肺塞栓症（TELA） - 原因と病態

肺塞栓症の原因

脚の深部静脈血栓症

下肢深部静脈血栓症は、肺塞栓症（PE）の非常に一般的な原因です。下肢深部静脈血栓症の年間発生率は人口10万人あたり100人です。この疾患はしばしば炎症過程（血栓性静脈炎）を伴い、肺塞栓症（PE）の発症リスクを著しく高めます。下肢深部静脈と表在静脈の血栓症は、しばしば同時に発生します。下肢の表在静脈および深部静脈から大腿静脈への血栓症の広がりは、大腿部の大伏在静脈を介して起こります。当初、血栓は大腿静脈よりも直径が小さく、主に長さが増大し（「浮遊血栓」）、静脈腔を塞ぐことはありません。この期間中、静脈内の血流は維持されますが、血栓の断片が剥がれて肺塞栓症（PE）を発症する可能性が非常に高くなります。

血栓の直径が膝窩静脈よりも小さく、その破片が下大静脈系に容易に侵入し、さらには肺動脈にまで達する可能性があるため、血栓プロセスが脚の深部静脈から膝窩静脈に移動する瞬間は非常に危険です。

下大静脈系の血栓症

VBヤコブレフ（1995）によると、下大静脈系の血栓症は、患者の83.6%において肺動脈への塞栓の原因となっています。通常、塞栓は、膝窩大腿部および大腿腸骨大静脈部に形成された（血管壁と連結していない）血栓によって発生します。これらの血栓の移動と血栓片の剥離は、深部静脈系の圧力上昇（下肢筋の収縮、排便、腹筋の緊張）によって促進されます。

主な血栓形成過程は腸骨静脈（総腸骨静脈、外腸骨静脈、内腸骨静脈）に局在し、そこから血栓片が下大静脈に入り、さらに肺動脈に入ります。

Rich (1994) によれば、腸骨大腿部の深部静脈血栓症の症例の 50% に肺塞栓症 (PE) が合併しており、脚の深部静脈血栓症では最大 5% に合併しています。

骨盤内臓器および静脈の炎症性疾患は、場合によっては血栓症や肺塞栓症 (PE) を合併することがあります。

心血管疾患

肺塞栓症（PE）患者の45～50%は、肺動脈における血栓および塞栓症の発生を極めて促進する心血管疾患を患っています。このような疾患には以下が含まれます。

• 特に活動期の僧帽弁狭窄症および心房細動を伴うリウマチ。
• 感染性心内膜炎;
• 高血圧;
• 虚血性心疾患（通常は心壁貫通型または心内膜下型心筋梗塞）
• 非リウマチ性心筋炎の重症型;
• 心筋症。

これらすべての状況において、肺塞栓症 (PE) は、主なプロセス、つまり血栓塞栓症の原因が右心室と上大静脈に局在している場合に発生しますが、これは比較的まれです。

悪性腫瘍

上肢および下肢の再発性血栓性静脈炎は、悪性腫瘍（腫瘍随伴症候群）でよく見られ、肺塞栓症（PE）の原因となることがあります。これは、膵臓がん、肺がん、胃がんで最も多く発生します。

一般浄化槽

敗血症は、場合によっては血栓症を合併しますが、これは通常、播種性血管内凝固症候群の凝固亢進期の症状です。この状況は肺塞栓症（PE）を引き起こす可能性があります。

血栓形成能

血栓性疾患とは、血液凝固系の調節機構の破綻により、血管内血栓症が生じやすい状態を指します。血栓性疾患（または「血栓性疾患」）は、先天性または後天性の場合があります。

先天性血栓素因は、抗凝固系、あるいは線溶系、そして多くの場合は血液凝固系の先天的な欠陥によって引き起こされます。血栓症の素因となる遺伝性疾患は、深部静脈血栓症患者の40～60%に認められます。先天性血栓素因には以下のものがあります。

• アンチトロンビンIII（主要な抗凝固因子であり、ヘパリンの血漿補因子であり、トロンビン、第Xa因子、IXa因子、V因子、XIa因子、VIIa因子、XIIIa因子の阻害剤）の欠乏または質的欠陥。
• 主要な抗凝固因子であるタンパク質CおよびSの欠乏または質的欠陥（タンパク質Cは凝固第VIIIa因子および第Va因子の阻害剤であり、線溶を促進します。ビタミンK依存性糖タンパク質であるタンパク質Sは、タンパク質Cによる第Va因子および第VIIIa因子の不活性化を刺激します）。タンパク質Cが欠乏すると、第V因子および第VIII因子の活性とフィブリン形成を制限できなくなるため、血栓症が発生します。この欠陥は1981年にGriffin（米国）によって記述され、反復性血栓症の6～8％、一次性深部静脈血栓症患者の3％、健常者の0.2％に見られ、アンチトロンビンIIIの欠陥の10倍の頻度です（LI Patrushev、1998）。プロテインS欠乏症も、活性型第V因子および第VIII因子の阻害が不十分なため、血栓症を発症しやすくなります。プロテインS欠乏症による血栓症の遺伝的素因は、1984年にKompとEsmonによって報告されました。この欠損は、下肢の原発性深部静脈血栓症患者の1～2%に発生します。
• 活性化プロテインCの作用に抵抗性のある病的な凝固因子Vaの形成（「第VII因子のAPC抵抗性」）。第V因子の欠陥は、分子構造の異常、すなわちポリペプチド鎖の506番目のアルギニンがグリシンに置換されることで生じます。この遺伝性欠陥は最も一般的であり、原発性深部静脈血栓症患者では20%、頻発性再発性血栓症患者では52%、健常者では3～7%に認められます。
• ヘパリンコファクターII欠乏症。このコファクターは1974年にBriginshawとShanbergによって記述され、1981年にTollefsenによって単離されました。ヘパリンコファクターIIは顕著な抗トロンビン作用を有し、血管内皮表面の皮膚硫酸塩によって活性化され、血管床を保護する独自のシステムです。ヘパリンコファクターIIが欠乏すると、血栓形成能が認められます。
• プラスミノーゲンおよびその活性化因子の欠乏;
• フィブリノーゲン構造欠陥（フィブリンの異常な重合により活性化プラスミノーゲンによる溶解が妨げられる）; この欠陥は全血栓症の 0.8% に発生する。
• 凝固因子XII（ハーゲマン因子）の欠乏は、線溶系の機能不全による血栓形成症の原因となる可能性がある。
• プロスタサイクリン欠乏症は先天性または後天性の場合があります。プロスタサイクリンは内皮細胞で合成され、血管拡張作用および抗凝集作用を有します。プロスタサイクリン欠乏症では、血小板凝集が亢進し、血栓症が発生しやすくなります。
• 血小板糖タンパク質受容体IIB/IIIAの活性増加。SN Tereshchenkoら（1998）は、深部静脈血栓症および肺塞栓症患者の大多数でこれらの受容体P1A1/A2の遺伝子型を発見し、血小板凝集および血液凝固が増加した。
• 高ホモシステイン血症は、人口30万人に1人の割合で発生し、血小板凝集の亢進と血栓症の発症に寄与します。若年性静脈血栓症患者の19%で、血中ホモシステイン濃度の上昇が検出されています。

抗リン脂質症候群

抗リン脂質抗体症候群は、自己免疫反応の発現と、血小板、内皮細胞、神経組織の膜に存在するリン脂質に対する抗体の出現に基づく症状群です。抗リン脂質症候群は、様々な部位における血栓形成傾向の増大を特徴とします。これは、抗リン脂質抗体が血管内皮細胞によるプロスタサイクリンの合成を抑制し、フォン・ヴィレブランド因子の合成と凝血促進活性を刺激し、ヘパリン依存性アンチトロンビンIIIの活性化およびヘパリンを介したアンチトロンビンIII-トロンビン複合体の形成を阻害し、血小板活性化因子の合成を促進することに起因します。 β2糖タンパク質I存在下における抗リン脂質抗体と内皮細胞の相互作用は非常に重要です。β2糖タンパク質Iは、一方では抗凝固活性を持つβ2糖タンパク質の活性を低下させ、他方ではアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導し、その結果、内皮細胞の凝血促進活性を高めます。抗リン脂質抗体は、内皮細胞膜上に発現する抗凝固タンパク質CおよびSと相互作用します。これらすべての状況が、静脈血栓および動脈血栓の形成につながります。

肺塞栓症（PE）の危険因子

静脈血栓症および肺塞栓症の発症につながる危険因子：

• 長期の寝たきりと心不全（血流の低下と静脈うっ血の発生による）
• 大量利尿療法（過剰な利尿は脱水、ヘマトクリット値および血液粘度の上昇につながる）
• 多血症および一部のタイプの血芽球症（血液中の赤血球および血小板の含有量が多いため、これらの細胞の過剰凝集と血栓の形成につながる）
• ホルモン避妊薬の長期使用（血液凝固を増加させます）
• 全身性結合組織疾患および全身性血管炎（これらの疾患では、血液凝固および血小板凝集の増加が観察されます）
• 糖尿病;
• 高脂血症;
• 静脈瘤（静脈血のうっ滞や血栓の形成につながる条件が整う）
• ネフローゼ症候群;
• 永久中心静脈カテーテル;
• 脳卒中および脊髄損傷;
• 悪性腫瘍と癌に対する化学療法。

肺塞栓症（PE）の病因

VBヤコブレフ（1988）によると、塞栓症の発生源は、症例の64.1%で下肢静脈、15.1%で骨盤静脈および腸骨静脈、8.8%で右心腔に局在しています。肺塞栓症では、以下の病態生理学的メカニズムが発現します。

急性肺高血圧症

肺動脈圧の著しい上昇は、肺塞栓症（PE）の最も重要な病因であり、肺血管抵抗の上昇と関連しています。一方、高い肺血管抵抗は、以下の要因によって生じます。

• 血栓による肺動脈の閉塞により肺血管床の総断面積および容量が減少すること。
• 肺胞低酸素症および低酸素血症による肺動脈系の前毛細血管および細動脈の全身性けいれん。
• 血栓および塞栓内の血小板凝集体からのセロトニンの放出。セロトニンは肺動脈およびその枝のけいれんを引き起こします。
• 内皮細胞の血管拡張因子と血管収縮因子の関係が、後者の優位性へと向かう。内皮細胞は、肺動脈のプロスタサイクリン、上皮細胞弛緩因子、エンドセリンなど、血管緊張を調節する生理活性物質を産生する。

プロスタサイクリンは、アラキドン酸の代謝産物であるプロスタグランジンです。顕著な血管拡張作用と抗凝集作用を有します。

内皮弛緩因子は、損傷を受けていない内皮によって生成され、一酸化窒素（NO）であり、血管平滑筋細胞内のグアニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内の環状グアノシン一リン酸の含有量を増加させ、血管を拡張し、血小板凝集を減らします。

エンドセリンは、肺血管内皮を含む血管内皮、そして気管支内皮によって産生され（Gruppi, 1997）、顕著な血管収縮と血小板凝集の亢進を引き起こします。肺塞栓症（PE）では、プロスタサイクリンと内皮弛緩因子の産生が減少し、エンドセリンの合成が著しく活性化されます。その結果、肺動脈とその分枝の痙攣が起こり、結果として肺高血圧症が発症します。

右心負荷

肺動脈の大きな枝における血栓塞栓症は、肺動脈圧の急激な上昇を伴い、右心室からの血液の排出に対する抵抗が著しく増加します。これにより、急性肺心疾患が発症します。この疾患は、代償性（右心室不全の徴候を伴わない）または非代償性（急性右心室不全）に進行する可能性があります。

広範囲塞栓症（75%以上）の場合、肺動脈系の抵抗が著しく増大し、右心室はそれを克服できず正常な心拍出量を確保できなくなります。これは動脈性低血圧（同時に中心静脈圧の上昇を伴う）の発症に寄与します。

肺胞低酸素症と動脈性低酸素症

肺塞栓症（PE）では、中等度の肺胞低酸素症が発生する可能性があり、その原因は以下のとおりです。

• 患部における気管支けいれん（気管支筋への反射作用、ならびに気管支けいれんのメディエーター（ロイコトリエン、ヒスタミン、セロトニン）の放出による）
• 病変部位における肺の呼吸器系の虚脱（灌流不足および肺胞サーファクタントの生成阻害による）。

肺塞栓症（PE）では、動脈血酸素飽和度が通常低下し、動脈性低酸素血症を引き起こします。これは、酸素化されていない血液が患部で右から左へ（肺動脈系を迂回して）肺内シャントを起こすこと、および肺組織への灌流低下によって引き起こされます。

心血管系への反射効果

肺塞栓症（PE）は、心血管系に悪影響を及ぼすいくつかの病的反射を引き起こします。これらの病的反射には、肺冠動脈反射（冠動脈のけいれん）、肺動脈反射（動脈の拡張と血圧低下、場合によっては虚脱につながる）、肺心臓反射（重度の徐脈の発生、重症例では反射性心停止に至る可能性もある）などがあります。

心拍出量の減少

肺塞栓症（PE）の臨床症状は、主に心拍出量の減少によって規定されます。PEは、肺血管床の機械的閉塞とそれに伴う左心室への血流減少によって引き起こされます。この減少は、右心室の機能的予備能の低下によっても促進されます。また、反射性血圧低下も心拍出量の減少に重要な役割を果たします。

心拍出量の減少は、脳、腎臓、冠動脈などの重要な臓器への血流の減少を伴い、多くの場合ショック状態を引き起こします。

肺梗塞の発症

Moser (1987) によると、肺梗塞はそれほど頻繁には発生せず、肺塞栓症 (PE) の症例の10%未満にしか発生しません。Schlant と Alexander (1995) は、肺梗塞は遠位の塞栓が肺動脈の小径枝を完全に閉塞させた場合に発生すると指摘しています。急性近位肺塞栓症では、梗塞はまれです。これは、肺実質への酸素供給が、気道、肺動脈、気管支動脈からの側副血行路、そして肺静脈からの逆拡散という4つの供給源から行われているためです。しかし、気管支動脈の局所的な血流障害が先行すると、肺塞栓症 (PE) における肺梗塞の発生率ははるかに高くなります。左室不全、僧帽弁狭窄症、慢性閉塞性肺疾患も肺梗塞の発症を引き起こします。

サーファクタント産生の減少は、肺梗塞の発症に重要な役割を果たします。

肺塞栓症（PE）では、発症後数日で線溶が活性化し、新鮮な血栓塞栓が溶解し始めます。このプロセスは約10～14日間続きます。肺動脈内の血栓は数週間以内に完全に溶解します。しかし、すべての塞栓が溶解されるわけではありません。血栓が急速に組織化し、溶解が不可能になる場合もあります。肺の微小循環が改善するにつれて、サーファクタント産生が回復し、肺梗塞の病理学的および臨床的症状の急速な消失に貢献します。