胚細胞腫瘍

生殖細胞腫瘍は、通常精子と卵子が形成されるヒト胎児の一次生殖細胞から発生する腫瘍です。

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疫学

生殖細胞腫瘍は稀な疾患と考えられており、小児期に登録されている悪性腫瘍全体の3%を占めています。一方、生後1年目では、奇形腫および奇形芽腫が登録されている腫瘍全体の20%を占めています。発生頻度は、出生数26,000～34,000人あたり1例です。発生率の2番目のピークは、15～19歳の青年期に見られます。

生殖細胞の移動の結果として、生殖細胞腫瘍は性腺だけでなく、胎児や子供の他の臓器や組織にも発生します。

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さまざまな部位の生殖細胞腫瘍の頻度

• 仙尾骨部 - 42
• 縦隔 - 7
• 後腹膜腔 - 4
• 睾丸 - 9
• 卵巣 - 24
• 松果体領域 - 6
• その他の地域 - 6

この記事では頭蓋外胚細胞腫瘍についてのみ説明します。

生殖細胞腫瘍の組織形成

生殖細胞腫瘍は多能性生殖細胞から発生します。卵黄嚢の内胚葉で発生し、通常はそこから後腸に沿って後腹壁の泌尿生殖隆起へと移動し、そこで発達中の生殖腺の一部となります。移動経路のどこで停止するかによって、胚性生殖細胞は体幹正中線に沿った様々な部位で腫瘍の成長を引き起こします。そのため、生殖細胞腫瘍は体の様々な部位に認められ、性腺に局在する場合もあれば、性腺外に局在する場合もあります。

胚発生中、泌尿生殖尾部の尾側の部分の生殖細胞は頭部に比べて長く存続するため、奇形腫および奇形芽腫は縦隔、頸部および頭蓋内領域よりも骨盤領域、仙尾部領域、後腹膜腔に多く見られます。

胚細胞腫瘍は多能性生殖細胞に由来するため、三胚葉すべてからの分化産物から構成される可能性があります。その結果、腫瘍が発生した解剖学的部位に典型的ではない組織が含まれる場合があります。

発生する腫瘍の種類は、異所性細胞の移動経路と成熟度に応じて異なります。

組織学的分類

組織学的には、胚細胞腫瘍は胚細胞腫と非胚細胞腫瘍に分類されます。後者には、奇形腫、卵黄嚢腫瘍、胎児性癌、絨毛癌、混合胚細胞腫瘍が含まれます。

• 胚細胞腫は、性腺外領域（松果体部、前縦隔、後腹膜腔）に発生する胚細胞腫瘍です。組織学的には胚細胞腫と同一であるものの精巣に発生する腫瘍は精上皮腫、卵巣に発生する腫瘍は未分化胚細胞腫と呼ばれます。

生殖細胞腫瘍は、分泌物（アルファフェトプロテイン、ベータ絨毛性ゴナドトロピン）を分泌するものと分泌しないものに分けられます。

• 奇形腫は、外胚葉、内胚葉、中胚葉の3つの胚葉すべてを含む胚性腫瘍です。仙尾部、縦隔、卵巣に発生し、成熟奇形腫（良性型）、未熟奇形腫（中間型）、そして悪性腫瘍である奇形芽腫に分類されます。奇形腫は構造上、嚢胞性奇形腫と充実性奇形腫に分けられます。
• 卵黄嚢腫瘍（内胚葉洞）は、性腺外胚細胞腫瘍であり、幼児では仙尾骨部に、また年長児では卵巣に発生します。精巣に発生する典型的な病変としては、年齢に応じて2つのタイプがあり、それぞれ年少児と青年期に発生します。奇形芽腫では卵黄嚢腫瘍の病巣が存在する可能性があります。卵黄嚢腫瘍は悪性度が高いと分類されています。
• 胎児性癌（胎児性癌腫）は、純粋な形でも、奇形芽腫の一部としても発見されます。精巣と卵巣に局在し、思春期に多く発生します。

生殖細胞腫瘍はどのように発現するのでしょうか?

胚細胞腫瘍は様々な形で現れます。その症状は腫瘍の局在によって異なります。

• 腰仙部 - 腫瘍によりこの部分が変形および肥大します。
• 縦隔 - 腫瘍が大きくなると呼吸困難に陥ります。
• 後腹膜腔 - この部位に特徴的な症状。
• 精巣 - 睾丸が密集して管状に肥大したもの。
• 卵巣 - 腹腔および骨盤の触知可能な腫瘍。腫瘍の茎がねじれている場合 - 腹痛。
• 松果体領域 - 局所的および全般的な脳症状。

仙尾部奇形腫は通常、出生時に発見され、大きな困難もなく診断されます。精巣の生殖細胞腫瘍の発生には、4歳まで（ほとんどの症例）と14〜15歳以上の期間の2つのピークがあります。同時に、幼少期と青年期の生物学的特徴は異なります。若い年齢層では、卵黄嚢腫瘍と成熟奇形腫が見られ、青年期には、奇形芽腫と精上皮腫が見られます。精巣ではよく観察できる局在とは対照的に、小児の他の頭蓋外生殖細胞腫瘍（縦隔、腹腔、小骨盤）は、通常、プロセスのIII〜IV期に現れます。卵巣未分化胚細胞腫の発現は、思春期前と思春期（8〜12歳）に発生します。縦隔の生殖細胞腫瘍は、幼少期と青年期に検出されます。一方、生後6ヶ月から4歳までの時期には、奇形芽腫、卵黄嚢腫瘍、胎児性癌が代表例です。思春期には、縦隔の胚細胞腫瘍が胚細胞腫瘍の中でも最も多く見られます。

転移性病変の症状は、転移部位と転移の進行度合いによって異なり、他の悪性腫瘍のような特異的な徴候はありません。巨大崩壊性腫瘍の場合、奇形芽腫では腫瘍症状の複合が発現することがあります。

分類（臨床病期分類）

POG/CCSG 研究グループは、精巣、卵巣、性腺外生殖細胞腫瘍に対して別個の術後ステージング システムを使用しています。

I. 精巣の生殖細胞腫瘍。

• ステージI - 腫瘍は精巣内に限定されており、高位鼠径部切除術または経陰嚢精巣摘出術によって完全に切除されます。腫瘍が精巣外に転移していることを示す臨床的、放射線学的、または組織学的所見は認められません。腫瘍マーカー値は、半減期（α-フェトプロテイン：5日、β-hCG：16時間）を考慮して測定した場合、上昇が認められません。腫瘍マーカーの初期値が正常または不明な患者では、後腹膜リンパ節は影響を受けません。
• ステージII：経陰嚢精巣摘出術を実施します。顕微鏡検査により、陰嚢内または精索高位部（近位端から5cm未満）に腫瘍が存在するかどうかを確認します。後腹膜リンパ節が腫瘍（大きさ2cm未満）に侵されているか、腫瘍マーカー値が上昇しているか（半減期を考慮）を確認します。
• ステージ III - 腫瘍は後腹膜リンパ節に影響を及ぼしますが（サイズが 2 cm 以上）、腹部の臓器への腫瘍の損傷はなく、腹腔外への腫瘍の拡散もありません。
• ステージ IV - 肝臓を含む遠隔転移。

II. 卵巣の胚細胞腫瘍。

• ステージI - 腫瘍は卵巣（卵巣）に限局しており、腹膜洗浄液に悪性細胞は含まれません。卵巣を越えて腫瘍が転移していることを示す臨床的、放射線学的、または組織学的所見はありません（腹膜神経膠腫症の存在は、ステージIからより高いステージに変更する根拠とはみなされません）。腫瘍マーカーの値は、半減期を考慮して増加しません。
• ステージII：顕微鏡下でリンパ節に腫瘍病変（大きさ2cm未満）が検出され、腹膜洗浄液に悪性細胞が認められない（腹膜神経膠腫症の存在は、ステージIIからステージIIへの変更の根拠とはみなされない）。腫瘍マーカーの値は、半減期を考慮して増加しない。
• ステージIII - リンパ節に腫瘍が浸潤している（大きさ2cm以上）。手術後、巨大な腫瘍が残存するか、生検のみ実施される。腫瘍は隣接臓器（大網、腸、膀胱など）に損傷を与え、腹膜洗浄液に悪性細胞が含まれる。腫瘍マーカー値は正常または上昇する場合がある。
• ステージ IV - 肝臓を含む遠隔転移。

III. 性腺外生殖細胞腫瘍。

• ステージI - 腫瘍がどの部位にあっても完全に切除されます。仙尾骨部に限局している場合は尾骨も切除し、組織学的には健常組織内で切除されます。腫瘍マーカー値は正常または上昇しますが（ただし、半減期を考慮すると減少します）。所属リンパ節は影響を受けません。
• ステージ II - 切除線に沿って顕微鏡的に悪性細胞が確認され、リンパ節は影響を受けず、腫瘍マーカーの含有量は正常または上昇しています。
• ステージIII - 手術後、巨大な腫瘍が残存するか、生検のみが行われます。後腹膜リンパ節は腫瘍の影響を受ける場合と受けない場合があります。腫瘍マーカー値は正常または上昇しています。
• ステージ IV - 肝臓を含む遠隔転移。

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生殖細胞腫瘍はどのように認識されるのでしょうか?

胚細胞腫瘍の原発巣の診断には、超音波検査、X線検査、CTおよび/またはMRI、超音波ドップラー血管スキャンなどが含まれます。転移の可能性の診断には、胸部X線検査、腹腔および局所領域の超音波検査、脊髄造影検査などが含まれます。腫瘍が縦隔、後腹膜腔、仙骨前部に局在している場合、神経原性腫瘍を除外するために、カテコラミンおよびその代謝物の排泄を検査する必要があります。

仙尾部領域の胚細胞腫瘍では、腫瘍の仙骨前部成分（もしあれば）を同定する必要があります。そのためには、直腸診に加え、超音波検査、CT検査、またはMRI検査による綿密な評価が必要です。

生殖細胞腫瘍は、アベレフ・タタリノフ反応（血清中のα-フェトプロテインタンパク質の濃度を調べる検査）を用いて、組織学的結論を出す前に悪性度を評価できるという点で特徴付けられます。このタンパク質は通常、胎児の卵黄嚢、肝臓、そして（少量ではありますが）消化管の細胞によって合成されます。α-フェトプロテインの生物学的役割は、胎盤を通して妊婦の血液中に浸透し、母体による胎児拒絶の免疫反応を抑制することです。α-フェトプロテインタンパク質は、子宮内発育の初期段階から合成され始めます。その含有量は妊娠12～14ヶ月で最大となり、生後6～12ヶ月までに成人レベルまで低下します。悪性生殖細胞腫瘍はα-フェトプロテインを合成できるため、アベレフ・タタリノフ反応を研究することで腫瘍の悪性度を評価することができます。たとえ少量の生検であっても、外科的介入が望ましくない重篤な状態にある3歳未満の小児では、α-フェトプロテインの高力価は、診断の形態学的検証なしに抗腫瘍治療を開始する根拠となり得ます。血清中のα-フェトプロテイン含量の動態を決定する際には、このタンパク質の半減期と、この指標の年齢依存性を考慮する必要があります。

奇形芽腫やその他の生殖細胞腫瘍の診断においては、癌胎児性抗原（CEA）、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）、胎盤アルカリホスファターゼといった他の腫瘍マーカーも重要な役割を果たします。後者の指標の上昇は、腫瘍組織中の合胞体栄養芽細胞の存在と関連しています。β-hCGの半減期は16時間（1歳未満の乳児では24～36時間）です。

少数の症例では、奇形芽腫はα-フェトプロテインやその他の腫瘍マーカーの上昇を伴わずに進行することがあります。一方、α-フェトプロテインの上昇は必ずしも胚細胞腫瘍の存在を示すものではありません。この指標は悪性肝腫瘍でも上昇します。

生殖細胞腫瘍が疑われる患者に対する必須検査および追加検査

必須の診断検査

• 局所状態の評価を含む完全な身体検査
• 臨床血液検査
• 臨床尿検査
• 血液生化学（電解質、総タンパク質、肝機能検査、クレアチニン、尿素、乳酸脱水素酵素、アルカリホスファターゼ、リン・カルシウム代謝）
• 凝固造影検査
• 患部の超音波検査
• 腹部臓器および後腹膜腔の超音波検査
• 患部のCT（MRI）
• 胸部臓器のX線写真（5方向からの投影、直線2方向、斜視2方向からの投影）
• 腫瘍マーカー研究
• カテコールアミン排泄の研究
• 2点からの骨髄穿刺
• 心電図
• エコーCG
• 聴力検査
• 3歳以上の小児で、α-フェトプロテインまたはβ-hCGの値が正常または疑わしい場合
• 最終段階は、細胞診の診断を確定するために腫瘍の生検（または完全切除）です。細胞診のために生検標本から細胞診用組織片を採取することをお勧めします。

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追加の診断検査

• 肺転移が疑われる場合 - 胸部臓器のCT検査
• 脳転移が疑われる場合 - 脳のエコー検査とCT検査
• 患部の超音波カラーデュプレックス血管スキャン

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生殖細胞腫瘍はどのように治療されますか?

良性生殖細胞腫瘍の治療は外科的治療ですが、悪性腫瘍の治療は複合的かつ包括的なアプローチで行われます。放射線療法に加え、プラチナ製剤、イホスファミド、エトポシドを用いた化学療法が行われます。未分化胚細胞腫の場合、切除不能な腫瘍に対しては初期段階、そして手術後（術後ステージII～IV）には化学放射線療法が処方されます。悪性生殖細胞腫瘍の他の組織学的変異（卵黄嚢腫瘍、絨毛癌、胎児性癌など）の場合、すべてのステージにおいて手術と術後化学療法が治療の中心となります。

切除可能な腫瘍が検出された場合、治療の第一段階は根治手術です。切除不能な原発性腫瘍の場合は、生検で十分です。根治手術は、術前化学療法を実施し、腫瘍が背景腫瘍に対して切除可能な兆候を示した後に行われます。3歳未満の小児で腫瘍が検出され、患者の状態の重症度により生検量線を用いても手術が望ましくない場合は、α-フェトプロテインまたはB-hCGの高力価が診断手術を拒否し、診断の形態学的確定なしに化学療法を開始する根拠となります。

仙尾部領域の先天性奇形腫は、可能な限り早期に切除する必要があります。この腫瘍は、会陰アプローチで切除する仙尾部成分と、開腹アプローチで切除する仙骨前成分の2つの成分から構成される可能性があることに留意する必要があります。したがって、このような症例では、腹会陰アプローチによる手術が必要です。検出されず切除されなかった仙骨前成分は再発の原因となり、当初良性であった腫瘍の変異体の場合、悪性化して再発する可能性があります。手術前に、直腸への損傷を防ぐため、直腸にチューブを挿入して位置を制御します。尾骨を切除することが不可欠であり、病変が広範囲に及ぶ場合は仙骨も切除します。手術中は、腫瘍の種類（嚢胞性、固形）を考慮する必要があります。前者の場合、嚢胞腔が開かないようにする必要があります。

仙尾骨腫瘍の切除後に形態学的に良性腫瘍であることが確認された場合、腫瘍は成熟奇形腫と診断され、治療は終了します。組織学的標本における悪性腫瘍像は、化学放射線療法が必要となる奇形芽腫の診断の根拠となります。未熟奇形腫の場合は、術後経過観察となり、腫瘍の再発が診断された場合にのみ化学療法を実施します。

卵巣胚細胞腫瘍は、後腹膜腔の他の腫瘍と同様に、開腹手術で切除されます。腫瘍とともに卵管卵巣摘出術が行われます。片側卵巣損傷の場合は、卵巣摘出と同時に反対側卵巣の生検を行う必要があります。また、卵巣腫瘍を切除する際には、大網（接触転移のメカニズムにより、大網は転移の影響を受ける可能性があります）を切除し、後腹膜リンパ節の生検を行う必要があります。腹水の存在は、細胞診の適応となります。腫瘍損傷が両側性の場合は、両卵巣摘出が適応となります。

卵巣奇形腫の特徴の一つは、腫瘍細胞が腹膜に播種される可能性があることです（いわゆる腹膜神経膠腫症）。腹膜神経膠腫症は、顕微鏡的病変と肉眼的病変の場合があります。腹膜神経膠腫症の場合、術後に化学療法を行うことが推奨されます。

縦隔の胚細胞腫瘍

腫瘍が縦隔に限局している場合は、開胸手術を行います。腫瘍の局在状況によっては、胸骨切開が必要となる場合もあります。

精巣の胚細胞腫瘍

腫瘍が精巣に損傷を与えている場合は、鼠径部から精索高位結紮術を行い、精索切除術を実施します。適応に応じてプログラム化学療法を実施した後、セカンドルック手術として（開腹アクセスから）後腹膜リンパ節の切除または生検を実施します。

治療開始前に存在した肺転移がレントゲン写真や CT スキャンで残存しており、切除可能と判断された場合は、外科手術による切除が必要となります。

生殖細胞腫瘍の予後はどのようなものですか?

悪性頭蓋外胚細胞腫瘍は、効果的な化学療法が行われる前は予後が極めて不良でした。化学療法を用いることで、5年生存率は60～90%に達しています。予後は、組織学的変異、年齢、腫瘍の局在と有病率、および腫瘍マーカーの初期レベルに依存します。仙尾部の奇形腫の場合、患者の予後は2か月まで良好です。縦隔の奇形腫の場合、患者の予後は15歳まで良好です。組織学的に良好な胚細胞腫瘍（末梢腫瘍、組織学的に不良な変異の腫瘍組織の巣のない奇形腫）は、不良な胚細胞腫瘍（胎児性癌、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌）と比較して予後が良好です。治療開始前の腫瘍マーカー値が高い患者は、低い患者に比べて予後が悪くなります。

生殖腺の非胚細胞腫瘍

非生殖原性生殖腺腫瘍は小児期にはまれですが、小児期に発生することがあります。この病態は、生殖原性腫瘍などの腫瘍との鑑別診断と適切な治療が必要です。

セルトリンパ腫（サステノサイトーマ、アンドロブラストーマ）は通常良性です。あらゆる年齢で発見されますが、男児に多く見られます。臨床的には、セルトリンパ腫は精巣の腫瘍形成として現れます。腫瘍は管状構造を形成するサステノサイトーマで構成されています。

ライディゴマ（間質細胞腫瘍）は腺細胞から発生します。通常は良性です。4歳から9歳の男児に発生します。テストステロンやその他のホルモンの過剰分泌の結果、罹患した男児では性発達が早まります。組織学的には、腫瘍は副腎皮質の異所性組織と区別がつきません。どちらの場合も、鼠径部精巣摘出術（陰嚢アプローチによる精巣摘出術も選択肢として挙げられます）が行われます。

良性卵巣嚢胞は、卵巣腫瘍全体の50%を占めています。嚢胞は、偶発的な超音波検査や、嚢胞の捻転を伴う「急性腹症」に対する開腹手術によって発見されることがあります。このような患者は、手術の前後に腫瘍マーカー検査を受ける必要があります。

その他の卵巣腫瘍は極めてまれです。顆粒膜細胞腫瘍（嚢胞腫）は間質由来の良性腫瘍です。この腫瘍は性成熟の早期化として現れます。嚢胞腺癌は組織学的にのみ他の腫瘍と鑑別可能です。まれに、非ホジキンリンパ腫の悪性卵巣リンパ腫が原発症状として報告されています。

性腺芽細胞腫は、性腺形成不全（真性両性具有）の患者に認められます。患者の80%は男性化の兆候を伴う女性表現型です。残りの25%は、停留精巣、尿道下裂、および/または内性器（子宮、卵管、あるいはその原基）の存在を伴う男性表現型です。組織学的検査では、生殖細胞と未熟な顆粒膜細胞、セルトリ細胞、またはライディッヒ細胞の成分が混在していることが明らかになります。これらの腫瘍は、脳卒中性腺の悪性化リスクが高いため、脳卒中性腺とともに外科的に切除する必要があります。患者の真の性別を確定するために、細胞遺伝学的核型検査が行われます。