肺の心臓-治療

肺性心は、肺疾患、胸壁変形、または肺血管疾患による肺高血圧症の結果として心臓の右心室が肥大または拡張する病気です。

慢性肺心疾患の治療プログラムの主な方向性は次のとおりです。

1. 肺高血圧症の発症を引き起こす基礎疾患の治療。
2. 酸素療法。
3. 末梢血管拡張薬の使用。
4. 抗凝固療法。
5. 利尿剤による治療。
6. 強心配糖体の使用。
7. グルココルチコイド薬の使用。
8. 二次性赤血球増多症の治療。
9. 外科的治療。

基礎疾患の治療

基礎疾患の治療は、肺高血圧症の大幅な軽減に役立ちます。慢性肺心疾患には、その原因によって、気管支肺型、血管型、胸郭横隔膜型の3種類があります。気管支肺型の慢性肺心疾患の発症を引き起こす主な疾患は、慢性閉塞性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、びまん性肺硬化症および肺気腫、特発性線維性肺胞炎、多発性嚢胞性肺疾患、肺損傷を伴う全身性結合組織疾患（強皮症、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎）です。上記の疾患の中で、慢性閉塞性気管支炎と気管支喘息は、その有病率の高さから、実用上最も重要です。

慢性非特異的肺疾患患者における肺高血圧症の発症予防の基本は、気管支拡張薬および去痰薬の適切な使用による気管支開存性と肺の排泄機能の回復・維持です。気管支閉塞の除去は、肺胞低酸素症（オイラー・リジェストランド反射）に関連する肺循環動脈の血管収縮の発症を予防します。

血管型慢性肺疾患の発症は、主に原発性肺高血圧症、結節性動脈周囲炎およびその他の血管炎、反復性肺塞栓症、そして肺切除によって引き起こされます。原発性肺高血圧症の病因的治療法は確立されていませんが、病因的治療法の特徴を以下に説明します。

胸横隔膜型の慢性肺性心疾患の発症は、脊椎と胸部の損傷と変形、ピックウィック症候群（重度の視床下部肥満、眠気、多血、赤血球増多、高ヘモグロビン血症を伴う）によって引き起こされます。

胸部変形の場合には、外呼吸機能を回復し、肺胞低酸素症を解消するために、整形外科医に早期に相談し、外科的治療を決定することが推奨されます。

酸素療法

酸素療法は、慢性肺疾患患者の複雑な治療において特別な位置を占めています。これは、患者の平均余命を延ばすことができる唯一の治療法です。適切な酸素療法は、肺高血圧症の進行を著しく遅らせ、場合によっては停止させることさえ可能です。

肺心疾患患者への酸素投与は、呼吸不全の重症度に応じて異なるアプローチをとる必要があることに留意すべきである。「部分的」呼吸不全、すなわち呼吸困難のみ、または呼吸困難と動脈血低酸素血症を併発しているものの高炭酸ガス血症が認められない場合には、十分に高い酸素供給速度が推奨される。すなわち、加湿した40～60%の酸素と空気の混合物を毎分6～9リットルの速度で供給する。「完全」呼吸不全、すなわち呼吸困難、低酸素症、高炭酸ガス血症といったすべての症状が認められる場合には、酸素療法はより慎重に実施される。すなわち、30%の酸素と空気の混合物を毎分1～2リットルの速度で供給する。これは、高炭酸ガス血症では呼吸中枢が二酸化炭素に対する感受性を失い、低酸素症が呼吸中枢の活動を刺激する因子として作用し始めるためである。このような状況では、過剰に活性な酸素療法は低酸素症の急激な悪化につながり、呼吸中枢の抑制、高炭酸ガス血症の進行、さらには高炭酸ガス性昏睡につながる可能性があります。高炭酸ガス血症を伴う慢性肺疾患の患者に酸素療法を実施する際には、患者の綿密なモニタリングが必要です。高炭酸ガス血症の悪化を示す兆候（眠気、発汗、痙攣、呼吸性不整脈）が現れた場合は、酸素混合物の吸入を中止する必要があります。酸素療法の耐性を高めるために、利尿薬（炭酸脱水酵素阻害剤、ジアカーブ）を用いた治療コースを実施することができ、高炭酸ガス血症の重症度を軽減します。

慢性肺心疾患の患者に対する最も最適な酸素療法は、長期（夜間）の低流量酸素投与です。

夜間低酸素症の治療

慢性非特異的肺疾患患者における肺高血圧症の発症および進行における重要な因子は、レム睡眠中に生じる夜間低酸素血症のエピソードである。日中は低酸素血症が認められないか、あるいは軽微であるにもかかわらず、血中酸素飽和度が断続的に低下すると、肺動脈圧の持続的な上昇につながる可能性がある。

夜間低酸素血症を検出するには、睡眠中の非侵襲的酸素飽和度測定が必要です。夜間低酸素血症の発生確率は、赤血球の存在、重篤な呼吸不全を伴わない肺高血圧症の徴候、および日中の低酸素血症がある場合に特に高くなります。

夜間低酸素症が検出された場合は、日中の動脈血_PaO2が60 mmHgを超えていても、睡眠中に低流量酸素療法（酸素は鼻カニューレから供給）が処方されます。さらに、作用持続時間が12時間である徐放性テオフィリン製剤（テオドール、テオロング、テオビロング、テオタード、0.3 g）を夜間に処方することが推奨されます。最後に、夜間低酸素症の発作を予防するために、レム睡眠相の持続時間を短縮する薬を処方することができます。この目的で最も一般的に使用されるのは、鎮静効果のない三環系抗うつ薬のプロトリプチリンで、夜間に5～10 mgの用量で投与されます。プロトリプチリンを使用すると、重度の排尿困難や便秘などの副作用が起こる可能性があります。

末梢血管拡張薬

慢性肺疾患における末梢血管拡張薬の使用は、特に肺高血圧症の初期段階において、肺循環の動脈の血管収縮が肺動脈圧の上昇に非常に重要であるという事実に基づいています。換気の悪い肺の領域への灌流増加による低酸素血症の悪化、全身性低血圧、頻脈などの望ましくない副作用が生じる可能性があることに留意する必要があります。

原則として、忍容性が良好であれば、末梢血管拡張薬は二次性肺高血圧症のすべての患者に使用できます。しかし、右心カテーテル検査が可能な場合は、プロスタサイクリンやアデノシンなどの短時間作用型血管拡張薬を静脈内投与し、肺動脈攣縮の重症度を評価することが推奨されます。肺血管抵抗が20%以上低下した場合、血管攣縮が肺高血圧症の発症に重要な役割を果たしていることを示唆し、血管拡張薬の高い治療効果が期待できます。

慢性肺疾患患者に最も広く使用されている薬剤は、カルシウム拮抗薬と徐放性硝酸塩です。近年では、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬も使用されています。

カルシウム拮抗薬

カルシウム拮抗薬のうち、ニフェジピンとジルチアゼムは肺性心疾患の患者に使用されます。これらの薬剤は、血管拡張作用（大動脈と小動脈の両方において）と気管支拡張作用を併せ持ち、後負荷を軽減することで右室心筋の酸素需要を低下させます。これは、低酸素状態において、心筋のジストロフィーおよび硬化性変化の発症を予防する上で重要です。

カルシウム拮抗薬は14日間の投与期間で処方されます。ニフェジピンは1日30～240 mg、ジルチアゼムは1日120～720 mgです。ニフェジピン徐放錠やジルチアゼム徐放錠²などの徐放性薬剤が推奨されます。頻脈がある場合は、ジルチアゼムの使用が推奨されます。14日間を超える投与期間は、薬剤の効果が低下するため不適切です。カルシウム拮抗薬を長期間使用すると、肺循環の血管に対する酸素の拡張効果も低下し、完全に失われることもあります（P. Agostoni, 1989）。

徐放性硝酸塩

慢性肺性心疾患における硝酸塩の作用機序には、肺動脈の拡張に加え、細静脈拡張により右心室への血流が減少することによる右心室後負荷の減少、肺動脈の低酸素性血管収縮の減少による右心室後負荷の減少（この影響は望ましくない場合もある）、左心室の拡張期終末圧の低下による左心房圧の低下および毛細血管後肺高血圧の減少が含まれます。

慢性肺疾患患者における硝酸塩の通常の投与量：ニトロソルビド20mgを1日4回、サスタックフォルテ6.4mgを1日4回。硝酸塩に対する耐性の発現を防ぐため、日中7～8時間は硝酸塩の服用を中断し、1週間の休薬を挟んで2～3週間の服用コースで処方します。

モルシドミン（コルバトン）は血管拡張剤として使用できます。肝臓で代謝され、遊離NO基を含む化合物SIN-IAに変換されます。この化合物は窒素酸化物（NO）を自発的に放出し、これがグアニル酸シクラーゼを刺激して平滑筋細胞内で環状グアノシン一リン酸を形成し、血管拡張を引き起こします。硝酸塩とは異なり、モルシドミン投与中に耐性は生じません。モルシドミンは、血圧管理下で1回4mgを1日3回経口投与します。

硝酸塩が血管に及ぼす効果は、窒素酸化物（NO）の供与体であるという事実によって発現するため、近年、肺心疾患患者の治療に一酸化窒素の吸入を含めることが推奨されています。通常、酸素療法では、少量の一酸化窒素が酸素と空気の混合物に添加されます。通常の硝酸塩の経口投与と比較したNO吸入の利点は、この場合、肺循環の血管が選択的に拡張され、換気と灌流の関係が損なわれないことです。これは、血管拡張効果はNOが到達した部分のみに発現するため、つまり肺の換気された部分の動脈のみが拡張するためです。

ACE阻害薬

動脈性低酸素血症および高炭酸ガス血症を伴う慢性閉塞性気管支炎患者では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系が活性化されます。近年、慢性閉塞性肺疾患および肺高血圧症の治療においてACE阻害薬の使用が適切であるという考えが浮上しています。慢性非特異性肺疾患患者において、カプトプリルおよびエナラプリルの単回投与および継続投与において、外呼吸機能への影響なしに肺動脈の収縮期圧、拡張期圧、および平均圧が低下することが報告されています。カプトプリル（カポテン）は1日3回12.5～25mg、エノラプリルは1日1～2回2.5～5mgを使用します。

末梢血管拡張薬の差別化

末梢血管拡張薬の選択は、肺高血圧症の病期評価に基づいて行われます。カルシウム拮抗薬（ニフェジピン）は、主に肺心疾患発症の初期段階、すなわち肺循環の単独高血圧症があり、顕著な肥大、特に右心室不全が認められない場合（VPシルベストロフの機能分類III）に処方されます。硝酸塩は、右心肥大の兆候があり右心室不全がある場合、つまり肺心疾患発症のかなり後期段階、すなわち肺高血圧症の発症における主な意義が機能的痙攣ではなく肺循環動脈の器質的変化である場合（機能分類III～IV）に使用することをお勧めします。肺性心疾患の初期段階で硝酸塩を使用すると、望ましくない結果を招く可能性があります。カルシウム拮抗薬に特徴的な気管支拡張作用がない場合、硝酸塩は肺の換気の悪い部分に血液を供給する血管にかなり強力な拡張作用を及ぼし、換気と灌流の不均衡、動脈性低酸素症の増加、肺高血圧症および右室ジストロフィーの進行の加速につながります。

抗凝固療法

慢性肺心疾患患者における抗凝固剤の使用は、気管支肺系の炎症過程の悪化中に自然に発生する肺動脈の小枝の血栓症が、慢性非特異的肺疾患患者における肺高血圧症の進行の主なメカニズムの 1 つであるという事実によって正当化されます。

抗凝固剤の使用適応症：右室不全の症状の急速な増加、肺心疾患患者における気管支閉塞の増加を伴う気管支肺感染症の悪化。

最も合理的なのはヘパリンの使用であると思われます。その多面的な作用により、肺血管における血管内血液凝固の効果的な緩和と予防、血液粘度の低下、血小板および赤血球凝集の抑制、抗ヒスタミン作用および抗セロトニン作用、抗アルドステロン作用、抗炎症作用が期待されます。さらに、ヘパリンには、慢性肺疾患の特徴である肺循環動脈壁の構造変化（内膜肥大や中膜肥大など）の進行を遅らせる作用もあります。

抗凝固療法の方法：

1. ヘパリンは 1 日 20,000 IU の用量で処方され、腹部の皮下に注射されます。指定された用量は 14 日間使用され、その後 10 日間、1 日 10,000 IU のヘパリンが投与されます。
2. 10 日間、ヘパリンを 1 日 2 ～ 3 回、1 日あたり 10,000 IU の用量で腹部の皮下に注射します。ヘパリン療法の開始と同時に間接抗凝固剤の使用を開始し、ヘパリンの使用を中止してから 1 か月間使用します。
3. 生物学的フィードバック原理の活用、すなわちヘパリン投与量の選択は、薬剤の個々の効果の重症度に応じて行われます。ヘパリンの抗凝固効果は、血液凝固時間、そして最も正確には活性化部分トロンボプラスチン時間といった指標の動態によって評価できます。これらの指標は、最初のヘパリン投与前に測定され、その後、治療中にモニタリングされます。ヘパリン投与量の至適値は、活性化部分トロンボプラスチン時間の持続時間がヘパリン療法開始前の値より1.5～2倍長くなる用量と考えられています。

慢性肺疾患患者における右室循環不全の急速な進行に対しては、血液吸着療法も施行されます。その作用機序は主に、血流からフィブリノーゲンを除去することで、肺循環の小血管における血栓形成を抑制することです。

利尿薬による治療

慢性肺疾患患者における脛部の腫脹と軽度の腫脹は、通常、「真の」右室不全を発症する前に現れ、高炭酸ガス血症が副腎皮質糸球体領域を刺激することで生じる高アルドステロン症による体液貯留によって引き起こされます。この段階では、利尿薬（アルドステロン拮抗薬）（ベロシピロン50～100mgを朝、毎日または隔日投与）の単独投与が非常に効果的です。

右室不全の発症および進行に伴い、より強力な利尿薬（ヒポチアジド、ブリナルディクス、ウレギット、フロセミド）が治療に含められます。他の原因による循環不全の治療と同様に、慢性肺心疾患患者の利尿薬療法は、積極的療法と維持療法に分けられます。積極的療法の期間中、医師の仕事は、浮腫の軽減の最適な速度を達成する利尿薬の用量または利尿薬の組み合わせを選択することです。つまり、浮腫症候群は十分に迅速に解消され、同時に過度に強力な利尿薬療法によって引き起こされる水電解質および酸塩基平衡の障害の発生リスクは最小限に抑えられます。慢性肺心疾患では、血液中のガス組成の既存の障害を背景に治療の代謝合併症のリスクが高まるため、利尿薬療法は十分な注意を払って実施する必要があります。さらに、利尿療法が強すぎると、痰の粘液濃縮、粘液線毛輸送の悪化、気管支閉塞の増加につながる可能性があります。利尿療法を行う場合は、1日あたりの利尿量を2リットル以下に抑え（水分と塩分の摂取量を制限した状態で）、体重を1日あたり500～750g減少させるように努めるべきです。

利尿薬を用いた維持療法の目的は、浮腫の再発を防ぐことです。この期間中は、定期的に体重をモニタリングし、積極的治療の結果として得られた体重レベルを維持できるように利尿薬の用量を選択する必要があります。

動脈性高炭酸ガス血症およびアシドーシスがある場合、利尿薬である炭酸脱水酵素阻害剤（ジアカーブ）を処方することが推奨されます。これらの薬剤は血中の二酸化炭素濃度を低下させ_、アシドーシスを軽減します。しかし、これらの薬剤は血中の重炭酸塩濃度も低下させるため、治療中は酸塩基平衡、特にアルカリ予備能（BE）値をモニタリングする必要があります。ABRを体系的に制御できない場合は、ジアカーブを250 mgの用量で4日間朝に投与し、慎重に使用する必要があります。投与間隔は少なくとも7日間（アルカリ予備能を回復させるために必要な期間）です。

強心配糖体

慢性肺疾患による循環不全に対する強心配糖体の使用については議論があり、その使用に反対する主張として、以下のような意見が挙げられます。

1. デジタリス中毒は非常に頻繁に発症します。
2. 強心配糖体の陽性変力作用は心筋の酸素必要量を増加させ、低酸素症の状態で心筋の低酸素症を悪化させ、心筋のジストロフィー変化の進行を加速させる。
3. 強心配糖体は肺血流に悪影響を及ぼし、肺血管抵抗および肺循環圧を上昇させる可能性があります。

ほとんどの著者は、以下の適応症が組み合わさっている場合にのみ、慢性肺心疾患の患者に強心配糖体を処方することが適切であると考えています。

1. 重度の右室不全;
2. 左室不全の同時存在;
3. 中枢血行動態の低下型。

動脈性低酸素血症は、強心配糖体の作用に抵抗性のある持続性頻脈の発症に寄与することを考慮すべきである。したがって、心拍数の低下は、慢性肺心疾患における強心配糖体療法の有効性を判断する信頼できる基準とはなり得ない。

ジギタリス中毒のリスクが高く、慢性肺心疾患における配糖体療法の有効性の基準が不明確であるため、平均全投与量の 70 ～ 75% の個別投与量を達成するよう努めるべきです。

慢性肺疾患患者の治療における典型的なミスは、右室不全の過剰診断による強心配糖体の不当な処方です。実際、重度の呼吸不全は右室不全に類似した症状を呈します。例えば、呼吸不全患者は肢端チアノーゼ（心不全の「冷性」肢端チアノーゼとは対照的に「温性」ですが）を呈し、肝臓の下縁が肋骨弓下から著しく突出することがあります（これは肺気腫による肝臓の下方への変位によるものです）。呼吸不全患者における下肢の軟化や軽度の浮腫の出現は、右室不全を明確に示すものではなく、高炭酸ガス血症が副腎皮質糸球体領域を刺激することで発症した高アルドステロン症の結果である可能性があります。したがって、肺性心疾患の場合、強心配糖体は、クルロフによる打診で判定される著しい浮腫、首の静脈の腫れ、肝臓の大きさの増大など、重度の右室不全の明らかな兆候がある場合にのみ処方されるべきである。

グルココルチコステロイドの使用

慢性肺性心疾患におけるグルココルチコイドの使用は、高炭酸ガス血症およびアシドーシスの結果として生じる副腎皮質機能不全を鑑みて正当化されます。アルドステロンの過剰産生に伴い、グルココルチコイドの産生が減少します。したがって、通常の利尿薬の投与量に抵抗性のある難治性循環不全には、少量のグルココルチコステロイド（1日5～10mg）の使用が適応となります。

赤血球増多症の治療

二次性赤血球増多症は、慢性肺疾患患者において、低酸素血症に対する代償反応として発現し、肺におけるガス交換障害を背景に、ある程度の酸素輸送を維持することを可能にします。血液中の赤血球数の増加は、血液粘度の上昇と微小循環の悪化により、肺高血圧症および右心室機能不全の発症に寄与します。

赤血球増多症の最も効果的な治療法は、依然として瀉血です。その適応は、ヘマトクリット値が65%以上に上昇することです。ヘマトクリット値が50%に達するよう努める必要があります。これは、酸素運搬機能を実質的に低下させることなく、血液粘度を大幅に低下させるためです。

ヘマトクリット値の上昇が65%に達しない場合は、酸素療法が推奨されます。これにより、ほとんどの患者で赤血球増多症が解消されます。効果がない場合は、瀉血が行われます。

外科的治療

非代償性肺心疾患の患者における心肺移植および肝心肺複合体移植の成功例が散発的に報告されている。

最近、慢性肺疾患の末期段階において、単独肺移植が用いられるようになりました。術後、肺機能の改善に加え、肺血行動態パラメータがほぼ正常値に戻り、右室不全の進行が改善することが報告されています。術後2年生存率は60%を超えています。

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