悪性神経遮断症候群：救急医療、予防

神経遮断薬、抗てんかん薬、抗うつ薬による治療を受けている人は、神経遮断症候群と呼ばれる危険な状態を発症するリスクが高くなります。この症候群は、治療中に、例えば薬剤の投与量を増やしたり、治療を突然中止したりした場合に、一定期間後に発症することがあります。

神経遮断症候群の発症は予測が困難です。この症候群は致命的な結果に至ることも珍しくないため、治療には緊急の医療介入が必要です。

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疫学

神経遮断薬症候群の最初の記録は、前世紀の60年代に遡ります。今日では、医師たちはこの症候群を、神経遮断薬の服用によって起こりうる最も望ましくない結果の一つとして認識しています。様々な情報源によると、この症候群の患者の死亡率は3～38%に達する可能性があり、近年この割合は大幅に減少しています。

海外の医学雑誌によると、神経遮断薬による治療を受けた患者総数のうち、神経遮断薬症候群の発生率は最大3.23%に達します。ここ数年、この症候群の発生率は大幅に減少しています。

神経遮断薬症候群は、中年期の患者に最も多く診断されます。男性では、この症候群を発症する確率が約50%高くなります。

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原因 神経遮断症候群

ほとんどの場合、神経遮断薬症候群の発症は、強力な神経遮断薬（フルオロフェナジンなど）、特に効果が長期間続く薬剤を過剰に服用した場合に観察されます。

しかし、これは常に起こるわけではありません。神経遮断薬の使用によって神経遮断薬症候群が発症する可能性がありますが、その頻度はやや低くなります。

この症候群は、投与量が急激に増加した後、2 種類または 3 種類の神経弛緩薬を同時に服用したとき、または神経弛緩薬とリチウムベースの薬剤を併用したときに検出されることがあります。

神経遮断薬症候群の遺伝性症例は記録されていないため、この理論は考慮されていません。

この症候群は、統合失調症、情緒障害、神経症、知的障害など、以前に診断された精神障害を持つ患者に最もよく発生します。

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危険因子

神経遮断症候群の発症は、以下の要因によって加速される可能性があります。

• 器質性脳損傷;
• 体の脱水症状;
• 食欲不振、身体の重度の疲労;
• 長期間の断食または栄養失調。
• 貧血;
• 産後期間。

数年前に受けた一見軽微な脳損傷であっても、神経遮断薬に対する感受性に影響を与える可能性があります。そのため、周産期外傷、頭蓋脳外傷、脳感染症、脳変性疾患、アルコール依存症の患者はリスク群に含まれる可能性があります。

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病因

神経遮断薬症候群の病態的特徴は十分に研究されていません。多くの専門家は、この症候群は神経遮断薬による中毒ではなく、視床下部および基底核におけるドーパミン作動性構造の遮断の結果として発症すると考えています。

一部の科学者は、症候群の主な症状である体温の上昇は、筋肉の硬直と筋肉内の代謝亢進によって起こり、熱産生が増加するためであると説明しています。

現在、科学者の間では、中枢神経系および内臓における自己免疫不全を伴う免疫障害が神経遮断症候群の発症に重要な役割を果たしているというコンセンサスが得られています。恒常性維持障害は重篤な循環障害および意識障害の主な原因となり、患者の死に至ることもあります。

さらに、専門家は、この症候群の発症の病因的メカニズムが交感神経副腎およびセロトニンの過剰活動に関連していることを発見しました。

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症状 神経遮断症候群

神経遮断薬症候群は、「テトラッド」（4つの兆候）と呼ばれる以下の症状を特徴とします。

• 体温の上昇（37℃以上）
• 全身の筋力低下;
• 意識の混濁（昏睡状態になる可能性）
• 自律神経機能の障害（多量の発汗、心拍数および不整脈の増加、血圧の急上昇、皮膚の蒼白、唾液分泌の増加、呼吸器系および泌尿器系の障害）。

患者の4分の1以上にジストニア性筋収縮が見られ、2人に1人は手指や四肢の振戦が見られます。さらに、運動低下、眼振、言語障害、無言、咀嚼筋の緊張性痙攣、嚥下障害、後弓反張などの症状がみられる場合もあります。

少数の患者では、ミオクロニー発作、多動症、てんかん発作が起こります。

最初の兆候は、脱水症状（膨満感の低下、皮膚の乾燥、口腔粘膜の乾燥）として現れることがあります。

臨床症状は悪化し、1～3日以内に限界に達しますが、場合によっては、このプロセスはより集中的に、つまり数時間にわたって進行します。

呼吸筋力低下を含む著しい筋力低下により、呼吸困難が生じます。重度の骨格筋痙攣は、血流中のクレアチンホスホキナーゼ値の上昇を伴い横紋筋融解症を引き起こす可能性があります。その後、ミオグロビン尿、急性腎不全、代謝性アシドーシス、組織酸素欠乏が観察されます。合併症としては、誤嚥性肺炎、梗塞、敗血症、血栓塞栓症、ショック、肺水腫、腸管壊死、麻痺などが挙げられます。

ステージ

神経遮断薬症候群は段階的に発症し、患者によってその程度は異なります。

1. 神経遮断薬パーキンソン病の段階は、四肢と頭部の震えを特徴とします。患者の動きは制限され、筋緊張が高まり、他動運動のあらゆる段階において筋肉は均等に抵抗します。
2. 急性ジストニア期は、抗精神病薬服用後に生じる錐体外路系の合併症の一つです。この段階では、全身の個々の筋群の収縮性痙攣という形で不随意運動が発現します。
3. アカシジア段階では、一時的または継続的な運動緊張の内部感覚が伴い、患者は常に何らかの動作をしたり、体の姿勢を変えたりする必要性を感じます。
4. 遅発性ジスキネジアの段階は、運動過多を特徴とし、その過程で顔面筋が関与することもあります。強制的な不随意運動が観察されます（高齢者に多く見られます）。
5. 神経遮断症候群そのものの段階。

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フォーム

• 神経遮断薬による悪性症候群。

神経遮断薬による悪性症候群は主に中枢性病因を持つという点で、多くの専門家の見解が一致しています。つまり、ほとんどの疾患は脳の皮質下で発生するということです。

しかし、抗精神病薬の骨格筋への影響もこの過程において重要な役割を果たし、心筋細胞の破壊（いわゆる横紋筋融解症）や末梢ドーパミン受容体の遮断につながる可能性があります。

神経遮断薬は中枢ドーパミン受容体の遮断を強め、筋肉の硬直などの重大な症状を伴う、運動活動の重大な障害を引き起こします。

ドーパミン代謝の変化は、自律神経系と心臓活動の混乱の引き金となります。

同時に、ほぼすべての代謝プロセスが阻害され、血液脳膜の透過性が変化します。中毒反応が誘発され、脳浮腫が始まります。その結果、精神障害や意識レベルの機能不全が現れます。

• 錐体外路性神経遮断症候群。

錐体外路性神経遮断薬症候群は、神経遮断薬の使用に起因する運動障害として主に現れる神経症状の組み合わせです。この用語には、ドパミン作動性活動プロセスに干渉する他の薬剤による治療によって引き起こされる障害も含まれます。このような薬剤には、抗うつ薬、抗不整脈薬、コリン作動薬、リチウム系薬剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬などがあります。

この症候群には、パーキンソン症候群、四肢の震え、ジストニア、舞踏病、チック、ミオクロニー発作など、あらゆる錐体外路障害が伴う場合があります。このような症状は、いくつかの精神障害と組み合わされます。

• 神経遮断薬欠乏症候群。

この症候群には様々な名称があり、特に神経遮断薬欠損症候群、あるいは神経遮断薬誘発性欠損症候群と呼ばれることが多い。この症候群の発症は、統合失調症と類似した症状を示すため、しばしば誤診される。

• 無関心;
• 全般的な無気力;
• 遅い音声再生。
• 弱さ;
• 無力症候群;
• 動機付けや積極性の要因の欠如
• 孤立、自己への引きこもり。
• 不注意および記憶障害;
• 感情性の低下
• 無関心、絶対的な冷血さ。

この症状は、離人症や現実感消失といった精神病的反応を伴うことが多く、同時に錐体外路障害、抑うつ状態（抑圧感、気分の落ち込み）、易刺激性、睡眠障害、恐怖症といった症状も現れます。

• 急性神経遮断症候群。

神経遮断症候群は、急性ドーパミン欠乏症を基盤としており、その病状の進行は常に進行し、急速に進行します。臨床症状は悪化し、1～3日以内に限界に達しますが、場合によっては、数時間以内により激しい進行が見られることもあります。

だからこそ、神経遮断薬症候群に対する支援はできる限り早期かつ迅速に提供されるべきなのです。結局のところ、患者の健康だけでなく命もそれにかかっているのです。

いわゆる慢性神経遮断薬症候群には、晩期ジスキネジアの期間が含まれます。これは、神経遮断薬による治療を定期的に受ける患者の約20%、また1年間神経遮断薬を服用する患者の5%に発生します。言い換えれば、この症候群の慢性経過には、神経遮断薬による治療終了後6ヶ月以内に症状が改善しない疾患が含まれます。

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合併症とその結果

神経遮断薬症候群の晩期症状は、長い時間が経ってから現れることがあります。このような晩期症状は、通常、長期間、場合によっては一生、患者に「つきまとい」ます。

このような症状は極めて典型的です。最も一般的な症状は以下のとおりです。

• 動きや身振りが遅くなる;
• 自然反応の抑制;
• 「ロボット」歩行;
• 不確実で不安定な動き。
• 顔の反応が遅くなる;
• 精神プロセスの減速;
• 認知プロセスの劣化。

人間の社会化の度合いは急激に低下します。筋緊張の変化によって説明される、過活動的な強迫的動作がしばしば観察されます。

最も不利なケースでは、神経遮断薬症候群に次のような合併症が起こります。

• 脳浮腫;
• 肺水腫;
• 心血管系の機能不全;
• 腎臓と肝臓の急性機能障害。

記載されている合併症は死に至る可能性があります。

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診断 神経遮断症候群

多くの場合、神経遮断薬症候群の発症の可能性が考慮されていないため、診断は遅れることがよくあります。正しい診断は、疾患の臨床症状に基づいて下され、追加の臨床検査は、病状の重症度を確定し、病状の推移をモニタリングするのに役立ちます。

血液検査では、白血球数の増加（10～40 t/mcl）が認められます。場合によっては、白血球数の左方偏移、クレアチンホスホキナーゼ、乳酸脱水素酵素、その他の筋酵素の活性上昇が見られます。血液凝固能の亢進や血中窒素の存在が認められますが、頻度は低いものの、肝酵素の活性上昇、血中カルシウム濃度の上昇、電解質代謝障害の症状が認められます。

脳脊髄液分析では有益な情報は得られません。

尿検査でミオグロビン尿が判明。

神経遮断薬症候群の機器診断は、臨床的に重要ではないため、ほとんどの場合には行われません。極めて困難な状況、外的要因による診断の困難、および脳損傷が疑われる場合にのみ、医師は磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピュータ断層撮影（CT）に頼ることがあります。

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差動診断

鑑別診断が実行されます:

• 良性神経遮断薬錐体外路症候群（意識障害や体温上昇を伴わずに発症する）
• 発熱性緊張病（神経遮断薬による事前の治療なしに発症する）
• 髄膜炎、髄膜脳炎、くも膜下腔出血（脳脊髄液の分析で変化が検出される）を伴う。
• 熱中症（発汗や筋肉の緊張亢進の増加を伴わずに起こる）
• 悪性高熱症の場合（病理学的変化の前に、ガス状物質による麻酔またはサクシニルコリンの注射が行われる）
• 感染症または中毒による発熱状態にある場合
• アルコール性せん妄を伴う。

処理 神経遮断症候群

神経遮断薬症候群は、患者を病院の集中治療室に入院させる緊急治療が必要です。治療は、抗精神病薬またはその他の誘発物質の緊急中止、血液量減少および脱水の除去、呼吸不全の予防、急性腎不全の予防、そして体温の即時是正で構成されます。

筋力低下を解消するために、アマンタジン、ブロモクリプチン、レボドパをベースとした薬が処方されます。

ベンゾジアゼピン系薬剤、特にレラニウムの使用も適切です。

患者が急性腎不全を発症した場合、血液透析が必要となる場合があります。

電気けいれん療法は、神経遮断薬症候群の除去に非常に重要です。この治療法は、筋弛緩薬と鎮静薬を同時に使用しながら、穏やかな方法で行われます。短時間の麻酔も可能です。

症候群の発作が完全に止まり、身体機能が完全に回復した後、必要に応じて、投与量の必須の修正を伴い、神経遮断薬による治療を再開することができます。

緊急処置

神経遮断薬症候群の兆候が最初に現れた場合は、できるだけ早く胃洗浄を行う必要があります。早ければ早いほど良いです。薬を服用してから数時間しか経っていない場合でも、胃洗浄は行われます。

胃洗浄では、水に食塩または生理食塩水を加えます。患者には下剤（塩類）と吸着剤を飲ませます。

酸素療法は必須です。

虚脱状態が進行した場合は、水分補給のための措置が講じられます。具体的には、輸液とノルエピネフリンの静脈内投与が行われます（アドレナリンやエフェドリンなどの薬剤は、神経遮断薬症候群では逆説的な血管拡張のリスクがあるため禁忌です）。心臓の活動をサポートし、不整脈を予防するために、リドカインとジフェニンが投与され、痙攣にはジアゼパムが適応となります。

集中治療に加えて、血液のアルカリ化を使用せずに強制利尿が行われます。

神経遮断症候群の治療に使用される薬剤

	投与方法および投与量	副作用	特別な指示
ミダンタン（アマンタジン）	1回0.1gを1日3回経口摂取するか、または1回0.2gを1日3回まで点滴静注する。	運動興奮、頭痛、血圧低下、不整脈、消化不良、排尿障害などが起こる可能性があります。	薬による治療を急に中止しないでください。アマンタジンはエチルアルコールと併用できません。
ブロモクリプチン	1日3回2.5～10mgを服用してください。	肝機能障害、消化不良、めまい、幻覚、血圧低下、皮膚発疹が起こる可能性があります。	治療は定期的に血圧と患者の全身状態をモニタリングしながら行われます。
ナコム（レボドパ、カルビドパ）	1日3回、1/2〜1錠を服用してください。	ときには、ジスキネジア、眼瞼けいれん、抑うつ、胸痛、血圧不安定などが観察されることもあります。	NMS に似た症状が現れる可能性があるため、突然薬を中止することは推奨されません。
ジアゼパム	静脈注射の形で10 mgが処方され、その後、1日3回5〜10 mgの量で経口投与に切り替えます。	起こりうる副作用としては、眠気、口渇、尿失禁、血圧低下などがあります。	薬の投与量は徐々に減らしてください。ジアゼパムはエタノールと併用できません。

防止

神経遮断薬症候群の治療は非常に複雑なため、その発症を予防することは非常に重要です。抗精神病薬の処方は、真に正当な理由がある場合のみに行うことをお勧めします。例えば、感情障害や多重人格の患者は、神経遮断薬を極端な場合にのみ短期間服用すべきです。また、精神遅滞や器質性疾患のある患者、そして高齢者は、このような薬剤を長期間服用すべきではありません。

神経遮断薬を服用する場合には、必ず事前に患者を綿密に検査する必要があります。治療期間全体を通して、少なくとも6ヶ月に1回は検査が必要です。治療期間が長期（少なくとも1年）となる場合は、神経遮断薬の投与量を試行的に減らしたり、段階的に中止したりする必要があります。

患者に神経遮断薬症候群の急速な進行を示唆する疑わしい症状がみられる場合は、家族に起こりうる結果について伝える必要があります。これにより、治療継続の妥当性を判断することができます。

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予測

神経遮断症候群は、症例の約15%で死亡に至ります。死亡の主な原因は、肺動脈血栓症、急性心不全、腎機能不全、複雑性誤嚥性肺炎、呼吸窮迫症候群です。

近年、この症候群の早期診断と救急・集中治療の改善により死亡率は低下している。

神経遮断薬症候群の患者が生存している場合、症状は7～14日かけて徐々に消失します。認知障害、バランス・運動協調運動障害、パーキンソン病は、その後1～2ヶ月以上持続します。蓄積しやすい神経遮断薬による治療後や、以前に統合失調症と診断された患者では、より厳しいリハビリテーション期間が見られます。

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