多発性硬化症 - 診断

特に興味深いのは、疫学データに基づく仮説です。この仮説によれば、臨床的に発現する多発性硬化症は、成人期に入るずっと前から始まるプロセスの最終段階に過ぎません。この仮説によれば、誘導期が区別されます。誘導期は、遺伝的素因を持つ人が15歳未満で、未知の免疫原性外因の影響を受けて発症します。その後、無症候性の潜伏期が続き、この期間には脱髄の兆候が認められる場合もありますが、臨床的に明らかな症状は見られません。この疾患の臨床的初発（「初回発作」）は、急性期または亜急性期に発症する可能性があります。発症から臨床的発現までの期間は1年から20年にわたります。脱髄疾患の臨床的症状を全く示さない患者であっても、他の目的でMRI検査を実施した結果、脱髄の典型的な像が明らかになることがあります。 「潜在性多発性硬化症」という用語は、脱髄過程の兆候が検出されるが、臨床的には現れていない症例を説明するためにも使用されます。

初めて本格的な症状を呈した患者さんの病歴を注意深く調べると、軽度の視覚障害、しびれやチクチク感、歩行時のふらつきなど、過去に一過性の症状が1回以上現れていたことが明らかになることがあります。これらの症状は、発症時には重篤とは考えられていなかったかもしれません。また、極度の疲労感や集中力の低下を経験した患者さんもいます。

患者が医療機関を受診する急性発作は、必ずしも誘発因子と関連しているとは限りません。しかし、多くの患者は、感染症、ストレス、外傷、妊娠などとの一時的な関連性を報告しています。症状は、患者が目覚めた直後など、すぐにピークを迎える場合もありますが、数分から数日かけて徐々に進行する場合もあります。患者は症状が徐々に進行するのを報告しますが、「脳卒中のような」発症はまれです。

炎症性脱髄過程の結果として多発性硬化症の症状が発現することを「発作」、「増悪」、または「再発」と呼びます。発作を繰り返す経過を「再発」または「寛解」と呼びます。発作後の回復の程度（完全寛解）は大きく異なります。病気の初期段階では、症状がピークに達した直後から回復が始まり、6～8週間以内に完全またはほぼ完全な回復に至ります。神経症状が徐々に進行する症例では、慢性進行性経過を辿り、機能回復は期待できませんが、ある程度長期的な安定化は可能です。多発性硬化症の初回発作は、脱髄発作が再発しない急性散在性脳脊髄炎（ADEM）と鑑別する必要があります。

1096人の患者を対象とした研究では、患者の年齢と病気の進行の種類との間に関連が認められました。この研究の結果、40歳以上の患者では、麻痺が徐々に悪化する進行性の経過をたどることが多いことが示されました。

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多発性硬化症の診断基準

多発性硬化症にはいくつかの分類体系が提案されていますが、いずれも臨床的に重要な多発性硬化症の定義は同じで、病歴または検査結果に基づき、時間と場所が離れた少なくとも2回の増悪が中枢神経系の白質病変を伴うことが必要です。したがって、多発性硬化症の診断には、病巣の時間的および空間的な分散を確立する必要があります。さらに、エピソードは少なくとも1か月間隔で分離されており、その間に状態の着実な悪化が見られず、症状が神経軸の単一の解剖学的病変の存在によって説明できないことが必要です（たとえば、眼症状が片側対側四肢運動障害または対側顔面および体幹知覚低下と組み合わされ、脳幹の孤立した局所病変によって引き起こされる可能性がある場合など）。しかし、このような定義では、同じ眼における再発性視神経炎を多発性硬化症の別のエピソードとして考えることはできません。

シューマッハによる「臨床的に信頼できる」多発性硬化症の診断基準（AE Mi11er、1990年による）

• 発症年齢は10歳から50歳
• 検査中に客観的な神経症状が明らかになります。
• 神経学的症状は中枢神経系の白質損傷を示唆する
• 時間による分散:
  • 少なくとも1か月の間隔をあけて2回以上の増悪（少なくとも24時間続く）（増悪とは、新しい症状の出現または既存の症状の悪化と定義されます）または
  • 少なくとも6ヶ月間にわたって症状が悪化する
• 空間的混乱：互いに隔離された2つ以上の解剖学的領域が影響を受ける
• これに代わる臨床的説明はありません。

進行性の多発性硬化症を考慮すると、症状を説明できる他の原因がない場合、少なくとも6ヶ月間にわたる進行性の神経機能障害が基準に定められています。多発性硬化症を正確に診断できる特定の検査は存在しないため、臨床症状、神経画像検査、および臨床検査データを組み合わせて診断が下されます。「疑いのある」および「可能性のある」多発性硬化症という用語が、発作または病変が1つしかない場合、または客観的な検査データによって発作が確認できない場合を示すために、この分類に導入されました。

これらの分類が発表されて以来、いくつかの診断検査によって多発性硬化症の診断感度と特異度が向上しています。MRIと誘発電位の診断的価値については既に議論しました。髄液中の最も特徴的な変化は、髄腔内で産生された免疫グロブリンの存在です。これは通常、髄液中のIgG濃度と血清中のIgG濃度の比を免疫グロブリン濃度で補正した指標を用いて検出されます。定性的な指標としては、免疫固定法または等電点電気泳動法によって検出されるガンマグロブリンスペクトルにおけるオリゴクローナル抗体の存在があります。血清には存在しない2種類以上のオリゴクローナル抗体が髄液中に検出された場合、検査結果は陽性とみなされます。これらの検査やその他の検査は、Poserら（1983）によって開発された多発性硬化症の診断基準に含まれています。Poserの基準によれば、多発性硬化症の診断に必要な病変の空間分布を確立する際に、臨床的データを考慮することができます。さらに、「臨床的に信頼できる」多発性硬化症の基準は満たされていないものの、脳脊髄液中にIgG抗体またはオリゴクローナル抗体の値が上昇していることが検出された場合に、「検査で確認された」信頼できる多発性硬化症という用語が導入されました。

多発性硬化症患者の診断と治療選択に役立つ可能性のある研究方法

• 研究方法

1. 脳および/または脊髄のMRIの説明
2. T1、T2、陽子密度、FLAIR、ガドリニウム増強画像

• 脳脊髄液検査

1. 細胞増多、タンパク質レベル、グルコース、梅毒検査、神経ボレリア症、IgG指数、オリゴクローナル抗体

• 誘発電位

1. 視覚、聴覚、脳幹の電位、体性感覚
2. 神経心理学的研究

• 尿流動態検査
• 血清学的研究

1. 抽出した核抗原（rho、1a、mр）を用いた抗核抗体、カルジオリピン抗体、抗ボレリア症抗体、アンジオテンシン変換酵素、ビタミンB12濃度の検査

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追加研究方法の診断的意義

臨床的に意義のある多発性硬化症患者の90%以上でMRI所見に異常が認められ、患者の3分の2以上で髄液ガンマグロブリン値の上昇またはオリゴクローナル抗体の上昇が認められます。臨床的に意義のある多発性硬化症の診断確定にMRI所見は必須ではありませんが、多発性硬化症が疑われる患者を診察する際には、髄液検査や誘発電位検査よりも神経画像検査の方が感度の高い検査法です。多発性硬化症の診断におけるMRI基準には以下のものがあります。

• 陽子密度または T2 強調画像上で信号強度が変化した 3 つまたは 4 つの領域が存在すること。
• 脳室周囲領域の病巣;
• 5 mmを超える病変;
• テント下焦点。

多発性硬化症の臨床症状を有する1500人の患者のMRIデータを評価した研究では、これらの基準の特異度は96%、感度は81%でした。多発性硬化症に特徴的なMRI所見としては、側脳室に隣接し、脳の前後軸に垂直に向いた楕円形の病変（ドーソン指に相当）や、脳梁の下縁に隣接する病変などが挙げられます。

多発性硬化症における髄液指標

総タンパク質含有量

• 多発性硬化症患者の60％は正常
• > 110 mg/dL - 非常にまれ

細胞分裂

• 66%が正常
• 1mlあたり5個以上のリンパ球が33%
• 増悪との相関は様々

リンパ球サブタイプ

• CD3+の80％以上
• CD4+/CD8+比 2:1
• 16～18% Bリンパ球
• 形質細胞はほとんど検出されません。

グルコース含有量

• 普通

免疫グロブリン（IgG）

• コンテンツが増加
• IgG指数の上昇（> 0.7）
• IgG合成速度の増加（> 3.3 mg/日）
• オリゴクローナルIgG抗体
• カッパ/ラムダ軽鎖比の増加
• 遊離κ軽鎖

布用マーカー

• 活性期におけるOBM様物質の含有量の増加

多発性硬化症の診断基準

• 臨床的に証明された多発性硬化症
  • 2回の増悪と2つの別々の病変の臨床症状
  • 2回の増悪：1つの病巣の臨床症状と、もう1つの病巣の臨床的徴候（CG、MRI、EP）
  • 多発性硬化症が検査で確認された
• 臨床検査による確定診断 - 脳脊髄液中のオリゴクローナル抗体（OA）の検出またはIgG合成の増加（血清中の抗体構造およびIgGレベルは正常）。脳脊髄液の変化の他の原因を除外する必要がある：梅毒、亜急性硬化性全脳炎、サルコイドーシス、びまん性結合組織疾患、および類似の疾患
  • 2回の増悪、1つの病変の臨床的または臨床的兆候、および脳脊髄液中のOAまたはIgGレベルの上昇の検出
  • 1回の増悪、2つの別々の病巣の臨床徴候、および脳脊髄液中のOAまたはIgGレベルの上昇の検出
  • 1回の増悪、1つの病巣の臨床徴候、別の病巣の臨床的徴候、および脳脊髄液中のOAまたはIgGレベルの上昇の検出
• 臨床的に疑いのある多発性硬化症
  • 2回の増悪と1つの病変の臨床症状
  • 1回の増悪と2つの別々の病巣の臨床症状
  • 1回の増悪、1つの病巣の臨床徴候、および別の病巣の臨床的徴候
  • 検査で多発性硬化症の可能性を確認
  • 2回の増悪とOAの検出または脳脊髄液中のIgGレベルの上昇

多発性硬化症の発症リスクがあり、臨床的に脱髄疾患の特徴的な症状を伴う発作を一度経験したことがある人においても、MRIデータは予後予測に有用です。この場合、脳白質の病変の存在とその数は予後予測に有用です。

脳および脊髄の神経画像データは多発性硬化症の臨床診断において重要な補助情報となりますが、診断はそれらだけに頼ることはできません。他の多くの疾患でもMRI所見が類似するため、それらの解釈を誤ると誤診につながる可能性があります。さらに、40歳以上の患者では、T2強調画像で高信号が検出される可能性が高くなります。

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多発性硬化症の鑑別診断のいくつかの側面

中枢神経系の脱髄疾患の重要な臨床的および病理形態学的変異体には、ADEM およびデビック視神経脊髄炎があり、これらは多発性硬化症とは予後および治療が異なります。

急性散在性脳脊髄炎。急性散在性脳脊髄炎（ADEM）は、臨床的にも病理学的にも多発性硬化症の発症と区別がつきません。急性感染症またはワクチン接種後に臨床的に孤立性の脱髄発作がみられる場合、鑑別が可能です。しかし、ADEMは明らかな誘発因子がない場合にも発生することがあります。この疾患は麻疹感染によって引き起こされることが最も多く、水痘、風疹、おたふく風邪、猩紅熱、百日咳の後に発症することは稀です。ADEMは小児期および若年成人期に最も多く発症します。ADEMの枠組み内で発生する急性視神経炎は、ほとんどの場合両側性です。脳脊髄液中では、より顕著な炎症性変化が検出され、好中球優位の細胞増多やタンパク質含有量の増加などが見られます。 ADEM の脳脊髄液中のオリゴクローナル抗体は通常は検出されないか、または急性期に短期間だけ出現します。

ADEMは通常、グルココルチコイドまたは副腎皮質刺激ホルモン療法に反応する単相性疾患ですが、多相性または再発性のADEMの症例も報告されています。多相性ADEMは、最初の急性エピソードに続いて、臨床的に異なる1回以上の発作が起こることを特徴とします。再発性ADEMは、最初のエピソードと臨床的に同一のエピソードが続くことを特徴とします。

ADEMおよびその亜型では、MRIでT2モードで小さな多巣性高信号変化が認められますが、脳葉を巻き込んだ大きな容積病変が認められる場合もあります。同時に、ADEMでは、多発性硬化症に特徴的な脳室周囲白質または脳梁の病変は、原則として認められません。

視神経脊髄炎。視神経脊髄炎はデビック病としても知られ、多発性硬化症の一種で、独特の臨床的および病理学的変化を示します。臨床像には、急性または亜急性の視神経炎と重度の横断性脊髄炎の症状が見られます。視力喪失から脊髄障害までの期間は通常2年以内ですが、それ以上の場合もあります。病理学的変化は、視神経の脱髄と重度の壊死に限られ、脊髄の大部分が壊死に陥る可能性があります。脳（視神経と視交叉を除く）には変化は見られません。脳脊髄液検査では、正常圧、数百個に及ぶ白血球の細胞増多（好中球優位）、およびタンパク質レベルの上昇が認められます。脳脊髄液中のオリゴクローナル抗体およびIgG合成増加の徴候は通常認められません。本疾患は単相性または多相性の場合があります。視神経脊髄炎は、ADEM、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、結核といった疾患においても発症する可能性があるという報告があります。デビック病は日本でより多くみられ、特有の免疫遺伝学的特徴を有すると考えられています。神経機能の回復予後は不良です。様々な薬剤（アルキル化剤（シクロホスファミドを含む）、副腎皮質刺激ホルモン、グルココルチコイド、血漿交換療法）による治療が試みられてきましたが、その効果は様々です。

多くの全身性炎症性疾患は白質を侵しますが、神経症状が唯一または初期に現れることは稀です。このような疾患は通常、身体症状の存在によって認識されます。全身性エリテマトーデスにおける中枢神経系の侵襲には、血栓症または血管炎による梗塞や出血が含まれる場合があります。精神病性障害、発作、錯乱、または傾眠は、感染症や他の臓器不全を主症状として、またはそれらの合併症として発生することがあります。脊髄炎は、時に視神経の同時侵襲（デビック症候群に類似）を伴い、全身性エリテマトーデスと関連している可能性があり、脳脊髄液中のオリゴクローナル抗体の存在も同様に関連する可能性があります。脳脊髄液中のオリゴクローナル抗体は、サルコイドーシスやベーチェット病でも見られます。一方、全身性エリテマトーデスの特徴である抗核抗体は、多発性硬化症患者の約3分の1に見られます。

神経ボレリア症。神経ボレリア症は、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ）によって引き起こされる神経系疾患です。神経ボレリア症は、髄膜炎、脳脊髄炎、末梢神経障害などの症状を呈することがあります。脳脊髄炎はライム病のまれな合併症であり、患者の0.1%未満に発生します。ライム病が風土病となっている地域では、多発性硬化症の典型的な臨床所見および検査所見を有するものの、ボレリアによる中枢神経系障害の客観的証拠がない患者に対して、誤って長期の抗生物質療法が行われることがあります。ボレリア脳脊髄炎は通常、記憶障害やその他の認知機能障害を呈しますが、主に中枢神経系の白質を侵す多巣性障害の症例も報告されています。脳脊髄液中にオリゴクローナル抗体が検出されることがあります。神経ボレリア症の客観的な兆候としては、髄腔内における特異抗体の産生、髄液培養の陽性結果、ポリメラーゼ連鎖反応法による B. burgdorferi DNA の検出などがあります。

熱帯性痙性対麻痺（TSP）とHIV関連脊髄症（HAM）は、レトロウイルスであるヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV-I）によって引き起こされる脊髄の慢性脱髄性炎症性疾患を指す用語です。このウイルスは、日本、西インド諸島、南米の一部で流行しています。TSPとHAMは、脳脊髄液中のオリゴクローナル抗体の存在とIgGレベルの上昇、脳MRIにおける白質の変化、免疫療法への反応（通常は部分的）など、いくつかの点で多発性硬化症と類似しています。しかし、TSP および VAM は、HTLV-I に対する抗体の存在、またはポリメラーゼ連鎖反応を使用した HTLV-I DNA の検出によって、また末梢神経の損傷、血清中のオリゴクローナル抗体の存在、脳脊髄液および血液中の多核リンパ球の存在、梅毒、ドライ症候群、または肺リンパ球性肺胞炎の血清学的検査の陽性によって、多発性硬化症と区別することができます。