多発性硬化症 - 原因と病態

多発性硬化症の原因

多発性硬化症の原因は未だ不明です。ウイルスやその他の感染性病原体がこの疾患の唯一の原因であるという説得力のある証拠はありません。しかしながら、ウイルスが本疾患の最も可能性の高い病因と考えられており、これは疫学的データやウイルスの既知の特性によって裏付けられています。特定のウイルスは免疫系の状態に影響を与え、中枢神経系に潜伏状態で残存し、中枢神経系における脱髄を引き起こす可能性があります。さらに、いくつかのデータによると、多発性硬化症患者は、麻疹ウイルスへの反応増強を含む、いくつかの一般的なウイルスに対する免疫反応の変化を示しています。麻疹感染のまれな合併症である亜急性硬化性全脳炎は、一見良好な治癒を示したものの何年も経ってから発症し、中枢神経系におけるウイルスの残存のモデルとなる可能性があります。一部のウイルスや細菌は、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）の発症に関連している可能性があります。通常、単相性の脱髄疾患であり、病理学的には多発性硬化症と類似していますが、同一ではありません。麻疹ウイルスに近縁の犬ジステンパーウイルスは、クルツケの「多発性硬化症の主症状」であると示唆されており、フェロー諸島の原住民はイギリス軍によって島に連れてこられた犬からこのウイルスに感染しました。タイラーマウス脳脊髄炎ウイルス（ピコルナウイルス）は、自然宿主であるげっ歯類における中枢神経系脱髄の実験モデルです。

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環境要因

多発性硬化症の発症には、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、ヒトヘルペスウイルス6型、マイコプラズマ肺炎球菌などのウイルスや細菌への曝露[ 5 ]、喫煙[ 6 ]、ビタミン欠乏[ 7 ]、食事[ 8 ]、[ 9 ]、紫外線への曝露[ 10 ]などの環境因子が関連していることが分かっています。

外来物質は、ミエリン鞘の構成要素（プロテオリピドタンパク質、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質など）と構造的に相同性のある核抗原を有する場合があります。そのため、これらの病原体によって免疫細胞が活性化されると、ミエリン鞘が損傷します。

喫煙は一酸化窒素（NO）と一酸化炭素（CO）の形成により、多発性硬化症の発症に重要な役割を果たしているという証拠が現在得られています。NOは有毒な可溶性ガスであり、病的な濃度に達するとニューロンやオリゴデンドロサイトに損傷を与える可能性があります[ 11 ]、[ 12 ]。NO誘発性の脂質過酸化とミトコンドリア損傷は、オリゴデンドロサイトのアポトーシス、軸索変性、脱髄につながる可能性があります[ 13 ]。

以前の研究では、COへの曝露により組織の酸素化が阻害され[ 14 ]、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）が分解され軸索が損傷し、活性化ミクログリアやCD4+リンパ球が中枢神経系に侵入して炎症反応が起こり、脱髄が起こると示されています[ 15 ]。

ビタミン欠乏症（特にビタミンDとビタミンB12）は、多発性硬化症の危険因子と考えられています。ビタミンDは、ビタミンD3（コレカルシフェロール）とビタミンD2（エルゴカルシフェロール）を含む脂溶性セコステロイドの一種です。コレカルシフェロールは、コレカルシフェロールの前駆体である7-デヒドロコレステロールが紫外線B波に曝露されることで皮膚で生成されます。

肝臓では、コレカルシフェロールは肝水酸化によってプロホルモンのカルシジオール [25(OH)D3] に変換されます。腎臓では、腎水酸化段階でカルシジオールの一部がビタミンDの生理活性型であるカルシトリオールに置換されます。循環血中で、カルシトリオールはビタミンD結合タンパク質に結合し、さまざまな標的組織に輸送され、そこで特定の細胞内受容体に結合して細胞の増殖と分化に重要な役割を果たします [ 16 ]。さらに、このビタミンは遺伝子発現と免疫調節 [ 17 ] 、Bリンパ球のアポトーシスの誘導 [ 18 ]、IL-10の合成 [ 19 ]、およびIFN-γ [20 ]やIL-2などの炎症性サイトカインの抑制[ 21 ] にも役割を果たしています。

ビタミンB12はミエリン鞘構成因子の形成に重要な因子です。そのため、このビタミンの欠乏は多発性硬化症などの神経疾患の主な原因となる可能性があります。多発性硬化症患者を対象とした過去の研究では、ビタミンB12の補給が多発性硬化症の臨床経過を改善することが示されています[ 22 ]。

ビタミン欠乏症に加え、短期間の日光曝露も多発性硬化症発症の潜在的な危険因子として特定されています。過去の研究では、紫外線曝露と多発性硬化症の発症率の間に逆相関が見られました。この関係を裏付けるように、日光はビタミンD3の主要な供給源であり、制御性T細胞（Treg細胞）やIL-10、TNF-αなどの抗炎症性サイトカインの誘導を通じて、人体に免疫調節作用を及ぼす可能性があります。MS [ 23 ]

過去の報告によると、食生活は多発性硬化症の発症に関わる環境因子である可能性がある[ 24 ]。研究では、多発性硬化症のリスクと魚の摂取量との間に有意な負の相関が認められ[ 25 ]、動物性脂肪由来のカロリー摂取量と多発性硬化症のリスクとの間に有意な正の相関が認められ[ 26 ]、多発性硬化症の発症率と魚類のリノール酸摂取量との間に有意ではないもののリスク低下が認められ、また思春期女子の肥満と多発性硬化症のリスクとの間に有意な正の相関が認められた[ 27 ]。

ウイルス誘発性脱髄の考えられるメカニズム

• 直接的なウイルス曝露
• オリゴデンドロサイトまたはシュワン細胞へのウイルスの侵入は、細胞溶解または細胞代謝の変化による脱髄を引き起こす。
• ウイルスまたはその産物によるミエリン膜の破壊
• ウイルス誘発性免疫反応
• 細胞膜上のウイルス抗原に対する抗体産生および/または細胞介在性応答
• 宿主生物のミエリン抗原に対する感作
• 感染によりミエリンの破壊が起こり、破片が全身の血流に入る
• ミエリン抗原のウイルスエンベロープへの組み込み
• ミエリン膜抗原の改変
• ウイルスとミエリンタンパク質の交差反応抗原
• 副次的なプロセスとしての脱髄
• ウイルスの影響下における免疫システムの調節機構の機能不全

脊髄多発性硬化症に似た疾患に、レトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス1型が原因となるものがあります。この疾患は、さまざまな地域で熱帯性痙性対麻痺またはHIV関連脊髄症として知られています。熱帯性痙性対麻痺とHIV関連脊髄症はともに、血管障害と脱髄を特徴とする緩徐進行性の脊髄症です。多発性硬化症の一部の患者でヒトT細胞白血病ウイルス1型のDNA配列が特定されているにもかかわらず、多発性硬化症がレトロウイルスによって引き起こされるという証拠は依然として決定的ではありません。単純ヘルペスウイルス6型の亜急性感染に関連する広範囲の脱髄も報告されています。特定の細菌、特にクラミジアが多発性硬化症の発症に関与している可能性があるという証拠はいくつかありますが、これも確認が必要です。

多発性硬化症の発症における遺伝的要因の役割

多発性硬化症の素因形成における人種的および民族的要因の役割は、外的要因の影響から切り離すことが困難です。そのため、多発性硬化症のリスクが高いスカンジナビアや西ヨーロッパからの移民の子孫は、多発性硬化症の有病率が比較的高いことで知られるカナダ、米国の北部および西部に定住しました。日本は赤道から同じ距離に位置していますが、この国での多発性硬化症の有病率は低いです。さらに、多くの研究により、同じ地域に住む異なる民族グループ間で疾患の発症リスクが異なることが示されています。たとえば、この疾患は黒人アフリカではまれであり、エスキモー、イヌイット、インディアン、オーストラリアの先住民、ニュージーランドのマオリ族、サーミ族など、民族的に純粋な先住民集団では知られていません。

多発性硬化症の素因を示す遺伝子マーカーは、双生児および家族性多発性硬化症患者の研究で特定されています。欧米諸国では、患者の一度目の近親者が多発性硬化症を発症するリスクは、人口平均の20～50倍高くなっています。いくつかの研究によると、一卵性双生児の一致率は約30%であるのに対し、二卵性双生児やその他の兄弟姉妹では5%未満です。さらに、磁気共鳴画像法（MRI）で脳に無症候性の病変が明らかになった症例を考慮すると、一卵性双生児の一致率はさらに高くなる可能性があることが示されています。これらの研究では、臨床的特徴や疾患の重症度が家族性の性質に依存することは指摘されていません。多発性硬化症に関連する特定の遺伝子は特定されておらず、疾患の伝播の形式は多遺伝子遺伝です。

ゲノムスクリーニング

多発性硬化症の原因遺伝子を特定するため、全ゲノムスクリーニングを行う多施設共同研究が進行中です。これらの研究では既にヒトゲノムの90%以上が検査されていますが、この疾患の遺伝子マーカーは検出されていません。一方で、6番染色体短腕（6p21）のHLA領域との遺伝的関連性が特定されており、これは特定のHLAアレルを持つ個人において多発性硬化症の素因が増加するというデータと一致しています。アメリカとイギリスの研究者はHLA領域との軽度の関連性を示しましたが、カナダの科学者はそのような関連性を発見していません。しかし、フィンランドの科学者と同様に、5番染色体短腕に位置する遺伝子との強い関連性を発見しました。一部のHLAアレルは、多発性硬化症の発症リスクを高めることが知られており、特にHLA-DR2ハプロタイプ（Drw15サブタイプ）が顕著です。DR2アレルを持つ白人のヨーロッパ人と北米人の多発性硬化症発症リスクは、人口平均の4倍です。しかし、多発性硬化症患者の 30 ～ 50% は DR2 陰性であるのに対し、一般人口では DR2 が 20% に見られるため、この特性の予測価値は限られています。

多発性硬化症を発症するその他の危険因子

若い女性における多発性硬化症の発症リスクは、男性の2倍です。しかし、40歳を過ぎると、多発性硬化症患者の男女比は横ばいになります。発症リスクが最も高いのは20代から60代ですが、幼児や高齢者の多発性硬化症の症例も報告されています。いくつかの研究によると、小児期の多発性硬化症は、臨床症状や経過のいずれにおいても成人のものと大きな違いはありません。60歳を過ぎると多発性硬化症を発症することは稀で、一部の臨床シリーズでは、これらの症例は全症例数の1%未満に過ぎません。

社会経済的地位が高いほど、この疾患のリスクが高まり、過去のウイルス感染は疾患の増悪と関連しています。身体的外傷が多発性硬化症の原因となる可能性が示唆されていますが、この関連性は後ろ向き研究および前向き研究のいずれにおいても説得力のある形で確認されていないため、この見解は議論の的となっています。妊娠中の疾患経過に関する研究では、この期間中は疾患活動性が低下するものの、出産後6ヶ月間は疾患の増悪リスクが上昇することが示されています。

ミエリンオリゴデンドサイト複合体

ミエリンは、大径の軸索を囲む、複雑で代謝活性の高い層状の鞘です。これは、オリゴデンドロサイト（中枢神経系）とシュワン細胞（末梢神経系 - PNS）の二重膜突起によって形成されます。鞘の内層は、対応するミエリン形成細胞の細胞質で満たされています。ミエリン鞘は直接的な損傷に対して敏感ですが、それを形成する細胞が損傷を受けると、鞘自体も損傷を受ける可能性があります。中枢神経系と末梢神経系のミエリン鞘は、炎症性損傷に対する感受性が異なります。同時に、末梢神経系のミエリンは中枢神経系の脱髄によって損傷を受ける可能性が低く、その逆も同様です。中枢神経系と末梢神経系のミエリンの違いは、構造タンパク質の組成、抗原構造、および対応する細胞との機能的関係にも見られます。中枢神経系のミエリンでは、細胞外空間と接触するプロテオリピドタンパク質（50%）が主要な構造タンパク質です。次に多いのはミエリン塩基性タンパク質（30%）で、これは二重膜の内表面に局在しています。他のタンパク質も、少量ではあるものの、多発性硬化症の免疫病態において抗原的な役割を果たす可能性があります。これには、ミエリン関連糖タンパク質（1%）とミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（1%未満）が含まれます。

中枢神経系のミエリン-オリゴデンドロサイト複合体は、末梢神経系のミエリン-レモサイト複合体よりも多くの軸索を覆うため、損傷に対してより敏感です。そのため、中枢神経系では1つのオリゴデンドロサイトが最大35本の軸索を髄鞘形成できますが、末梢神経系では軸索1本につき1つのシュワン細胞しか存在しません。

ミエリンは高抵抗で低伝導性の物質であり、ナトリウムチャネルの不均一な分布と相まって、軸索の特定の領域、すなわちランヴィエ絞輪において活動電位の発生を確実にします。これらの絞輪は、ミエリンで覆われた2つの領域の境界に形成されます。軸索膜の脱分極はランヴィエ絞輪領域でのみ起こり、その結果、神経インパルスは神経線維に沿って絞輪から絞輪へと離散的に移動していきます。この高速でエネルギー効率の高い伝導方法は跳躍伝導と呼ばれます。

ミエリン-オリゴデンドロサイト複合体は、代謝、感染、虚血性低酸素症、炎症といった多くの損傷因子に敏感であるため、様々な疾患で脱髄が生じる可能性があります。脱髄疾患の共通の特徴は、軸索やその他の支持要素が比較的温存された状態でミエリン鞘が破壊されることです。多発性硬化症の診断プロセスでは、一酸化炭素などの毒性物質による中毒、肝機能障害、ビタミンB12欠乏症、ウイルス感染またはウイルス感染後反応など、他の多くの影響を除外する必要があります。多発性硬化症における原発性炎症性脱髄（ADEM）は、血管周囲への炎症細胞の浸潤と皮質下白質における病変の多巣性分布を特徴とし、病巣は対称性または合流性となることがあります。

多発性硬化症の病態形態学

多発性硬化症に関する重要な情報は、同一患者における様々な年齢の脱髄病変（プラーク）の比較組織学的検査、ならびに異なる臨床的特徴および経過を有する患者の比較から得られています。患者の中には、発症直後の多発性硬化症の劇症的な経過により死亡した者もいれば、併存疾患や病気の進行期における合併症により死亡した者もいます。

多発性硬化症における脳と脊髄の肉眼的変化は、通常ははっきりとは現れません。脳室の拡張を伴う大脳皮質の軽度萎縮、および脳幹と脊髄の萎縮のみが認められます。橋、延髄、脳梁、視神経、および脊髄の腹側表面には、その下にプラークが存在することを示す濃いピンクがかった灰色の陥凹が認められることがあります。プラークは脳の白質に見られ、時には灰白質にも見られます。プラークは白質の特定の領域、例えば小静脈や後毛細血管細静脈の近くなどに最も多く見られます。プラークは側脳室の近く（脳室下静脈が内壁に沿って走る領域）や、脳幹と脊髄（軟膜静脈が白質に隣接している場所）で検出されることが多いです。脳室周囲領域の個々のプラークは、特に側脳室後角領域において、拡大するにつれて融合する傾向がある。脳室に対して垂直に配向した半球白質中の孤立した卵形プラークは、ドーソン指と呼ばれる。組織学的には、ドーソン指は実質静脈を取り囲み、白質深部における放射状の走行に一致する、脱髄の有無を問わず限定的な炎症領域である。

臨床的および病理学的データによると、脱髄疾患では視神経と頸髄が頻繁に侵されることが示されています。これらの構造にプラークが頻繁に形成されるのは、眼球運動や頸屈曲時にこれらの構造が機械的に伸張されることが原因と考えられていますが、この仮説の妥当性は証明されていません。脳の他の領域、すなわち第四脳室底、中脳水道周囲帯、脳梁、脳幹、小脳路もしばしば侵されます。大脳半球の灰白質と白質の接合部（皮質髄質接合部）も侵される可能性がありますが、皮質下のU字型接合部は通常は影響を受けません。

多発性硬化症では、多巣性脱髄が一般的です。多発性硬化症患者70名の剖検シリーズでは、脊髄への病変を伴わない脳損傷（視神経病変を除く）が認められたのはわずか7%で、脳への病変を伴わない脊髄損傷が認められたのはわずか13%でした。

多発性硬化症における組織学的変化

脱髄に先立つ最も初期の変化については、依然として議論が続いています。多発性硬化症患者の脳では、脱髄した白質と正常に髄鞘が形成された白質の両方に、リンパ球、形質細胞、マクロファージからなる血管周囲浸潤が認められます。これらの細胞は、脳脊髄液循環系につながる血管と脳実質の間にある細静脈周囲ヴィルヒョウ・ロビン腔に集積することがあります。これらのデータは、多発性硬化症における免疫系の決定的な病因的役割の証拠とみなすことができます。間接的な兆候によると、炎症反応はミエリンの変化の結果としてのみ起こるのではありません。これは、多発性硬化症患者の網膜（髄鞘線維が欠損している）にも、同様のリンパ球の血管周囲集積が認められることによって証明されます。多発性硬化症では、血管周囲浸潤と血液網膜関門の局所的障害が観察されます。

多発性硬化症病巣におけるミエリン破壊のメカニズムについては、様々な解釈が提唱されている。単球は、他の因子によって既に破壊されたミエリン鞘の断片を吸収するだけであると考える者もいれば、単球がミエリンの破壊に直接関与していると考える者もいる。マクロファージ膜には、ミエリン鞘に隣接してクラスリン被覆された凹部が存在する。この凹部で抗体と受容体間のFc依存性相互作用が起こり、単球によるミエリンのオプソニン化が引き起こされると考えられている。また、マクロファージがミエリン鞘に直接侵入し、ミエリン内に小胞形成を引き起こすことも示されている。

マクロファージ細胞質中のミエリン分解産物は、急性脱髄のマーカーです。マクロファージ内部に存在するこれらの断片の組成と超微細構造は、正常なミエリンと一致しています。分解が進むにつれて超微細構造が破壊され、中性脂肪の滴が形成され、マクロファージは泡状の外観を呈します。このようなマクロファージは病巣から消失するまでに非常に時間がかかり、急性脱髄から6～12ヶ月後に検出されます。

脱髄の「新鮮」病巣は、プラーク内およびその辺縁部に、主にB細胞、形質細胞、CD4^陽性およびCD8陽性^Tリンパ球、そして初期反応性マクロファージといった多数の細胞が存在することを特徴とします。形態学的には、球状の急性軸索変化が認められることがあります。病変の辺縁部では、完全または不完全再髄鞘化がしばしば観察されます。これらの領域または隣接領域に、反復性脱髄の兆候が認められる場合もあります。プラーク全体が再髄鞘化される場合もあります。このようなプラークは、肉眼的観察と神経画像検査の両方で周囲の正常白質と融合するため、「陰影型」プラークと呼ばれます。

再髄鞘化細胞集団の起源は未だ不明である。再髄鞘化オリゴデンドロサイトの起源は、損傷部位での破壊を免れた成熟細胞、隣接部位から遊走した細胞、あるいは前駆細胞から形成された幼若オリゴデンドロサイトである可能性がある。成熟オリゴデンドロサイトの破壊の程度が、特定の部位における再髄鞘化能を決定づけると考えられており、その能力は大きく変動する可能性がある。シュワン細胞は脊髄へ遊走し、軸索を再髄鞘化することが報告されている。

正常な軸索と比較して、再髄鞘化した軸索は髄鞘が薄く、髄鞘節が短縮し、ランヴィエ絞輪が広がっています。実験データは、脱髄した軸索が電気生理学的機能を回復させることを示していますが、これが多発性硬化症の症状改善と関連しているかどうかは不明です。実験的に脱髄した軸索を移植グリア細胞を用いて再髄鞘化したところ、正常な伝導性がほぼ完全に回復したことが観察され、細胞移植が多発性硬化症に有効である可能性が示唆されました。

中心領域が不活性な陳旧性病変では、通常、マクロファージやその他の炎症細胞はほとんど存在しませんが、辺縁部では活発な脱髄や炎症性浸潤が生じることがあります。慢性的に脱髄した軸索は、線維性のアストログリア細胞の突起の基質に埋め込まれているため、硬化症と呼ばれます。血管壁は硝子化によって肥厚することがあります。陳旧性病変では、生存能のあるオリゴデンドロサイトが少ないため、新鮮病変よりも再髄鞘形成能が低いようです。

磁気共鳴画像法（MRI）は、プラークを画像化する非常に感度の高い技術です。単純MRIでは、浮腫と脱髄、神経膠症、または軸索損失を確実に区別することはできませんが、これらの病変はしばしば脱髄病変と呼ばれます。脳と脊髄のMRI矢状面、冠状面、および軸方向の画像により、特定の患者の病変のトポグラフィーを調べることができます。脳の矢状面画像は、脳梁体の病変と、視放線を上方に通過して皮質まで広がる病変を最もよく示します。冠状面画像では、脳室壁に対する病変の位置を調べることができます。軸方向画像は、病変の位置を特定し、定量化するのに最適です。多発性硬化症の病変は、T2強調画像では、正常な白質の暗い背景に対してはよく対照となる高信号（白色）領域として現れますが、脳室の脳脊髄液（CSF）とは区別が困難です。プロトン密度画像では、病変は髄液や一見無傷の白質よりも高い輝度で示され、髄液や白質はより暗い色で示されます。FLAIR画像では、病変と周囲の白質とのコントラストが強調されます。

MPT、MPC、および多発性硬化症における病理学的変化の進化

磁気共鳴動態画像法（MRI）は、脳における病理学的変化の進行過程に関する情報を経時的に得ることを可能にします。血液脳関門の健全性は、造影剤であるガドリニウム-ジエチエントリアミン五酢酸（Gd-DPTA）を用いて評価できます。Gd-DPTAは常磁性体であり、周囲の可動性水プロトンのT1緩和時間を延長させます。そのため、T1強調画像上の病巣はより明るく見えます。血液脳関門の透過性は、内皮細胞内にGdを含む小胞が存在することと関連しています。実験動物およびヒトを対象とした研究では、Gd-DPTAによる造影の程度が血管周囲の炎症の重症度を反映することが示されています。Gd-DPTAを用いた一連のMRI検査では、病変の発達初期段階（2週間から3ヶ月間持続）で造影効果が認められます。病変の造影効果が薄れていくと、完全に消失するか、T2強調画像上で高信号領域として現れます。

MRIにおける病変の局在は臨床症状と一致しないことが多いものの、病変の活動性は多発性硬化症の経過とある程度関連しています。例えば、二次進行性多発性硬化症では、一次進行性多発性硬化症よりも新規病変の信号レベルが上昇する可能性が高くなります。これらの変化はT2強調画像と造影T1強調画像の両方で観察され、血管性浮腫と細胞外水分量の増加を示唆しています。活動性病変の検出は、Gd-DPTAの高用量投与によって改善されます。

生体内での脳代謝を定量化する磁気共鳴分光法（MRS）は、ニューロンに含まれるN-アセチルアスパラギン酸（NAA）の陽子共鳴を利用して軸索の完全性を判定できます。病変が大きい場合（従来のMRIで判定）、また病変の重症度が高い場合、病変内のNAA濃度は低くなります。

多発性硬化症の免疫病態

専門家の間では、多発性硬化症は、1つまたは複数の中枢神経系ミエリン抗原に対する細胞性免疫反応に基づくという見解が一般的です。脱髄病変の発症初期における組織病理学的変化は、Tリンパ球の重要な役割を強く示唆しています。ヘルパーT細胞（CD4リンパ球）は病変の早期段階で検出され、炎症カスケードを開始すると考えられています。抑制性/細胞傷害性T細胞（CD8リンパ球）は病変周囲および血管周囲腔に認められ、炎症誘発性プロセスに対する逆制御作用を有する可能性があります。さらに、アストロサイトや血管内皮細胞を含む免疫細胞と非免疫細胞の両方において、主要組織適合抗原複合体（MHC）クラスIおよびII分子の発現を伴う局所的な免疫反応の増強が検出されます。したがって、これらの細胞は、CD8細胞およびCD4細胞にミエリン自己抗原を提示することで、免疫応答に関与する可能性があります。重要なのは、オリゴデンドロサイトがMHCクラスIまたはII分子を発現していないように見えることです。これは、オリゴデンドロサイトが免疫病態において主要な役割を果たしていないことを示唆しています。病変に存在するマクロファージは、末梢から中枢神経系へリクルートされるか、局所のミクログリア細胞に由来します。

多発性硬化症における特異的な自己抗原は未だ同定されていないものの、この疾患は1つ以上のミエリン抗原に対するT細胞増殖反応に基づいているという仮説が立てられています。早期段階におけるミエリン抗原に対するT細胞受容体の特異性は、疾患の進行段階におけるT細胞受容体のレパートリーと一致しない可能性があります。これはおそらく「エピトープ拡大」現象によるもので、この現象によりT細胞はより広範な自己抗原に対する親和性を獲得します。多発性硬化症患者の末梢T細胞は、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）、タンパク質分解タンパク質（PLP）、ミエリン関連糖タンパク質（MAG）、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）など、複数の中枢神経系ミエリン抗原と反応することができます。しかしながら、MBPおよびPLBと反応するT細胞は健常者においても検出されています。

MS が活性化ミエリン感作 T 細胞によって引き起こされる場合、免疫寛容機構の破綻を示唆しています。中枢免疫寛容は胸腺で早期に確立され、MHC 抗原を認識する T 細胞の正の選択と負の選択の両方が関与し、自己抗原に親和性のある細胞が排除されます。末梢免疫寛容は、潜在的に自己反応性の細胞を積極的に抑制することで維持されます。通常、CNS は免疫システムにとって「特権領域」であるため、CNS 抗原に対する寛容がどのように発達するかは不明です。T 細胞が CNS 外で MHC と接触するという証拠は、Golli-MBP 遺伝子 (オリゴデンドロサイト系譜で発現) の発見によるものです。胎児胸腺、脾臓、白血球で発現するこの遺伝子は、胸腺における MBP 反応性 T 細胞の正または負の選択の機構に関与している可能性があります。

多発性硬化症患者において、病原性 T 細胞クローンの数が限られているかどうかを調べるために、特定の研究が行われてきました。これらの研究のほとんどは、遺伝子再構成および抗原誘導増殖アッセイを使用して、T 細胞受容体の α-β 鎖特異性を調べました。これらの研究における T 細胞の供給源は、脳組織、脳脊髄液、および末梢血でした。げっ歯類の多発性硬化症および EAE の一部の症例では、活性化 T 細胞の受容体の α-β 鎖可変領域のレパートリーが限られていることが特定されており、これは MBP の特定のフラグメントに対する特異的反応性を反映している可能性があります。異なる患者および実験動物種の MBP 反応性 T 細胞を比較すると、受容体遺伝子発現および MBP 特異性に大きなばらつきがあることが明らかになりました。HLA DR2+ の個人が多発性硬化症を発症するリスクが高いという事実は、特定の T 細胞受容体との相互作用の重要性を示しています。 (1995) は、HLA DR2+ の人では、B 細胞と T 細胞の反応は主に MBP ペプチド鎖の特定の断片 (84 〜 103 アミノ酸) に向けられていることを示しました。

このような研究は実用化されており、病理学的プロセスの引き金となるT細胞受容体-抗原-MHC相互作用に作用することで、防御反応を阻害または促進するペプチドの開発を可能にします。このアプローチは、様々なペプチドを用いて、EAEおよび多発性硬化症患者を対象とした臨床試験で検証されています。他のT細胞サブタイプもMSの病因となる可能性があります。例えば、CD4細胞およびCD8細胞に特徴的なα-β鎖ではなく、γ-δ鎖の受容体を有するT細胞が多発性硬化症の病変で発見されています。

多発性硬化症における自己免疫反応には、ミエリン自己抗原と相互作用する可能性のある T 細胞受容体へのウイルスまたは細菌抗原の結合 (分子模倣)、または受容体の共通ベータ鎖を持つ微生物毒素 (スーパー抗原) への結合によって引き起こされる T 細胞のポリクローナル活性化など、いくつかの病態生理学的メカニズムが関与していると考えられます。

脱髄の初期段階では、活性化リンパ球が脳内の内皮細胞のタイトジャンクションを通過して血管周囲腔に浸透することがあります。すでに述べたように、内皮細胞は、MHCクラスIおよびII受容体と複合体を形成した抗原をT細胞に提示することで、免疫応答において役割を果たします。脳の内皮細胞は、ICAM-1（細胞内接着分子）やVCAM（血管細胞接着分子）などの接着分子の発現量を増加させることで、T細胞の血液脳関門の浸透を促進します。これらの分子は、対応するリガンドであるLFA-1（リンパ球機能抗原）やVLA-4（最晩期活性化抗原）に付着します。活性化リンパ球は、マトリックスメタロプロテアーゼと呼ばれる特殊なクラスの酵素も発現しており、これが細胞外マトリックス中のIV型コラーゲンの分解を触媒し、遊走を促進します。

局所免疫応答の開始、維持、そして制御には、多くのコレセプターとサイトカインが関与しています。T細胞受容体、抗原、そしてMHCからなる三分子複合体は、免疫応答の特異性を担っています。しかしながら、T細胞の活性化には、他の受容体を介したシグナルも必要です。そのようなシグナルの一つが、抗原提示細胞上のB7.1コレセプターとリンパ球上のそのリガンド（CTIA-4）との相互作用です。このコレセプター相互作用がない場合、T細胞は提示された抗原に反応しません。CTIA-4Igを用いてこの相互作用を阻害することで、EAEおよび移植片拒絶反応を予防できる可能性があります。したがって、これはMS治療における有望なアプローチの一つとなる可能性があります。

中枢神経系の局所微小環境における他のサイトカイン媒介シグナルは、反応における特定のエフェクター細胞サブタイプの関与およびそれらの相互作用を決定する可能性がある。例えば、Tヘルパー（CD4 ⁺細胞）は、γインターフェロン（IFN）およびインターロイキン12（IL-12）の存在下でTh1表現型へと分化し、IL-2およびγインターフェロンを産生することができる。Th1細胞の主な機能は、マクロファージの活性化につながる遅延型過敏症を実行することである。Th1細胞は、多発性硬化症の病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすと考えられている。Th2表現型のTヘルパー（CD4 ⁺細胞）は、B細胞による抗体産生に関与しており、このT細胞サブタイプはIL-4、-5、-6、および-10を産生する。また、形質転換成長因子β（TGFP）を産生するTh3表現型も同定されている。

INFはマクロファージを刺激し、腫瘍壊死因子β（TNFP、リンホトキシンとも呼ばれる）の放出を促し、オリゴデンドロサイト培養においてアポトーシスを引き起こすことが知られています。さらに、γインターフェロンはマクロファージの殺菌機能を活性化・増強し、中枢神経系（CNS）内の様々な細胞（内皮細胞、アストロサイト、ミクログリアなど）におけるクラスII MHC分子の発現を誘導します。さらに、活性化マクロファージはクラスII MHC分子とFc受容体を発現し、IL-1およびTNFaを産生します。これらも多発性硬化症の病態に関与している可能性があります。

多発性硬化症に対するインターフェロンガンマ（II型インターフェロン）

INFuの免疫刺激作用は、多発性硬化症の病態形成において中心的な役割を担っていると考えられています。多発性硬化症の増悪期には、末梢単核細胞の無刺激培養およびMBP刺激培養の両方において、INFu分泌細胞の活性増加が認められます。増悪症状の発現に先立ってINFu発現が増加するという報告や、多発性硬化症の活動性病巣におけるINFuレベルの上昇が報告されています。さらに、INFuは内皮細胞上の接着分子の発現を促進し、膜貫通型イオンチャネルを介してCD4+細胞の細胞分裂刺激に対する増殖反応を増強します。この現象は、症状の動態やMRIデータによって評価される疾患経過と何らかの相関関係にある可能性があります。

実験データによると、慢性進行性多発性硬化症ではIL-12の産生が増加し、それが刺激を受けたCD4 ⁺細胞によるINFの産生増加を促進することが示唆されています。再発性多発性硬化症患者を対象とした臨床試験では、最初の1ヶ月間にINFを投与したところ、増悪が認められたため、その後の試験は中止せざるを得ませんでした。患者群では、末梢血中の活性化単球（HLA-DR2+）数がINF依存的に増加することが示されました。

多発性硬化症における免疫補正

^{多発性硬化症における免疫補正の方法の一つとして、T細胞抑制因子（CD8 +}細胞）の使用が考えられます。さらに、多くのサイトカインが炎症性脱髄を軽減できることが示されています。その中で最も重要なのはINFとINFa（I型インターフェロン）です。脱髄の活動性病巣では、特殊染色を用いて、マクロファージ、リンパ球、アストロサイト、内皮細胞でINFaとINFaが検出され、影響を受けていない白質の内皮細胞ではINFaが優勢なサイトカインです。INFaは、ヒトアストロサイト培養におけるMHCクラスII抗原の発現など、INFaの炎症誘発作用の一部を阻害し、他の実験モデルでは細胞上のHLA-DR発現を誘導します。さらに、INFaは、対応する抗原を全身投与または髄腔内投与した後、実験動物におけるEAEの発生を防ぎ、in vitroで細胞の抑制機能を高めます。

多発性硬化症における脱髄の電気生理学

病態生理学的変化の多くは、脱髄はしているものの構造的には正常な軸索に沿った活動電位の伝導を阻害します。高抵抗で低伝導性のミエリン鞘がないと、軸索はランヴィエ絞輪で膜の脱分極を引き起こすのに十分な電気放電を行うことができません。ある絞輪から次の絞輪への速い跳躍伝導が障害されると、速度が低下し、伝導ブロックが生じます。臨床的には、視神経と視交叉を検査することで、このことが最もよく示されます。視覚誘発電位（VEP）検査では、変化する視覚刺激に対する反応として、表面脳波電極で後頭葉信号（P100）を測定します。急性視神経炎では、視神経の脱髄と炎症によりP100潜時が延長します。視力が正常に戻った後も、P100潜時は病的に延長したままになることがよくあります。視力喪失の既往がない場合でも、視神経の潜在性脱髄を反映して持続することがあります。他の誘発電位も同様に、聴覚および体性感覚の髄鞘形成求心性神経路に沿った伝導を評価します。脱髄は、他の臨床的に重要な神経生理学的変化も引き起こします。脱髄の程度の違いによって生じる活動電位の時間的分散は、隣接する軸索間の伝導速度の違いにつながります。これが、末梢性および中枢性ミエリン病変において、振動覚が他のモダリティよりも早期に消失する理由と考えられています。

脱髄した軸索膜の不安定化は、局所的な活動電位の自律的発生や、ある軸索から別の軸索への異常なエファプティック伝達を引き起こす可能性があります。この現象は、知覚異常、疼痛、発作性ジスキネジアなどの「陽性」症状の発現の根底にある可能性があります。これらの変化は、カルバマゼピンやフェニトインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療にしばしば良好な反応を示します。脱髄した軸索の機能における温度依存性の可逆的な変化は、体温上昇に伴う多発性硬化症の症状悪化を説明できる可能性があります。

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髄鞘軸索の分子組織

ノード領域の軸索膜は活動電位の発生に適していますが、ノード間の膜は脱分極に対して比較的抵抗性があります。ノード領域の膜の主な特徴は、ナトリウムチャネルの密度が軸索の他の部分の 100 倍高いことです。ノード領域には低速カリウムチャネルも含まれており、高周波放電中に発生する長時間の脱分極を調節します。ノードに隣接する領域の軸索膜は、比較的高密度の高速カリウムチャネルを特徴としており、これが活性化されると軸索膜の急速な過分極につながります。このメカニズムにより、ノード領域の異常な興奮が繰り返されるのを防ぎます。軸索の髄鞘領域ではナトリウムチャネルの密度が低いため、脱髄はこの部位でインパルスが失われますが、最近脱髄した軸索ではインパルスの脱分極は引き起こされません。

慢性的に脱髄した軸索に観察される変化は、伝導の部分的な回復に寄与し、増悪後の症状緩和につながる可能性があります。持続伝導（跳躍伝導ではない）は、軸索の脱髄領域におけるナトリウムチャネルの密度増加によって回復する可能性があります。これらの追加チャネルの起源は不明ですが、脱髄部分に隣接する細胞体またはアストロサイトで産生される可能性があります。

速筋カリウムチャネルを遮断する4-アミノピリジン（4-AP）は、脱髄線維に沿った伝導を改善することが示されています。同時に、4-APは無傷の軸索への影響を最小限に抑えます。これは、速筋カリウムチャネルを覆うミエリンが薬剤の到達を阻害するためです。4-APの臨床効果は、多発性硬化症およびランバート・イートン筋無力症候群の患者を対象とした臨床試験で確認されています。多発性硬化症患者において、この薬剤は視覚機能の客観的指標（VEP潜伏期、コントラスト感度、その他の神経機能など）を改善しました。この薬剤に対する良好な反応は、体温依存性症状を有する患者、罹病期間が長い患者、および神経学的欠損がより重篤な患者においてより多く観察されました。4-APの伝導閾値を低下させる作用は、知覚異常、めまい、不安、錯乱、そして血清中濃度が高い場合には全身性強直間代発作などの副作用の発生にも現れています。現在、多発性硬化症に対するこの薬の臨床試験が進行中です。