多発性硬化症 - 症状

多発性硬化症の主な症状は病変の場所によって異なります

視覚経路

多発性硬化症では、視神経および視交叉の炎症と脱髄がよく見られます。患者の約20%では、視神経炎の症状が最初の兆候となり、70%の症例では病気の何らかの段階で発生します。視神経炎を発症した患者の多くは、その後に多発性硬化症を発症します。ある前向き研究では、女性の74%と男性の34%が、視神経炎の初回発症から15年以内に多発性硬化症の臨床症状を発症したことが報告されています。他の研究では、その後に多発性硬化症を発症した患者の割合は20～30%でしたが、発症期間はより短期間でした。これらの研究でも、視神経炎後の多発性硬化症発症リスクは、男性よりも女性の方が高かったことが示されています。

視神経炎は、多くの場合、数日（最長 1 週間）かけて進行する急性の視覚障害を呈します。 視覚障害の先行または付随として、患眼または眼窩周囲領域を動かすと軽度の不快感または痛みが生じることがよくあります。 ほとんどの場合、影響を受けるのは 1 つの神経だけですが、2 つの神経が同時または連続して影響を受ける場合があります。 視力喪失は通常、視力の低下、色覚障害を特徴とし、時には視野の狭窄または中心暗点の拡大を伴うことがあります。 急性視神経炎では、直視鏡検査で、患眼の神経頭の蒼白または浮腫が明らかになることがあります。これは、影響を受けた部分と神経頭の距離によって異なります。 その他の変化は、長時間の間接眼底検査で検出される場合があります。 具体的には、周辺網膜細静脈（静脈周囲カフ）周辺の蒼白、蛍光血管造影での局所的な液体漏出、硝子体内の細胞の存在などです。これらの変化は網膜に髄鞘繊維が存在しないにもかかわらず起こるため、血管透過性の変化は主に多発性硬化症で起こり、脱髄の合併症ではないことが示唆されます。

視覚誘発電位検査は、急性期の視神経炎を診断する上で非常に感度の高い方法であり、視力が完全に回復し、神経萎縮を残さなかった過去の発作の検証も可能にします。多発性硬化症の診断における視覚誘発電位検査の価値は、視覚経路の潜在性損傷を検出し、中枢神経系損傷の多巣性を明らかにすることにあります。これは、脊髄疾患との鑑別診断、および多発性硬化症の疑いまたは疑いのある症例において特に重要です。

多発性硬化症の視神経の非臨床的損傷に関連する有用な症状として、ウートフ現象が挙げられます。ウートフ現象は様々な形で現れますが、最もよく見られるのは視覚伝導路の脱髄損傷です。ウートフ現象は、発熱、運動、猛暑などの体温上昇によって片眼または両眼の視力障害が生じることを特徴とします。また、明るい光への曝露、精神的ストレス、疲労など、他の状況でも症状が現れることがあります。誘発因子が除去されれば、視力は正常に戻ります。

マーカス・ガン現象は、光源を健常眼から患眼に移動させたときに両瞳孔が散大する現象で、急性、慢性または無症状の視神経炎の徴候である可能性もあります。この現象が存在することは、直接および間接の両方の瞳孔弓の求心性部分の片側損傷を示しています。この現象は、暗い部屋で光源を片方の眼からもう一方の眼に移動させるときに最もよく検出されます。光源を健常眼に当てると、刺激側（直接反応による）と反対側（間接反応による）の両方の瞳孔が収縮します。光源を患眼に持ってくると、直接および間接反応の瞳孔弓の求心性部分の損傷により、瞳孔の収縮は散大に変わります。視覚誘発電位の変化と同様に、マーカス・ガン現象は、視神経炎の発作後に視力が完全に回復しても持続的に持続する場合があり、また、無臨床の視神経損傷でも検出されることがあります。

視神経炎は、特発性または脱髄疾患に伴う場合だけでなく、感染症（梅毒、ライム病、結核、副鼻腔炎、様々なウイルス感染症、その一部はエイズに関連する）やその他の全身性炎症性疾患（サルコイドーシス、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス）によって引き起こされる場合もあります。視神経への同時または連続的な損傷による重度の両眼視力喪失は、主に男性に発症するミトコンドリア病であるレーバー遺伝性視神経症で発生します。興味深いことに、レーバー病の特徴であるミトコンドリアDNAの変異は、多発性硬化症の典型的な臨床症状と重度の視力喪失を示す少数の患者で発見されていますが、多発性硬化症の発症の原因となるものではありません。

視神経炎の初回発作後の回復予後は、一般的に良好です。通常、4～6週間以内に回復します。比較的軽症の場合、患者の70%は6ヶ月以内に視力が完全に回復します。この結果は、副腎皮質刺激ホルモン（コルチコトロピン）やグルココルチコイドによる治療による影響を受けないようです。しかし、中等症から重症の場合、視力回復の可能性は副腎皮質ステロイド療法によって著しく影響を受けます。この治療の有効性は、その開始時期によって左右される可能性があり、早期治療は遅延治療よりも効果的です。

脊髄

多発性硬化症では脊髄障害がよく見られ、急性または緩徐に進行することがあります。知覚低下、知覚異常、麻痺などの症状は、特に両側性の場合、脊髄障害に起因する可能性があります。歩行時のふらつき、排尿・排便障害、性機能障害、疼痛なども脊髄障害と関連している可能性があります。ジストニアやミオクローヌスは脊髄障害で報告されていますが、脳幹病変でより多く見られます。

脊髄機能障害は、急性（横断性脊髄炎のように）、亜急性、または徐々に発症することがあります。頸椎は症例の3分の2で影響を受けますが、胸椎が影響を受けることはそれほど多くありません。不完全横断性脊髄炎による感覚喪失は、患者のほぼ半数に疾患の初発症状として現れます。感覚喪失は通常、四肢遠位部から始まり、その後近位部へと広がります。感覚喪失は数日または1～2週間かけてピークに達し、出現とほぼ同時期に、出現した順序と逆の順序で回復します。チクチク感や痺れ感は、下肢遠位部から体幹上部へと広がるか、または体の同じ側の腕と脚に現れます。感覚喪失が完全に消失することは稀で、通常は診察時に中等度の客観的変化として現れます。知覚異常はほぼ全例で観察されます。一部の患者は、不随意尿意や排尿困難を訴えます。深部反射は、活発、正常、またはまれに減弱している場合があります。バビンスキー徴候は、現れる場合と現れない場合があります。腹部の浅反射の消失（腹部手術などによる腹壁の筋力低下とは無関係）も、脊髄損傷を示唆します。

患者は、頭を動かすと、首から背中、腕や脚にかけて広がる鋭い痛みや知覚異常を訴えることがあります。これはレルミット徴候と呼ばれ、頸髄損傷を示しています。この症状は、頭を傾けた際に脊髄がわずかに伸張し、刺激を受けることで生じます。レルミット徴候は多発性硬化症を示唆する場合もありますが、必ずしも多発性硬化症に特有のものではなく、脊髄損傷、ビタミンB12欠乏症、放射線脊髄症、帯状疱疹感染症、脊髄圧迫症など、他の疾患でも発生することがあります。

多発性硬化症の他の症状としては、急性または徐々に進行する痙性単麻痺、対麻痺、または片麻痺が挙げられますが、感覚障害と同様に、初期には完全に麻痺が進行することは稀です。通常、運動障害と感覚障害、特に振動覚と関節筋感覚の障害が組み合わさって現れます。麻痺が片肢のみに限局している場合でも、錐体路徴候はしばしば両側性です。

MRIは脊髄病変の検査に最適な方法です。脊髄の髄内突起、血管奇形、発達異常、髄外圧迫などを診断できます。脱髄病巣は通常、T2モードまたはプロトン密度モードで取得した矢状面画像において、脊髄の長軸に平行な境界明瞭な高信号域として明瞭に描出されます。このような高信号域は脊髄の1つ以上の隣接した分節に及ぶ場合もありますが、異なる分節に複数の病巣が認められる場合もあります。軸位画像では、脊髄の中心領域に病巣が認められ、灰白質と白質の両方、または後索、前索、もしくは外側索が関与している場合があります。脊髄の横断面では、病巣はしばしば不均一な構造またはモザイク構造を呈します。急性期には、病巣にガドリニウム造影剤を投与すると脊髄に軽度の浮腫が生じることがあり、病巣が単一である場合に腫瘍と誤診される原因となることがあります。脊髄萎縮は、おそらく脱髄病巣における軸索変性に起因するもので、神経学的欠損の重症度と相関しています。視神経炎や脳幹症候群と同様に、脳の白質に病変がある場合、単独の脊髄損傷後に多発性硬化症の本格的な臨床像を呈するリスクは急激に高まります。

横断性脊髄炎が不完全で、そのため対麻痺を起こさない症例では、完全な横断性脊髄損傷の場合よりも多発性硬化症を発症する確率が高くなります。脳脊髄液中にオリゴクローナル抗体が存在するかどうかで、多発性硬化症の発症と感染後脊髄炎を鑑別できます。ウイルス性脊髄炎では、脱髄性疾患よりも髄液中の細胞増多とタンパク質レベルが高くなります。多発性硬化症が脊髄を選択的に侵す症例では、寛解よりも進行性となる場合がはるかに多くなります。脳MRIで変化が認められない場合、または高齢者によく見られる白質の非特異的な変化が認められる場合、多発性硬化症の診断は困難となることがあります。

脳幹と小脳

他の部位の病巣と比較して、後頭蓋窩（脳幹または小脳）の構造における脱髄病巣は、しばしば重度の神経学的欠陥を引き起こしますが、その欠陥は病巣自体の大きさや数に一致しないことがよくあります。この部位の損傷は、古典的なシャルコー三徴、すなわち眼振、意図振戦、失語を引き起こします。生田とジマーマン（1976）の病理形態学的研究によると、後頭蓋窩の構造の変化はあまり検出されません。中脳では16％の症例、小脳では13％の症例、延髄では12％の症例、橋では7％の症例で変化が見られませんでした。比較すると、視神経、大脳半球、脊髄では、それぞれ1％、3％、1％の症例で変化が見られませんでした。脳幹の損傷は、脳の他の部位の損傷と同様の症状（例えば、片麻痺、対麻痺、感覚障害）として現れますが、多発性硬化症のより特徴的な症状として、共同眼球運動、構音障害、嚥下障害、呼吸障害など、脳幹の特定の機能障害が現れる場合もあります。小脳皮質下および小脳路の病変は、四肢および体幹の運動失調、眼振、めまい、失語症を引き起こす可能性があります。筋力が保たれている患者の中には、体幹および四肢の重度の運動失調のために深刻な障害を負う人もいます。

眼球運動障害

多発性硬化症に特有の眼球運動障害はありませんが、この疾患ではいくつかの障害がしばしば観察されます。最も特徴的な徴候は、核間性眼筋麻痺による外転時の眼球運動の協調障害です。この症候群は片側性または両側性、完全または不完全の場合があります。内側縦束（MLF）の損傷により発生します。内側縦束は、第3脳神経核（同側眼の内転を制御）と反対側の第6脳神経核（同側眼の外転を制御）を結ぶ経路です。病変の反対側を見ると、病変側の眼を内転できないか、ゆっくりと中間位置に戻しますが、反対側眼は完全に外転しています。同時に、眼瞼挙上により、反対側眼に粗い水平単眼振が発生することがあります。単独の眼球運動障害はまれであり、ほとんどの場合、第 3 または第 6 脳神経の損傷に関連しています。

大きな半球

皮質下白質に観察される病変の多くは、脳の「沈黙」領域に局在するため、無症状です。しかし、大脳半球の病変は、脳卒中のように、片麻痺、片側感覚鈍麻、皮質盲、または失語症を引き起こすことがあります。多発性硬化症における認知障害は、損傷の全体的な範囲だけでなく、脳梁の局所的な損傷とも関連しています。多発性硬化症における認知障害は、通常、短期記憶の減弱、抽象的・概念的思考の障害、言語活動の低下、および視空間認知障害を特徴とします。錐体外路症候群はまれですが、皮質下灰白質、例えば基底核（尾状核または視床下核）に局在する病変によって引き起こされる可能性があります。

多発性硬化症のその他の症状

三叉神経痛は、病気の発症時または経過中に発現することがあります。大規模な臨床研究では、患者の2%に認められます。場合によっては、顔面神経障害に類似した、顔面筋の軽度の麻痺が認められます。多発性硬化症やその他の疾患で稀に認められる症状として、顔面ミオキミアがあります。これは、顔面筋の波状の線維束性けいれんを特徴とします。呼吸不全につながる体幹の呼吸中枢の障害は、通常は病気の進行期に発生しますが、急性増悪期にも発生する可能性があります。

多発性硬化症の経過と自然発症

病態にはいくつかの異なる変種が特定されており、それに応じて本疾患は異なる病型に分類されます。これらの異なる病型は一種の臨床スペクトルを形成し、一方では完全寛解またはほぼ完全寛解を伴う増悪の繰り返しを特徴とし、他方では神経疾患の持続的な非寛解進行を特徴とします。これらの2つの病型は、それぞれ寛解型（再発寛解型）および一次進行型と呼ばれます。一次進行型は、寛解経過を呈する患者に発症する二次進行型、および最初から頻繁ではない増悪を伴う持続的な進行を特徴とする進行再発型と区別する必要があります。「良性多発性硬化症」という用語は、この新しい分類では除外されています。

多発性硬化症の経過は、発症年齢と初期症状の性質によって左右されます。寛解期は女性に多く見られ、若い年齢で発症し、知覚障害や視神経炎を呈します。進行期は男性に多く見られ、発症年齢が遅く（50代から60代）、徐々に麻痺が進行します。

多発性硬化症の臨床的および病理学的変異

多発性硬化症にはいくつかの亜型があり、臨床的および病理形態学的変化が異なります。シルダーびまん性髄鞘破壊性硬化症は、半卵円体中心部（側脳室の上にある白質領域）に広範な左右対称の脱髄帯が存在することを特徴とし、小さな孤立性病巣を伴う場合もあれば、伴わない場合もあります。このような症例は小児に多く見られます。臨床的には、認知症などの精神障害、増悪と寛解の繰り返し、頭蓋内圧亢進、脳腫瘍（偽腫瘍経過）の臨床像の模倣などが見られます。組織学的には、線維性神経膠症、巨大多核性または浮腫性アストロサイト、血管周囲浸潤、軸索損傷を伴う、明確に境界が定められた脱髄帯が検出されます。

マールブルグ病は、多発性硬化症の急性劇症型であり、巨大な半球病変、脳幹障害、髄液細胞増多、および脳脊髄液中のオリゴクローナル抗体を特徴とします。早期から浮腫が顕著で、広範なミエリン破壊と軸索数の急激な減少も認められます。

バロ同心性硬化症は、多発性硬化症の劇症型単相性経過の別の変異体であり、同心円状に位置する脱髄組織と髄鞘組織の層からなる病変が形成されます。

脱髄疾患の他の 2 つの変種である急性散在性脳脊髄炎 (ADEM) と視神経脊髄炎 (デビック病) はより一般的であり、以下で詳しく説明します。

実験的アレルギー性脳脊髄炎

他の哺乳類にはヒトの多発性硬化症に類似する疾患は存在しませんが、脱髄疾患である実験的アレルギー性脳炎（EAE）を人工的に誘発することが可能です。実験モデルの作製は、多発性硬化症における免疫過程の病態解明だけでなく、潜在的治療薬の有効性の探索と評価においても重要です。EAEの病理形態学的変化はMSのものと類似しており、静脈周囲の炎症性浸潤と様々な脱髄を特徴とします。EAEは、ミエリン抗原を含む製剤（未処理の脳および脊髄ホモジェネート、ミエリンタンパク質またはその断片、アジュバントおよび百日咳毒素の添加の有無を問わず）による免疫付与によって誘発されます。また、ミエリン抗原に感作されたTリンパ球を用いることで、同系マウス間で受動伝播することもあります。この場合、より顕著な脱髄を誘導するためには、ミエリンに対する抗体の追加投与が必要となります。 EAEは通常、単相性疾患であり、完全またはほぼ完全に回復します。しかしながら、モルモットやモルモセットでは再発性EAEが誘発される可能性があります。EAEは、ミエリン塩基性タンパク質の特定のアミノ酸配列に対するT細胞受容体を遺伝子導入したマウスでも研究されています。EAEは多発性硬化症の完全な類似体ではなく、モデルとしても不完全ですが、その研究で得られたデータにより、T細胞受容体とMHCの生物学的特徴、多発性硬化症に関与すると考えられる自己抗原と自己抗体、免疫応答の調節、そして中枢神経系脱髄の遺伝学について、より深く理解することができました。

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