非定型子宮内膜過形成のためのホルモン療法の使用

子宮内膜がん（RE）は、婦人科癌疾患のうち、先頭のフォームnosologicalであり、患者の3分の2がIは、病原性の実施形態を先行され、プロセス前癌性変化与えられる - 異型子宮内膜増殖症（年齢）。臓器法の適用を含む、既存の癌および前癌の治療における現代の傾向が異なる効率を持つ非定型子宮内膜増殖症の患者の治療へのアプローチ - さらなる進行や再発までの完全な硬化によって。このようなパフォーマンスインジケータの普及は、子宮内膜の病理学的プロセスの生物学的特性と関連し、新たな予後マーカーの探索を必要とする。子宮内膜における病理学的プロセスの攻撃性および治療の効果を決定する生物学的マーカーは、ESR遺伝子のメチル化であり得る。マイクロサテライト不安定性（MSI +） - さらに、腫瘍における子宮内膜癌の症例の15から40パーセントでマイクロサテライトマーカーの解析の結果により検出された高い遺伝的不安定性があります。これは、DNA修復酵素の遺伝子が変異し得ることを意味する。MSIは子宮内膜の良性病理を発症し、その進行を促進することが示唆されており、さらなる研究が必要である。

したがって、子宮内膜の非定型過形成の治療の有効性とその下にある分子病変との間の関係の決定は、治療結果を改善し、子宮内膜癌を予防するための新しいマーカーを同定する見込みを開く。

研究の目的は、年齢、MSIの存在およびESR遺伝子のメチル化に依存して、患者におけるホルモン療法を用いた臨床的有効性、再発の頻度および非定型子宮内膜過形成の進行を研究することであった。

子宮内膜の異型過形成を有する67人の患者が35〜69歳で検査され、その平均年齢は55.7±5.3歳であった。患者は3つの群に分けられた：群1 - MSI（n = 15）の存在を有する患者; 群2 - ESR遺伝子のメチル化（n = 22）、第3群 - MSIの存在およびESR遺伝子のメチル化（n = 10）を有する患者。対照群は、調査された遺伝子障害のないAGE患者20人で構成されていた。すべての症例における診断は、診断された掻爬および/または標的生検を伴う子宮鏡検査後に形態学的に確認された。組織の組織学的検査は、標準的な手順に従って実施した。

組織中の全ての患者において、ポリメラーゼ連鎖反応を用いてMSI +の存在およびESR遺伝子のメチル化を研究した。フェノール法により組織（過形成性子宮内膜）からDNAを単離した後、ESR遺伝子のプロモーター領域のメチル化が検出され、DNAをメチル感受性制限酵素で処理した。マーカーBAT 25およびBAT 26を使用して、MSI +ゲノムの存在を判定した。研究は、大学院教育のハリコフ医学アカデミーのVirolaの実験室で行った。すべての患者は、2004年12月31日から676日まで、ウクライナ保健省の議定書に従い、ホルモン療法を受けた。ホルモン療法の有効性は、愁訴、再発、および進行の頻度によって評価された。調査の結果得られたデータは、従来の変動統計学の方法に従って、x2-

MSI +及びメチル化ESR遺伝子の存在に依存して子宮内膜異型増殖症と生殖および閉経年齢の患者におけるホルモン療法の臨床効果に得られたデータは、パーセンテージとして処理前の非環式出血の頻度は同様のnezavismoyであることを示したマイクロサテライト不安定性患者かESR遺伝子の後成的障害、または両方の型の遺伝的障害が含まれる。1.25倍とESRの遺伝子のメチル化を有するグループに - - 1.4倍、対照群および違反の両方のタイプの存在下出血治療周波数非環式の3ヶ月後の女性の存在MSI +で1.5倍減少しました。治療後、症状検体はそれほど頻繁に検出され、最大の臨床効果は、対照群（苦情の周波数が6倍減少した）中で観察されました。他の患者群において周波数非環式出血はより低い程度まで減少し、遺伝子変化の種類に依存していました。MSI +表現型と遺伝子発現違反ESRの組み合わせ（苦情の周波数が1.5倍に減少している）の患者のグループで - 最高の臨床効果は、最悪の患者の障害が存在するエピジェネティックな遺伝子ESR（苦情の周波数を3.5倍に減少している）で達成され、。

治療前の分析群における前後の月経出血の頻度は最初に異なる：以下、多くの場合、遺伝的障害の両方のタイプ（30％）の患者で発生し、より頻繁に割当てる - ESRの遺伝子のメチル化（45％）の存在下の患者において。

治療の有効性の中間解析は、すべての群の患者において明確な陽性動態を示した。治療終了後、対照群および第2群で最も効果があり、苦情の頻度はそれぞれ8回および5回減少した。マイクロサテライト不安定（第1群）または両タイプの遺伝病（第3群）の患者の治療の有効性は低かった（愁訴の頻度は3回減少した）。

治療開始前の月経過多の頻度は、MSI +表現型の患者の33.3％から対照群の患者の50％までの範囲であった。3ヵ月後の治療効果は全患者群で認められた（MSI +表現型の存在下1.25倍から対照群の2.5倍）。治療終了後、月経過多の頻度は有意に減少したが、有効性の変動も有意であった。対照群および群1の患者に最大の効果が認められた（月経不順の頻度はそれぞれ10回および5回低下した）。

治療開始前は、月経に伴う腹痛が20〜31.8％で認められた。治療効果の中間解析は、MSI +の存在を除いて、すべての群の患者において正の傾向を示した。同時に、すべての群で6ヶ月後、治療の有効性が注目された：苦情の頻度は対照群で5倍減少した; ESR遺伝子のエピジェネティックな障害を有する群では3.5倍、MSI +および月経に関連する下腹部の両方のタイプの遺伝的障害を有する患者では消失した。

月経に関連しない下腹部痛は、月経よりも一般的でなく、頻度は13.3％（グループ1）から20.0％（グループ3）の範囲であった。初めから3ヶ月での治療結果の評価は、MSI +とESR遺伝子のメチル化の組み合わせを有する患者を除いて、すべての群の患者において陽性の結果を示した。処理後、その有効性は、患者のすべての群で観察された、および症状の頻度を3倍減少した遺伝子ESRの機能障害を有する患者を除いて、月経に関連していない下腹部痛の消失によって特徴づけられました。

このように、MSI +の可用性と傾向の数を確立するために許可された遺伝子ESRの機能障害に応じて、非定型子宮内膜増殖症と生殖および閉経女性、患者において、ホルモン療法の臨床効果の分析。第1に、すべてのグループのほとんどの患者は、治療前に同様の苦情の頻度を有していた。差は月経過多の割合であり、程度は低いが下腹部の痛みであった。しかし、これらの症状は分析された遺伝的障害に依存しなかった。第2に、3ヵ月間にわたって実施された治療の有効性の分析は、この段階で典型的な症状の頻度を減少させる明確な傾向があることを示した。この傾向は、治療の次の数ヶ月にわたって続きます。したがって、治療の有効性の中間解析は治療の重要な段階であり、さらなる戦術を決定し修正するために実行されなければならない。第3に、子宮内膜の異常な過形成を伴う生殖器および閉経周辺期の患者では、治療の有効性は、分析された群で異なっていた。症状の頻度の最大減少は対照群で観察され、他の群では有効性は1.5〜3倍低下し、また遺伝的障害のタイプにも依存した。したがって、ESR遺伝子の発現に違反したゲノムのマイクロサテライト不安定性の組合せを有する患者群では、症状の頻度の最低低下が観察された。

生殖年齢の患者は、MSI +の存在およびESR遺伝子のメチル化にかかわらず、より良好な治療成果を示した。

生殖年齢の患者における治療の有効性の分析は、対照群に再発がないことを示す。ESR遺伝子患者におけるエピジェネティックな障害の存在は治療結果を悪化させ、28.6％の症例で子宮内膜の非定型過形成の再発が認められた。最悪の結果は、MSI +表現型の患者群に記録され、ESR遺伝子の機能障害を伴うゲノムのマイクロサテライト不安定性の組み合わせの場合、わずかに良好な結果が達成された。マイクロサテライトゲノム不安定性を有する少数の患者、またはMSI +とESR遺伝子のメチル化との組み合わせのために得られた結果の信頼性については言及していない。しかし、一般に、この年齢の女性にとっては、遺伝的疾患の発症は、ホルモン療法の有効性が著しく低下することを特徴とする。

閉経周辺期の患者は、使用された治療方法に悪化した。従って、再発異型子宮内膜増殖症の頻度は、対照群で22.2％でした。女性の遺伝性疾患の発症には、治療の有効性が著しく低下した。著しく対照群と比較して劣った結果をマイクロゲノムの不安定性（再発の症例の60.0％、P <0.05）、MSI + ESR遺伝子のメチル化（再発の症例の66.7％、P <0.01の組み合わせを有する患者で得られました。 ）。治療の障害ESR遺伝子発現結果を有する患者は、対照群（P> 0.05）よりも2.3倍悪かったです。この年齢層の女性の特別な機能は、遺伝的要因に応じて、子宮内膜の異型過形成の再発率に有意差はなく、かなりの割合ではないだけを含める必要があります - より多くの観測値の半分以上が再発し、子宮内膜癌における異型過形成の進行を指摘されています。

分析された群における閉経における非定型子宮内膜過形成患者の数は少なかったが、結果の信頼性について話すことはできない。しかし、この年齢層で特定された傾向は、他の年齢層の患者で得られた結果と一致する。これに関連して、我々は、再発の頻度と遺伝的障害との間に相関があることを正当な理由で述べることができる。特に、対照群では、非定型子宮内膜肥厚の再発の頻度は最小限であった。最悪の結果は、MSI +表現型の患者群およびマイクロサテライト不安定性とESR遺伝子のエピジェネティックな障害との組み合わせの場合に得られた。ESR遺伝子のメチル化を有する患者の治療の結果は、対照群のそれより2倍悪かった。

したがって、この分析は、治療の結果を、子宮内膜異型増殖症を有する患者における再発および疾患の進行の有意な変動周波数インジケータを示し年齢および患者におけるMSI +の存在および/またはメチル化ESR遺伝子に依存します。生殖年齢の女性が最良の治療結果を得た。年齢とともに、患者における疾患の再発および進行の頻度が増加した。しかしながら、ゲノムにおけるマイクロサテライトの不安定性の存在、ESR遺伝子のエピジェネティックな破壊、またはそれらの組み合わせは、治療の有効性を低下させる。この依存性は、すべての年齢層の女性で観察され、障害の種類と明確に関連しています。特に、ESR遺伝子の発現の違反は、非定型子宮内膜過形成の再発の頻度を有意に増加させる（対照群と比較して3倍、p <0.01）。再発および疾患の進行の数の増加は、マイクロサテライト不安定性ゲノムは（ESR遺伝子のメチル化を有する患者と比べて1.4倍）も大きくを伴う患者を診断します。患者MSI + ESR遺伝子のメチル化を組み合わせると、わずかにゲノム（それぞれ70.0及び再発66.6％）のみtellitnuyuマイクロサテライト不安定性を有する患者の群と比較して治療の有効性を減少させました。これらのデータは、MSI +、メチル化ESR遺伝子、またはそれらの組み合わせのような遺伝性疾患の子宮内膜の異型過形成の患者の存在が、その繰り返しの標準的なホルモンの有効性を減少させることを示しています。このような治療の有効性の低下は、我々の見解では以下の側面に起因する可能性がある。これらの遺伝性疾患だけでなく、異型過形成の治療の開発と有効性に影響を与えるだけでなく、異型のない子宮内膜増殖症の進行の要因は、非定型にし、将来的にある - 癌で。

実施された研究は、以下の結論を引き出すことを可能にする。

ゲノムのマイクロサテライト不安定性、ESR遺伝子のメチル化、またはそれらの組み合わせの子宮内膜の異常な過形成を有する患者における存在は、特徴的な臨床症状を有さない。
ホルモン療法の過程における子宮内膜の異常な過形成の臨床症状の頻度および重症度の減少は、その有効性を評価する補助的な基準として使用することができる。

患者の年齢にかかわらず、子宮内膜の非定型過形成に対する標準ホルモン療法の有効性は、MSI +患者、ESR遺伝子のメチル化またはそれらの組み合わせにおいて診断された場合、確実に低減される。

ほとんどの再発率とMSI +患者で、ホルモンまたはMSI +メチル化ESR遺伝子療法の組み合わせを使用して子宮内膜の異型過形成の進行は、タイムリーな補正を必要とし、以上のラジカルトリートメントを使用しています。

Prof。N. A. Shcherbina、M. A. Kartashov。マイクロサテライト不安定性およびesr遺伝子のメチル化患者の非定型子宮内膜過形成におけるホルモン療法の利用// International Medical Journal - №4 - 2012