動脈性高血圧 - 原因、病態、程度

実質性腎疾患には、急性および慢性糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、閉塞性腎症、多発性嚢胞腎、糖尿病性腎症、水腎症、先天性腎低形成、腎障害、レニン分泌腫瘍、腎不全状態、原発性ナトリウム貯留（リドル症候群、ゴードン症候群）が含まれます。

実質性腎疾患における動脈性高血圧の検出頻度は、腎病変の病理学的形態と腎機能の状態によって異なります。ほぼ100%の症例において、動脈性高血圧症候群はレニン分泌性腎腫瘍（腎細胞腫）および主要腎血管病変（腎血管性高血圧）を伴います。

びまん性腎疾患において、動脈性高血圧症候群は、腎糸球体および血管の疾患において最も多く認められます。具体的には、原発性糸球体腎炎、全身性結合組織疾患（全身性エリテマトーデス、全身性強皮症）、血管炎（結節性動脈周囲炎）、糖尿病性腎症などが挙げられます。これらの疾患において腎機能が保たれている場合、動脈性高血圧の頻度は30～85%の範囲で変動します。慢性糸球体腎炎では、動脈性高血圧の頻度は平均50～60%であり、腎障害の形態学的変異に大きく依存します。最も多く（最大70～85％）、動脈性高血圧は、糸球体腎炎のメサンギオ毛細血管型および巣状分節性糸球体硬化症で検出され、膜性、メサンギオ増殖性、およびIgA-GNではそれほど多くありません（40～50％）。最も少ないのは、変化が最小限の糸球体腎炎で動脈性高血圧が記録されることです。糖尿病性腎症における動脈性高血圧の頻度は50～70％です。はるかに少ない頻度（約20％）で、尿細管および間質の疾患（腎アミロイドーシス、間質性、薬剤性腎炎、尿細管症）で動脈性高血圧が検出されます。腎機能が低下すると、動脈性高血圧の頻度は急激に増加し、すべての腎臓病において腎不全の段階では85～90％に達します。

現段階では、腎動脈性高血圧の病因として、ナトリウムおよび水分の貯留、昇圧および降圧ホルモンの調節異常、フリーラジカルの形成増加、腎虚血、遺伝子障害など、いくつかの要因が特定されています。

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水分とナトリウムの貯留

びまん性腎疾患における動脈性高血圧の病態形成において最も重要な因子は、細胞外液量の増加と心拍出量の増加を伴うナトリウム貯留です。これは腎動脈性高血圧の最も一般的な発症機序です。急性糸球体腎炎および慢性腎不全患者の80～90%で、容積依存性高血圧が認められます。

ナトリウム貯留の結果、血管壁の電解質含量が変化し（血管壁へのナトリウムイオンとカルシウムイオンの蓄積）、浮腫が発生します。これにより、血管収縮ホルモン（アンジオテンシンII、カテコラミン、バソプレシン、内皮細胞収縮ホルモン）による血管の収縮作用に対する感受性が高まります。これらの変化は、高末梢血管抵抗（HPR）および総腎血管抵抗の発現の基礎となります。

したがって、腎臓によるナトリウムと水の保持は、血圧調節の両方の要素、つまり心拍出量と TPR の大きさに影響を及ぼします。

腎臓病におけるナトリウム貯留の主な原因は、腎糸球体の損傷とそれに続く活性ネフロンの質量減少、腎実質の炎症、近位尿細管、遠位尿細管、集合管での再吸収の増加、および原発性尿細管間質性障害です。

動脈性高血圧の発症メカニズムにおけるナトリウムの役割と、ナトリウム貯留につながる多くの要因の存在に関する提示されたデータにより、食事中の食塩を制限し、必要に応じて腎動脈性高血圧の治療に利尿薬を処方する必要があることがわかります。

昇圧系と降圧系の調節不全

腎動脈性高血圧は、容積とは無関係に、患者の5～10%に認められます。このタイプの高血圧では、循環血液量と心拍出量は通常正常範囲内に留まります。血圧上昇の原因は、昇圧ホルモン系と降圧ホルモン系の調節異常による血管緊張の亢進であり、これが末梢動脈抵抗の上昇につながります。

血管緊張の生理学的調節因子は、血管作動性ホルモン、すなわち血管収縮ホルモン（アンジオテンシンII、カテコールアミン、エンドセリン）と血管拡張ホルモン（キニン、プロスタグランジン、内皮弛緩因子、カルシトニン遺伝子関連ペプチドなど）です。腎疾患では、血管収縮・拡張系の生理的バランスが崩れ、血管収縮薬が優位になることが検出されます。

腎疾患においては、急性免疫炎症または硬化過程によって腎血行動態が悪化すると、最も強力な血管収縮薬の一つであるアンジオテンシンIIが活性化されます。全身性アンジオテンシンII産生の増加に加え、腎臓では局所RAASが活性化され、腎組織内で直接血管収縮ホルモンが産生されます。活性化された全身性および腎性アンジオテンシンIIの相乗効果により、主に腎血管抵抗を規定する抵抗血管（中径細動脈）と腎内血管の両方が収縮し、腎血管抵抗の上昇につながります。

近年、腎動脈性高血圧の発生において、交感神経系の活動亢進が大きな重要性を帯びています。硬化性変化を起こした腎臓は視床下部への求心性シグナルの源として機能し、その影響下でノルエピネフリンと、これまで知られていなかったノルエピネフリンよりもさらに強いカテコールアミン（血管作動性神経ペプチドY）の分泌が活性化されます。神経ペプチドYは、血管周囲神経終末においてノルエピネフリンとともに放出されます。その作用時間はノルエピネフリンよりも長く、このペプチドは他の血管作動性ホルモンの分泌を促進します。腎臓病では、アンジオテンシンII分泌の活性とカテコールアミン濃度の直接的な依存性が認められ、これがホルモンの収縮作用を著しく増強します。腎臓病における交感神経系の活動の増加は、通常、血管収縮とOPSの増加、および特徴的な過運動型の血液循環の形成を伴います。

腎血管拡張ホルモンの生理学的システムは、腎プロスタグランジン、すなわちカリクレイン-キニン系によって代表されます。これらの生理学的特性（血管拡張作用とナトリウム排泄増加）は、動脈性高血圧の発症を抑制する作用があります。腎疾患では、これらの合成が著しく減少します。カリクレイン-キニン系の腎受容体系への遺伝子損傷が、腎動脈性高血圧の発症に寄与する重要な因子となる可能性があります。

動脈性高血圧の発症には、腎髄質による血管拡張脂質メデュリンの産生減少も重要な役割を果たしており、その影響は現在詳細に研究されています。

内皮ホルモンもまた、腎動脈性高血圧の発生において重要な役割を果たしています。活性血管拡張因子であるNOと、既知の内因性血管収縮因子の中で最も強力なエンドセリンです。実験により、NO産生の阻害が動脈性高血圧の発症につながることが示されています。L-アルギニンからのNO合成の促進は、ナトリウム負荷下での正常なナトリウム利尿反応の発現に不可欠です。食塩感受性高血圧ラットでは、NO産生の阻害が動脈圧の上昇につながり、L-アルギニンの連続投与は動脈圧の正常化を伴います。慢性腎不全では、エンドセリン-1濃度の急激な上昇とNO放出の阻害が検出されます。腎臓病では、このシステムの不均衡によりNO合成が減少し、血液中のエンドセリン濃度が上昇し、体内のナトリウム保持によって強化されるTPSの急激な増加により動脈性高血圧を発症します。

腎不全が進行するにつれて、動脈性高血圧の頻度と重症度が増加します。動脈性高血圧の病態におけるナトリウムと水の貯留の役割は増大し、また、縮小した腎臓によるレニン産生の増加、降圧ホルモンの産生低下、内皮ホルモンの調節異常など、すべての動脈性高血圧に共通する他の多くのメカニズムも依然として重要性を維持しています。尿毒症の発症に伴い、動脈性高血圧の発症と維持に寄与する新たな因子が出現します。

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フリーラジカルの形成

近年、慢性腎不全における動脈性高血圧発症のメカニズムを研究する研究者らは、脂質過酸化の活性化とタンパク質代謝代謝産物である非対称ジメチルアルギニンの役割に注目している。慢性腎不全では、フリーラジカルの活性が急激に増加し、抗酸化活性が大幅に低下し、それが動脈性高血圧を増強し、さまざまなメカニズムによるOPSの上昇に寄与する。これらには、NO産生の不活性化、糸球体膜内のアラキドン酸の酸化による血管収縮代謝産物の形成増加、フリー酸素ラジカルの直接的な血管収縮作用、血管の線維化およびアテローム性動脈硬化の増加が含まれる。慢性腎不全における非対称ジメチルアルギニンの蓄積は、NO合成酵素の阻害につながり、血管のOPSおよび血圧の上昇を引き起こす。

腎虚血

近年、虚血性腎障害の役割は、これまで腎疾患を患ったことのない高齢患者における慢性腎不全および動脈性高血圧の発症における概念として活発に議論されています。このカテゴリーの患者では、腎動脈の損傷を伴う全身性アテローム性動脈硬化症を背景に慢性腎不全が発生しました（「虚血性腎疾患」を参照）。

遺伝性疾患

腎動脈性高血圧症の発生における遺伝子異常の問題は、現在活発に研究されています。レニン遺伝子発現、KKSホルモンの受容における遺伝子異常の病因的役割は既に上記で示しました。NO合成酵素、エンドセリン受容体の遺伝子異常も報告されています。研究者は、腎動脈性高血圧症の発症および進行の要因として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）遺伝子の多型に注目し、その重症度、標的臓器への障害の程度、そして腎不全の進行速度を決定づけています。

腎動脈性高血圧症の病因に関するデータを要約すると、提示されたメカニズムのそれぞれが、その発症の唯一の原因である可能性があるが、ほとんどの患者では、疾患の病因に複数の要因が関与していることが強調されるべきである。

動脈性高血圧の程度

現在、動脈性高血圧の程度は、血圧レベル、病因、標的臓器への損傷の程度という 3 つの主な基準によって決定されます。

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血圧レベル

18歳以上の人の血圧レベルによる動脈性高血圧の程度

カテゴリ	収縮期血圧、mmHg	拡張期血圧、mmHg
最適	120未満	80未満
普通	120-129	80～84
正常範囲の拡大	130-139	85-89
動脈性高血圧：
1度	140-159	90～99
II度	160-179	100-109
3度	180以上	>110
単独収縮期	>140	90未満

2003年、アメリカの心臓専門医は、動脈性高血圧の段階別分類の第7版（新高血圧ガイドライン：JNC7）を提案しました。

動脈性高血圧の段階別分類

カテゴリー	収縮期血圧、mmHg	拡張期血圧、mmHg
普通	120未満	80未満
正常範囲の拡大	120-139	80～89
ステージI	140-159	90～99
ステージII	160以上	100以上

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動脈性高血圧の病因

原因に応じて、動脈性高血圧症は、原因不明の高血圧症（動脈性高血圧症患者の大多数（95% 以上）を占める本態性動脈性高血圧症）と原因既知の高血圧症（二次性動脈性高血圧症）の 2 つのグループに分けられます。

二次性動脈性高血圧の原因となる要因としては、腎臓、大動脈、内分泌系、神経系の疾患のほか、妊娠、外科的介入時の合併症、薬物などがあります。

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腎動脈性高血圧の合併症

動脈性高血圧の合併症は高血圧と同様です。動脈硬化の進行、冠動脈疾患、不整脈の発現が加速する可能性があります。左室不全の進行に伴い、心臓喘息発作を伴う息切れが現れ、肺水腫が生じる可能性があります。その後、全身循環のうっ血が発生します。高血圧性脳症は、脳の虚血と浮腫の結果として発生し、高血圧と同様の症状（脱力感、眠気、記憶力と集中力の低下、頭痛、知能の低下、抑うつ）を呈します。

高血圧クリーゼ（血圧の急激な上昇）は、腎疾患の増悪、精神的または身体的ストレス、過剰な塩分および／または水分摂取と関連することがあります。クリーゼは、血液透析を受けている患者に最も多く発生します。臨床的には、脳症状、心臓症状、またはまれに眼症状の悪化、急性左室不全として現れます。

動脈性高血圧の合併症として、腎硬化症の進行の加速や慢性腎不全も挙げられます。近年の集団研究では、腎疾患患者において、動脈圧が高いほど糸球体濾過量の低下率が高いことが示されています。この現象の原因を分析したところ、「病的な」腎臓は「健康な」腎臓に比べて、わずかな動脈圧の上昇にもはるかに敏感であることがわかりました。腎疾患では、高動脈圧にさらされた状態で活性化される因子が数多く存在します。腎血流の自己調節機能が破綻し、その結果、上昇した全身動脈圧が糸球体毛細血管に伝達され、糸球体内高血圧と過剰濾過が生じます。これらは腎硬化症の進行を加速させる最も重要な因子です。

高血圧を伴う腎疾患では、腎血流障害および内皮機能障害の結果として、血管作動性ホルモン（アンジオテンシンII、内皮細胞、プロスタグランジン、一酸化窒素など）の調節異常が生じます。これにより腎血流障害が悪化し、サイトカインや成長因子（TGF-β、血小板増殖因子、その他の生理活性物質）の産生が刺激され、間質線維化および糸球体硬化のプロセスが活性化されます。

腎臓病患者における腎不全の進行速度と動脈圧の関係は、多施設共同研究、特にMDRD研究によって確認されている。この研究では、様々な腎臓疾患を患い、1g/日を超えるタンパク尿を示す患者において、糸球体濾過量の減少率は平均動脈圧107mmHg（約140/90mmHg）で年間約9ml/分であったのに対し、他の条件が同じであれば、平均動脈圧が90mmHg（約120/80mmHg）を超えない患者では、濾過量の減少率は年間約3ml/分であった。これは、前者の場合は約7～10年後、後者の場合は20～30年後に、体外血液浄化法による治療を必要とする末期腎不全を発症することを意味する。提示されたデータは、後に他の研究によって確認され、腎臓病患者の生存の観点から、140/90mmHgより大幅に低い血圧が最適であることを示しました。このアプローチは、腎臓病患者における「目標血圧」という概念の基礎となりました。

国際的な専門家グループの現在の推奨事項では、慢性腎臓病の進行を防ぐには、血圧を130/80mmHg未満に維持することが必要であるとされています。慢性腎不全および／または1g/日を超えるタンパク尿を有する患者の場合、至適血圧は125/75mmHgを超えてはいけません。このような値を達成することは、多くの客観的および主観的要因を考慮すると、かなり困難な作業です。同時に、収縮期血圧を110mmHg未満に下げることは推奨されません。

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