムは不明です。副腎の片方を摘出した後に副腎が肥大することは、確かに下垂体の活動と関連していますが、ACTHに対する特異的抗血清はそのような肥大を防ぐことはできません。さらに、この時期にACTHを投与すると、肥大した副腎のDNA含量さえも減少します。試験管内では、ACTH は副腎細胞の成長も阻害します。

ステロイド分泌には概日リズムがあります。血漿コルチゾール濃度は、夜間睡眠開始から数時間後に上昇し始め、起床直後に最高値に達し、朝には低下します。午後から夕方にかけては、コルチゾール濃度は非常に低いままです。これらの変動は、40分から8時間以上と様々な周期で発生する、コルチゾール濃度の断続的な「バースト」によって重畳されます。このような放出は、副腎から分泌されるコルチゾール全体の約80%を占めています。これらの放出は、血漿中のACTHのピーク、そしておそらく視床下部からのコルチコリベリンの放出と同期しています。食事と睡眠パターンは、視床下部-下垂体-副腎系の周期的な活動を決定する上で重要な役割を果たします。様々な薬剤の影響下や病態下では、ACTHとコルチゾール分泌の概日リズムが乱れます。

システム全体の活動の調節において、グルココルチコイドとACTH生成との間の負のフィードバック機構が重要な役割を果たしている。前者はコルチコリベリンとACTHの分泌を阻害する。ストレス下では、副腎摘出者のACTH放出は健常者よりもはるかに多くなるが、外因性グルココルチコイドの投与は血漿中のACTH濃度の上昇を著しく抑制する。ストレスがない場合でも、副腎機能不全はACTHレベルの10～20倍の上昇を伴います。ヒトにおけるACTHレベルの減少は、グルココルチコイド投与後15分ほどで観察されます。この早期の抑制効果は、後者の濃度の上昇速度に依存し、おそらく下垂体細胞の膜に対するグルココルチコイドの効果によって媒介されています。下垂体活動のその後の抑制は、投与されるステロイドの投与量（速度ではなく）に主に依存し、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞におけるRNAおよびタンパク質合成が正常な条件下でのみ発現します。グルココルチコイドの早期および後期の抑制効果が異なる受容体を介して媒介される可能性を示唆するデータがあります。フィードバック機構におけるコルチコリベリン分泌の抑制とACTHの直接的な抑制の相対的な役割については、さらなる解明が必要です。

副腎におけるミネラルコルチコイドの産生は、他の因子によっても制御されていますが、その中で最も重要なのはレニン・アンジオテンシン系です。腎臓からのレニン分泌は、主に傍糸球体細胞周囲の体液中の塩化物イオン濃度、腎血管圧、およびβアドレナリン作動性物質によって制御されます。レニンは、アンジオテンシノーゲンからデカペプチドのアンジオテンシンIへの変換を触媒し、これが切断されてオクタペプチドのアンジオテンシンIIが生成されます。一部の種では、後者はさらに変換されてヘプタペプチドのアンジオテンシンIIIが生成され、これもアルドステロンやその他のミネラルコルチコイド（DOC、18-ヒドロキシコルチコステロン、18-オキシデオキシコルチコステロン）の産生を刺激することができます。ヒトの血漿中におけるアンジオテンシンIII濃度は、アンジオテンシンII濃度の20%以下です。どちらもコレステロールからプレグネノロンへの変換だけでなく、コルチコステロンから18-ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロンへの変換も刺激します。アンジオテンシンの初期効果は主にアルドステロン合成の初期段階の刺激によるものと考えられていますが、アンジオテンシンの長期効果のメカニズムでは、このステロイドの合成の後続段階への影響が大きな役割を果たします。糸球体領域の細胞表面にはアンジオテンシン受容体があります。興味深いことに、過剰なアンジオテンシンIIの存在下では、これらの受容体の数は減少せず、むしろ増加します。カリウムイオンにも同様の効果があります。ACTHとは異なり、アンジオテンシンIIは副腎アデニル酸シクラーゼを活性化しません。その作用はカルシウム濃度に依存し、おそらく細胞外環境と細胞内環境の間でのこのイオンの再分配によって媒介されます。プロスタグランジン合成は、アンジオテンシンが副腎に及ぼす作用を媒介する上で、一定の役割を果たしている可能性がある。例えば、P1Tとは異なり、Eシリーズのプロスタグランジン（血清中の濃度はアンジオテンシンIIの導入後に上昇する）はアルドステロンの分泌を刺激する能力があり、プロスタグランジン合成阻害剤（インドメタシン）はアルドステロンの分泌とアンジオテンシンIIに対する反応を抑制します。後者は、副腎皮質糸球体領域に栄養作用も及ぼします。

血漿中のカリウム濃度の上昇もアルドステロン産生を刺激しますが、副腎はカリウムに非常に敏感です。そのため、生理的変動の範囲内であっても、わずか0.1 mEq/lの濃度変化がアルドステロン分泌速度に影響を与えます。カリウムの効果は、ナトリウムやアンジオテンシンIIに依存しません。腎臓がない場合、カリウムはアルドステロン産生の調節において重要な役割を果たしていると考えられます。カリウムイオンは副腎皮質束状帯の機能に影響を与えません。カリウムはアルドステロン産生に直接作用すると同時に、腎臓によるレニン産生（ひいてはアンジオテンシンIIの濃度）を低下させます。しかし、カリウムイオンの直接的な作用は、レニンの減少を介した拮抗作用よりも通常は強力です。カリウムは、ミネラルコルチコイド生合成の初期段階（コレステロールからプレグネノロンへの変換）と後期段階（コルチコステロンまたはDOCからアルドステロンへの変化）の両方を刺激します。高カリウム血症の状態では、血漿中の18-ヒドロキシコルチコステロン/アルドステロン濃度比が上昇します。アンジオテンシンIIと同様に、カリウムの副腎皮質への作用は、カリウムイオンの存在に大きく依存します。

アルドステロン分泌は血清ナトリウム濃度によっても制御されます。食塩負荷はこのステロイドの産生を減少させます。この影響は主に、塩化ナトリウムによるレニン放出の抑制によって媒介されます。しかし、ナトリウムイオンがアルドステロン合成過程に直接影響を及ぼす可能性も考えられますが、そのためには陽イオン濃度の急激な変化が必要であり、生理学的意義は低くなります。

下垂体摘出術もデキサメタゾンによるACTH分泌抑制もアルドステロン産生には影響しません。しかし、長期の下垂体機能低下症またはACTH単独欠損症では、食事性ナトリウム制限に対するアルドステロン反応が低下するか、完全に消失することがあります。ヒトでは、ACTH投与によりアルドステロン分泌が一時的に増加します。興味深いことに、ACTH単独欠損症患者では、グルココルチコイド療法下ではアルドステロン濃度の低下は認められませんが、グルココルチコイド自体は糸球体領域でのステロイド産生を阻害します。ドーパミンはアルドステロン産生の調節に一定の役割を果たしていると考えられ、その作動薬（ブロモクリプチン）はアンジオテンシンIIおよびACTHに対するステロイド反応を阻害し、拮抗薬（メトクロプラミド）は血漿中のアルドステロン濃度を上昇させます。

コルチゾール分泌と同様に、血漿アルドステロン濃度も概日リズムとエピソード的な変動を示しますが、その程度ははるかに小さいです。アルドステロン濃度は深夜以降、午前8時から9時まで最高値を示し、午後4時から11時まで最低値を示します。コルチゾール分泌の周期性は、アルドステロン放出のリズムに影響を与えません。

後者とは対照的に、副腎によるアンドロゲン産生は主にACTHによって制御されますが、他の因子も制御に関与することがあります。そのため、思春期前期には、副腎アンドロゲン（コルチゾールと比較して）の分泌量が不均衡に増加し、これをアドレナーケと呼びます。しかし、これはグルココルチコイドとアンドロゲンの産生の異なる制御によるものではなく、この時期に副腎におけるステロイド生合成経路の自発的な再構築と関連している可能性があります。女性では、血漿中のアンドロゲン濃度は月経周期の段階に依存し、主に卵巣の活動によって決定されます。しかし、卵胞期には、血漿中の総アンドロゲン濃度に占める副腎ステロイドの割合は、テストステロンが約70%、ジヒドロテストステロンが約50%、アンドロステンジオンが約55%、DHEAが約80%、DHEA-Sが約96%となります。月経周期の中期には、総アンドロゲン濃度に対する副腎の寄与は、テストステロンで40%、アンドロステンジオンで30%に低下します。男性では、副腎は血漿中の総アンドロゲン濃度の決定において非常に小さな役割を果たします。

副腎におけるミネラルコルチコイドの産生は、他の因子によっても制御されていますが、その中で最も重要なのはレニン・アンジオテンシン系です。腎臓からのレニン分泌は、主に傍糸球体細胞周囲の体液中の塩化物イオン濃度、腎血管圧、およびβアドレナリン作動性物質によって制御されます。レニンは、アンジオテンシノーゲンからデカペプチドのアンジオテンシンIへの変換を触媒し、これが切断されてオクタペプチドのアンジオテンシンIIが生成されます。一部の種では、後者はさらに変換されてヘプタペプチドのアンジオテンシンIIIが生成され、これもアルドステロンやその他のミネラルコルチコイド（DOC、18-ヒドロキシコルチコステロン、18-オキシデオキシコルチコステロン）の産生を刺激することができます。ヒトの血漿中におけるアンジオテンシンIII濃度は、アンジオテンシンII濃度の20%以下です。どちらもコレステロールからプレグネノロンへの変換だけでなく、コルチコステロンから18-ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロンへの変換も刺激します。アンジオテンシンの初期効果は主にアルドステロン合成の初期段階の刺激によるものと考えられていますが、アンジオテンシンの長期効果のメカニズムでは、このステロイドの合成の後続段階への影響が大きな役割を果たします。糸球体領域の細胞表面にはアンジオテンシン受容体があります。興味深いことに、過剰なアンジオテンシンIIの存在下では、これらの受容体の数は減少せず、むしろ増加します。カリウムイオンにも同様の効果があります。ACTHとは異なり、アンジオテンシンIIは副腎アデニル酸シクラーゼを活性化しません。その作用はカルシウム濃度に依存し、おそらく細胞外環境と細胞内環境の間でのこのイオンの再分配によって媒介されます。プロスタグランジン合成は、アンジオテンシンが副腎に及ぼす作用を媒介する上で、一定の役割を果たしている可能性がある。例えば、P1Tとは異なり、Eシリーズのプロスタグランジン（血清中の濃度はアンジオテンシンIIの導入後に上昇する）はアルドステロンの分泌を刺激する能力があり、プロスタグランジン合成阻害剤（インドメタシン）はアルドステロンの分泌とアンジオテンシンIIに対する反応を抑制します。後者は、副腎皮質糸球体領域に栄養作用も及ぼします。

血漿中のカリウム濃度の上昇もアルドステロン産生を刺激しますが、副腎はカリウムに非常に敏感です。そのため、生理的変動の範囲内であっても、わずか0.1 mEq/lの濃度変化がアルドステロン分泌速度に影響を与えます。カリウムの効果は、ナトリウムやアンジオテンシンIIに依存しません。腎臓がない場合、カリウムはアルドステロン産生の調節において重要な役割を果たしていると考えられます。カリウムイオンは副腎皮質束状帯の機能に影響を与えません。カリウムはアルドステロン産生に直接作用すると同時に、腎臓によるレニン産生（ひいてはアンジオテンシンIIの濃度）を低下させます。しかし、カリウムイオンの直接的な作用は、レニンの減少を介した拮抗作用よりも通常は強力です。カリウムは、ミネラルコルチコイド生合成の初期段階（コレステロールからプレグネノロンへの変換）と後期段階（コルチコステロンまたはDOCからアルドステロンへの変化）の両方を刺激します。高カリウム血症の状態では、血漿中の18-ヒドロキシコルチコステロン/アルドステロン濃度比が上昇します。アンジオテンシンIIと同様に、カリウムの副腎皮質への作用は、カリウムイオンの存在に大きく依存します。

アルドステロン分泌は血清ナトリウム濃度によっても制御されます。食塩負荷はこのステロイドの産生を減少させます。この影響は主に、塩化ナトリウムによるレニン放出の抑制によって媒介されます。しかし、ナトリウムイオンがアルドステロン合成過程に直接影響を及ぼす可能性も考えられますが、そのためには陽イオン濃度の急激な変化が必要であり、生理学的意義は低くなります。

下垂体摘出術もデキサメタゾンによるACTH分泌抑制もアルドステロン産生には影響しません。しかし、長期の下垂体機能低下症またはACTH単独欠損症では、食事性ナトリウム制限に対するアルドステロン反応が低下するか、完全に消失することがあります。ヒトでは、ACTH投与によりアルドステロン分泌が一時的に増加します。興味深いことに、ACTH単独欠損症患者では、グルココルチコイド療法下ではアルドステロン濃度の低下は認められませんが、グルココルチコイド自体は糸球体領域でのステロイド産生を阻害します。ドーパミンはアルドステロン産生の調節に一定の役割を果たしていると考えられ、その作動薬（ブロモクリプチン）はアンジオテンシンIIおよびACTHに対するステロイド反応を阻害し、拮抗薬（メトクロプラミド）は血漿中のアルドステロン濃度を上昇させます。

コルチゾール分泌と同様に、血漿アルドステロン濃度も概日リズムとエピソード的な変動を示しますが、その程度ははるかに小さいです。アルドステロン濃度は深夜以降、午前8時から9時まで最高値を示し、午後4時から11時まで最低値を示します。コルチゾール分泌の周期性は、アルドステロン放出のリズムに影響を与えません。

後者とは対照的に、副腎によるアンドロゲン産生は主にACTHによって制御されますが、他の因子も制御に関与することがあります。そのため、思春期前期には、副腎アンドロゲン（コルチゾールと比較して）の分泌量が不均衡に増加し、これをアドレナーケと呼びます。しかし、これはグルココルチコイドとアンドロゲンの産生の異なる制御によるものではなく、この時期に副腎におけるステロイド生合成経路の自発的な再構築と関連している可能性があります。女性では、血漿中のアンドロゲン濃度は月経周期の段階に依存し、主に卵巣の活動によって決定されます。しかし、卵胞期には、血漿中の総アンドロゲン濃度に占める副腎ステロイドの割合は、テストステロンが約70%、ジヒドロテストステロンが約50%、アンドロステンジオンが約55%、DHEAが約80%、DHEA-Sが約96%となります。月経周期の中期には、総アンドロゲン濃度に対する副腎の寄与は、テストステロンで40%、アンドロステンジオンで30%に低下します。男性では、副腎は血漿中の総アンドロゲン濃度の決定において非常に小さな役割を果たします。