発がん：理論と段階

がん、すなわち悪性腫瘍は、細胞の遺伝子装置の疾患であり、数十年かけて体内で進行する長期にわたる慢性病理学的プロセス、より簡潔に言えば発がんを特徴とするものであることが、現在では確立されています。腫瘍の進行が一過性であるという時代遅れの考えは、より現代的な理論に取って代わられました。

正常細胞が腫瘍細胞へと変化する過程は、ゲノム損傷によって引き起こされる変異の蓄積によって引き起こされます。これらの損傷は、複製エラー、DNA塩基の化学的不安定性、フリーラジカルの影響による塩基の改変といった内因性要因、そして化学的・物理的性質を持つ外因性要因の影響によって発生します。

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発がんの理論

腫瘍細胞の形質転換のメカニズムの研究には長い歴史があります。これまで、発がんや正常細胞ががん細胞に変化するメカニズムを説明するために、多くの概念が提唱されてきました。これらの理論のほとんどは歴史的な関心事に過ぎないか、現在多くの病理学者が受け入れている普遍的な発がん理論、すなわちがん遺伝子理論の一部です。発がん遺伝子理論は、多様な病因が本質的に一つの疾患を引き起こす理由の理解に一歩近づくことを可能にしました。これは、化学的、放射線的、そしてウイルス性の発がん分野における成果を包含した、腫瘍起源に関する最初の統一理論でした。

がん遺伝子理論の基本原理は、1970 年代初頭に R. ヒューブナーと G. トダロによって策定されました。彼らは、すべての正常細胞の遺伝子装置には、時期尚早な活性化や機能不全によって正常細胞ががん化する可能性がある遺伝子が含まれていると提唱しました。

過去 10 年間で、発癌と癌の発癌理論は現代的な形を獲得し、いくつかの基本的な仮説にまとめられるようになりました。

• がん遺伝子 - 腫瘍内で活性化され、増殖と再生の増加、細胞死の抑制を引き起こす遺伝子。がん遺伝子は、トランスフェクション実験において形質転換特性を示す。
• 変異していないがん遺伝子は、体内のシグナル伝達システムの制御下で、増殖、分化、プログラム細胞死のプロセスの重要な段階で作用します。
• がん遺伝子の遺伝的損傷（突然変異）により、細胞は外部からの調節の影響から解放され、制御不能な分裂を起こす。
• 1 つの癌遺伝子の変異はほとんどの場合補償されるため、悪性転換のプロセスには複数の癌遺伝子の複合的な障害が必要になります。

発がんにはもう一つの側面があり、それは悪性形質転換の阻害機構に関わるもので、いわゆる抗がん遺伝子（抑制遺伝子）の機能と関連しています。抗がん遺伝子は通常、増殖を不活性化し、アポトーシス誘導を促進する作用を持ちます。抗がん遺伝子は、トランスフェクション実験において悪性表現型の逆転を引き起こす可能性があります。ほぼすべての腫瘍には、抗がん遺伝子の欠失と微小変異の両方の形で変異が含まれており、抑制遺伝子の不活性化損傷は、がん遺伝子の活性化変異よりもはるかに多く発生します。

発癌には、がん遺伝子の活性化変異、がん抑制遺伝子の不活性化変異、遺伝的不安定性の 3 つの主な要素から成る分子遺伝学的変化が関与しています。

一般的に、現代社会において発がんは正常な細胞恒常性の崩壊の結果として捉えられており、これは増殖制御の喪失とアポトーシスシグナルの作用に対する細胞防御機構の強化、すなわちプログラム細胞死として現れます。がん遺伝子の活性化と抑制遺伝子の機能停止の結果、がん細胞は不死化（不死性）と、いわゆる複製老化を克服する能力という形で現れる異常な特性を獲得します。がん細胞における変異異常は、増殖、アポトーシス、血管新生、接着、膜貫通シグナル、DNA修復、ゲノム安定性の制御を担う遺伝子群に関係します。

発がんの段階は何ですか?

発癌、つまり癌の進行はいくつかの段階で起こります。

発がんステージI（形質転換（イニシエーション）段階）は、正常細胞を腫瘍（がん性）細胞に変換するプロセスです。形質転換は、正常細胞と形質転換因子（発がん物質）との相互作用の結果です。発がんステージIでは、正常細胞の遺伝子型に不可逆的な乱れが生じ、その結果、正常細胞は形質転換しやすい状態（潜在細胞）に移行します。イニシエーション段階では、発がん物質またはその活性代謝物が核酸（DNAおよびRNA）およびタンパク質と相互作用します。細胞への損傷は、遺伝的またはエピジェネティックな性質の場合があります。遺伝子変化とは、DNA配列または染色体数のあらゆる変更を指します。これには、DNAの一次構造の損傷または再編成（遺伝子変異または染色体異常など）、または遺伝子コピー数または染色体の完全性の変化が含まれます。

ステージIIの発癌は活性化または促進段階であり、その本質は、形質転換細胞の増殖、癌細胞のクローン形成、そして腫瘍の形成です。この発癌段階は、イニシエーション段階とは異なり、少なくとも腫瘍形成過程の初期段階では可逆的です。促進段階において、イニシエーションを受けた細胞は、遺伝子発現の変化（エピジェネティックメカニズム）の結果として、形質転換細胞の表現型特性を獲得します。体内に癌細胞が出現しても、必ずしも腫瘍疾患の発症や生物の死につながるわけではありません。腫瘍誘導には、プロモーターへの長期かつ比較的継続的な曝露が必要です。

プロモーターは細胞に様々な影響を及ぼします。プロモーター特異的な受容体を持つ細胞膜の状態に影響を与え、特に膜タンパク質キナーゼを活性化し、細胞分化に影響を与え、細胞間の結合を阻害します。

増殖する腫瘍は、性質が変化しない、凍結した静止した組織ではありません。増殖の過程で、腫瘍の性質は常に変化します。ある特徴は失われ、ある特徴は現れます。腫瘍の性質のこのような変化は「腫瘍の進行」と呼ばれます。進行は腫瘍の成長における第3段階です。そして、第4段階は腫瘍の進行過程の帰結です。

発癌は、細胞の遺伝子型に永続的な変化を引き起こすだけでなく、組織、臓器、そして生体レベルで様々な影響を及ぼし、場合によっては、変異細胞の生存を促進するだけでなく、腫瘍の成長と進行を促進する状態を作り出します。一部の科学者によると、これらの状態は神経内分泌系と免疫系の深刻な機能不全の結果として生じます。これらの変化の一部は、発癌物質の特性、特に薬理学的特性の違いによって変化する可能性があります。腫瘍の発生と発達に不可欠な発癌に対する最も一般的な反応は、中枢神経系、特に視床下部における生体アミンのレベルと比率の変化であり、ホルモンを介した細胞増殖の増加、炭水化物と脂質の代謝の障害、そして免疫系の様々な部分の機能の変化などに影響を与えます。