分岐鎖アミノ酸の代謝障害

バリン、ロイシン、イソロイシンは分岐鎖アミノ酸であり、その代謝に関与する酵素の欠乏により、重度の代謝性アシドーシスを伴う有機酸の蓄積を引き起こします。

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メープルシロップ病

これらは、分岐鎖アミノ酸分解の第二段階で活性を示す脱炭酸酵素の1つまたは複数のサブユニットの欠損によって引き起こされる常染色体劣性疾患群です。比較的まれではありますが、アーミッシュとメノナイト教徒の間では高い発生率（おそらく出生200人中1人）が見られます。

症状には、特徴的なメープルシロップのような体臭（特に耳垢で強く現れる）と、生後数日間の重篤な症状が含まれます。嘔吐と無気力から始まり、治療せずに放置すると発作、昏睡、そして死に至ります。軽症の患者は、ストレス（感染症、手術など）を受けたときにのみ症状が現れる場合があります。

生化学的変化には、顕著なケトン血症およびアシデミアが含まれます。診断は、血漿中の分岐鎖アミノ酸（特にロイシン）の上昇に基づいて行われます。

急性期には、腹膜透析または血液透析と、同時に静脈内水分・栄養補給（高用量ブドウ糖を含む）が必要となる場合があります。長期治療では分岐鎖アミノ酸の食事制限を行いますが、正常な代謝には少量の摂取が必要です。チアミンは脱炭酸反応の補因子であり、一部の患者では高用量チアミン（最大200mg、1日1回経口投与）が奏効します。

イソ吉草酸血症

ロイシン代謝における第3段階は、イソバレリルCoAから3-メチルクロトニルCoAへの変換、つまり脱水素反応です。この脱水素酵素の欠損はイソバレリン酸値の上昇を引き起こし、蓄積されたイソバレリン酸が汗のような臭いを発することから、いわゆる「汗足症候群」を引き起こします。

急性型の症状は生後数日で現れ、摂食量減少、嘔吐、呼吸不全などがみられ、深いアニオンギャップを伴う代謝性アシドーシス、低血糖、高アンモニア血症を呈します。骨髄抑制もしばしば認められます。慢性間欠型は、数ヶ月、あるいは数年も症状が現れない場合があります。

診断は、血中または尿中のイソ吉草酸およびその代謝物の高値を検出することに基づいて行われます。急性型では、治療には静脈内補液、経腸栄養（高用量ブドウ糖を含む）、イソ吉草酸の排泄を促進する処置が含まれます。グリシンとカルニチンはイソ吉草酸の排泄を促進する可能性があります。これらの処置が不十分な場合は、交換輸血と腹膜透析が必要になる場合があります。長期治療には、食事中のロイシンの摂取制限と、グリシンおよびカルニチンの継続的な補給が含まれます。治療を行えば、予後は極めて良好です。

プロピオン酸血症

プロピオン酸をメチルマロン酸に変換する酵素であるプロピオニルCoAカルボキシラーゼの欠損は、プロピオン酸の蓄積につながります。症状は生後数日から数週間で現れ、食欲不振、嘔吐、深いアニオンギャップによる代謝性アシドーシス、低血糖、高アンモニア血症による呼吸不全などがみられます。発作が起こることもあり、骨髄抑制もよく見られます。生理的ストレスが発作の再発を誘発することもあります。患者は後に精神遅滞や神経機能障害を発症することがあります。プロピオン酸血症は、多重カルボキシラーゼ欠損症、ビオチン欠損症、またはビオチニダーゼ欠損症の一部として現れることもあります。

診断は、尿中および血中におけるプロピオン酸代謝物（メチルクエン酸、チグレートなど）ならびにそれらのグリシン抱合体の高値から示唆され、白血球または培養線維芽細胞におけるプロピオニルCoAカルボキシラーゼ活性の測定によって確定されます。急性期治療には、静脈内水分補給（高用量ブドウ糖を含む）と経腸栄養が含まれ、カルニチンが有用な場合があります。これらの対策が不十分な場合は、腹膜透析または血液透析が必要になる場合があります。長期治療には、前駆体アミノ酸および伸長鎖脂肪酸の食事制限、および場合によってはカルニチンの継続的な補給が含まれます。ビオチンはプロピオニルCoAおよびその他のカルボキシラーゼの補因子であるため、高用量のビオチン投与に反応する患者もいます。

メチルマロン酸血症

この疾患は、メチルマロニルCoAムターゼの欠損により生じます。このムターゼは、メチルマロニルCoA（プロピオニルCoAのカルボキシル化産物）をスクシニルCoAに変換します。ビタミンB12の代謝物であるアデノシルコバラミンは補因子であり、その欠乏はメチルマロン酸血症（ホモシスチン尿症および巨赤芽球性貧血）を引き起こすこともあります。メチルマロン酸が蓄積します。発症年齢、臨床症状、および治療法はプロピオン酸血症と同様ですが、一部の患者ではビオチンではなくコバラミンが有効な場合があります。