動脈瘤治療

動脈瘤破裂の治療は、入院時の患者の重症度と、主要な病態メカニズムの関与度合いによって決定されます。これらの治療における重要な点は、動脈瘤を血流から遮断し、再発破裂を予防する外科的介入を行うことです（ただし、動脈瘤を包帯で巻く場合、この要件は完全には満たされません。再発破裂の可能性は、包帯に使用した材料に応じて、動脈瘤のコラーゲン「外枠」の形成期間である最大2～3週間まで残ります）。

動脈瘤性くも膜下出血には、最急性期（最初の3日間）、急性期（最大2週間）、亜急性期（2～4週間）、そして「風邪期」（出血発症から1ヶ月以上）といういくつかの段階があります。それぞれの段階には独自の病態的特徴があり、それに応じて治療方針が異なります。

• このように、急性期は、血管痙攣がまだ顕著に発現しておらず、中等度の脳浮腫が特徴的です。したがって、手術は好ましいとされています。これは、HH（心血管疾患分類）の重症度I、II、IIIの患者にのみ適用されます。IV～V度の患者は、大きな脳内血腫（60ml以上）があり、急性閉塞性水頭症の症状（脳室ドレナージの施行）がある場合にのみ手術の対象となります。その他の患者は、昏睡状態から回復し、動脈症と脳浮腫が完全に消失するまで、積極的な保存的治療が行われます。
• 急性期は、動脈症、虚血、脳浮腫の重症度が増すのが特徴です。すべての患者は保存的に治療されます。繰り返し破裂を起こし、生命徴候が現れる場合を除き、外科的介入は禁忌です。しかし、外科的介入後の死亡率は50%を超えます。進行性脳脊髄液圧亢進症候群に対する治療方針は、以前の時期と同様です。
• 亜急性期は2週間後に始まり、脳のすべての生命維持機能が正常化し、動脈症と浮腫が退縮し、脳脊髄液循環が回復する特徴があります。この期間中は、HNによる重症度I、II、III、およびIVおよびV期の患者に対して外科的治療を行うことができます。これらの患者では、意識が回復し、血行動態が安定し、経頭蓋ドップラーデータによると動脈症の現象が退縮しています。しかし、すべての脳機能の正常化が完了していないため、これは手術に最も好ましい時期ではありません。しかし、統計データによると、動脈瘤の繰り返し破裂が最も頻繁に発生するのはまさにこの期間です。したがって、「コールド」期間を待たずに手術を行い、繰り返し破裂を防ぐように努める必要があります。間違いなく、破裂から1か月後が手術の条件として最も好ましいです。しかし、動脈瘤破裂症例全体の約60％を占める、1か月以内に破裂を繰り返した患者を救うことの方が重要です。

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動脈瘤の救急治療と保存的治療

くも膜下出血の患者は、適切な診断措置を講じ、患者の状態の動態評価から得られた客観的なデータを考慮した上で、治療方針を合理的に選択するために、専門科または神経科（専門病院がない場合）へ搬送する必要があります。血圧の安定、頭痛および髄膜症候群の緩和（HNによる重症度I、IIIの患者の場合）、生命機能の正常化、および昏睡状態からの回復（HNによる重症度IV～Vの患者の場合）が認められれば、搬送を遅らせることが可能です。

SAH の治療戦略は、この疾患に関係する発症メカニズムと関連して検討されます。

収縮性狭窄性動脈症の治療は、以下の要素から構成されます。

• 血管外血液溶解産物およびその代謝物への影響。
• 動脈症が進行した状態で適切な局所脳血流を維持すること。
• 既存の脳虚血に対する神経保護介入。

動脈瘤性SAHに対する外科的介入は、くも膜下腔の消毒、および必要に応じて脳室の消毒を伴います。これは、血栓を除去するためです。血栓は、シクロオキシゲナーゼI型およびII型（COX-1、COX-2）を活性化するオキシヘモグロビンやその他の生理活性物質の供給源であり、アラキドン酸の代謝を促し、プロスタグランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリンの形成を引き起こします。

非ステロイド性抗炎症薬は、この過程の拮抗薬として作用します（動脈瘤破裂後、インドメタシンを静脈内投与し、50 mg/20分をボーラス投与した後、3日間30 mg/時で投与、ナクロフェンを1日75～300 mg、アスピリンおよびその注射剤であるアセリシンを1日0.5～3.0 g投与）。非経口投与の終了後、薬剤は経口投与を継続します。モバリスは1日7.5～30 mg、メスリド（ニメスリド）は1日200～400 mgを1か月間投与します。患者に消化性潰瘍がある場合、または消化管の急性潰瘍が発生している場合は注意が必要です。選択的COX-2阻害剤（セレブレックス、モバリス、メスリド）が優先され、場合によっては直腸投与されます。

血漿および脳脊髄液中のプロテアーゼ活性が高いことを考慮すると、非特異的阻害剤（最大50,000単位/日、トラシロール、ゴルドックスを同等の用量で投与）の使用が推奨されます。かつてSAHの治療において血栓溶解阻害剤として使用されていたアミノカプロン酸およびトラネキサム酸も同様の特性を有しています。しかし、ヘパリン補助投与による凝固亢進を背景とした二次性虚血性障害の発現リスクが高いため、現在ではこれらの使用は大幅に制限されています。

ZN療法（高血圧、血液量増加、水分過剰）の概念は、SAHにおける動脈症の治療に必須であり、特に臨床的な動脈症および遅発性虚血欠損の発症時に適応となります。高血圧は、収縮期血圧160～180 mmHg、拡張期血圧80～100 mmHg（初期血圧から20～100 mmHg上昇）のレベルで維持されます。動脈性高血圧の制御は、昇圧剤（ドーパミン）、グルココルチコイド、副交感神経遮断薬（非選択的抗コリン薬、硫酸アトロピンなど）の使用によって達成されます。血液量増加および血液希釈には、血液のレオロジー特性を改善するための措置（アルブミン10～20％、血漿、レオポリグルシン200～400 ml /日）が必ず伴います。投与する溶液の総量は、ヘマトクリット値（最大0.40）をモニタリングしながら、1日50～60ml/kgです。5%ブドウ糖液（グルコース液）500ml/日の投与は許容されます。高張ブドウ糖液は、高血糖を発症し、脳組織の酸性化を引き起こし、虚血性障害を悪化させる可能性があるため、推奨されません。

抗血小板作用を有する未分画ヘパリンの中等度治療用量（72日間あたり最大10,000単位）の使用が推奨されます。さらに、トロンビンを中和することにより、プロスタグランジン合成に対する刺激作用を弱め、投与されたインドメタシンがトロンビンによる不活性化から保護されます。より好ましいのは、低分子ヘパリン（フラキシパリン：0.6～0.9 mLを臍周囲皮下に1日2回、14～18日間）の使用です。ペントキシフィリンは、赤血球血栓形成の予防策として、1日400～1200 mgを2～3回に分けて静脈内投与します。

この治療法は、術後、血流から抗凝固因子（AA）が排除された状態で使用するのが最適です。そうでない場合、この治療法を実施すると再発性出血のリスクが著しく高まります。したがって、コントロールされた高血圧は控え、虚血性障害の臨床像が悪化した時点で使用を開始することが望ましいです。直接抗凝固薬についても同様の戦略が望ましいです。AN療法の合併症には、心筋梗塞や肺水腫などがあります。そのため、心電図と中心静脈圧のモニタリングが必要です。

動脈症の発症における筋原性成分への影響に関して、動脈内腔狭窄度の退縮という点で最も効果的であったのは（動態血管造影モニタリングによる）、Ca2+電位依存性チャネルのジヒドロピリジン系遮断薬であるニカルジピン（動脈瘤破裂後14日間、0.075 mg/kg/時の静脈内投与）であった。ニカルジピンの使用に伴う合併症には、肺水腫および高窒素血症などがあり、関連パラメータをモニタリングする必要がある。

有望な薬剤として、カルシトニン遺伝子に関連するペプチドが挙げられます。このペプチドは、進行した動脈症の段階で血管拡張作用を発揮します。徐放錠という剤形が臨床試験中です。

出血の急性期において、動脈の狭窄が筋原性メカニズムとアドレナリン刺激によってのみ引き起こされる場合、アドレナリン遮断薬（メトプロロール 200 mg/日の静脈内投与、ラベタロール 5 ～ 25 mg のボーラス投与、その後 1 日 10 ～ 15 mg の投与、プロプラノロール）およびリドカインの投与が適応となります。

動脈症の治療における3番目の要素は神経保護対策です。

Ca2+遮断作用を有するもう一つのジヒドロピリジン誘導体はニモジピン（ニモトップ）です。この薬剤は動脈内腔の狭窄度には影響を与えませんが、神経細胞のCa2 ⁺電位依存性チャネルを遮断することで、細胞外へのCa2 ⁺の流入量と細胞質へのCa2+の放出量を減少させます（最初の2時間は1mg/時の点滴静注、その後5～7日間2mg/時の点滴静注を行い、その後経口投与に移行し、1日6回、7～10回、最大20日間）。この薬剤の顕著な降圧作用を考慮する必要があり、実施中の高血圧に対する薬理学的拮抗作用を決定する必要があります。

グルココルチコイドは、脂質ペルオキシダーゼに対する顕著な用量依存的阻害活性を有し、フリーラジカル生成を抑制します。特に、メチルプレドニゾロンは、くも膜下槽洗浄のために、生理食塩水に1mg/mlを溶解して手術中に使用し、その後、得られた溶液を1日5ml、カテーテルを通して14日間槽内に投与することが推奨されます。非経口投与では、最大20～30mg/kg/日までで期待される効果が得られますが、用量を超えると抗酸化作用が消失し、逆効果になることもあります。

選択される薬剤はデキサメタゾンであり、7～14日間にわたり1日あたり最大16～20 mgの用量で投与されます。

^{グルココルチコイドとCa2 +}チャネル遮断薬の併用療法があります。具体的には、ジルチアゼム（O）5mcg/kg/分を2週間静脈内投与、5%ブドウ糖（O）500ml/日、ヒドロコルチゾン（H）1600mgを出血後1日目に投与し、その後徐々に減量します。この治療法では、房室ブロックの合併症が発生する場合がありますが、ジルチアゼムの減量により自然に改善します。

現在、脂質過酸化（LPO）プロセスの活性阻害を目的とした抗酸化療法の焦点は、コルチコステロイドから21-アミノステロイド（分子の非グルココルチコイド部位の21番目のヒドロキシル基をアミノ基に置換することで、ヒドロキシルラジカルとペルオキシルラジカルの結合による抗酸化活性が大幅に増強される）であるチリラゼートメシル酸塩へと移行しています。第III相臨床試験では、ニモジピンとの併用により、特に男性において非常に高い有効性が示されました。

二次性虚血中に欠乏する内因性抗酸化物質は、スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）（ポリエチレングリコール結合SODディスムテックという薬剤は臨床試験の第3相に合格している）、トコフェロール（α-トコフェロール、β-カロチン - 脂質過酸化の積極的な予防は虚血時の細胞膜上のα-トコフェロールの濃度に直接関係するため、予防的使用でのみ有効性が認められる - 筋肉内または経口で最大800〜1000 mg /日）である。フリーラジカルを中和するためのヒドロキシル基の供与体は、アスコルビン酸（ビタミンC - 最大2000 mg /日）とレチノイン酸（ビタミンA - 最大200,000 IU /日）である。フリーラジカル形成の抑制は、キサンチンオキシダーゼの活性を阻害すること（葉酸 - 葉酸カルシウム - 32.4 mg を 1 日 2 ～ 3 回筋肉内投与）、鉄および銅のキレート化（デフェロキサミン、EDTA、クプレニル）によって達成できます。

虚血が脳細胞に与える損傷のもう1つの側面は、興奮毒性（興奮性メディエーターアミノ酸の放出：imEA、AMPA受容体の活性化とカルシウムの細胞への能動的な流入を伴うグルタミン酸およびアスパラギン酸）のプロセスであり、ケタミン、リドカインによって非競合的に阻害され、次の使用計画に反映されます。ニモジピン-点滴で静脈内（投与量は上記に示されています）最大5〜7日間、錠剤で6日間継続します。ケタミン-1 mcg / kgボーラス、続いて3 mcg / kg /分を5〜7日間導入します。リドカイン-1.5 mg / kgボーラス、次に1.2 mg / kg /分。この計画は、HNに従ってグレードIII-Vの重症度を持つ患者に使用する場合は正当化されますが、軽度のSAHでは効果がありません。

以下の併用療法は、周術期または遅発性虚血性脳損傷における顕著な副作用が認められる場合の脳の薬理学的保護に使用できます：チオペンタールナトリウム 1～1.5 mg IV（250～350 mcg IV）、ニモジピン 15～20 mg IV（2～4 mg IV）、ケタミン 400～500 mg IV（100～150 mg IV）。IV投与は、全体的な転帰に悪影響を及ぼし、血管収縮薬との併用が必要となる血行動態抑制が少ないため、より最適です。

生理学的条件下では、マグネシウムイオンはIMBA受容体の内因性調節因子として機能し、虚血中に生じる低マグネシウム血症は、約3.5～5mg/kgの硫酸マグネシウム投与によってIMBA受容体を遮断することで改善されます。シナプス前グルタミン酸放出阻害剤には、リルゾール（リルテック）とルベルゾールがあります。

その他の神経保護法としては、オキシ酪酸ナトリウム（最大80ml/日）、チオペンタールナトリウムまたはヘキセナールナトリウム（単剤療法最大2g/日）、ベンゾジアゼピン系精神安定剤（ジアゼパム2～6ml/日）などがあります。薬物療法によらず脳の低酸素症および虚血に対する抵抗力を高める方法としては、体温を1～2℃下げる頭蓋脳低体温療法があります。

かなりの症例において、SAHは発症前には見られなかった血圧の自発的な上昇を伴います。患者の重症度（IV～V、場合によってはIIIHH）により動脈瘤クリッピングが不可能な場合、この状態は病理学的となり、動脈瘤の再発リスクが高まり、降圧薬の投与が必要になります。

このような状況における標準的な第一選択治療は、病因的作用（高血圧を引き起こす交感神経緊張の除去）を示すα遮断薬およびβ遮断薬です。しかし、重症SAHで発現する低運動性中枢血行動態には、これらの薬剤の使用は不適切です。

以下の薬剤が使用されます：電位依存性カルシウムチャネル遮断薬：フェニルアルキルアミン誘導体（イソプチン、フィノプチン、レコプチン-40〜120 mgを静脈内にゆっくりと、筋肉内に1日3回、経口で120〜140 mg / 1日2回、遅延型の形で-イソプチン、カランBK）、ジヒドロピリジン（アダラート、プロカルディア-30〜120 mg /日1回、ニカルジピン-20〜40 mg /日3回、アムロジピン（ノルバスク）-2.5〜10 mg /日1回、フェロジピン（プレンディル）-2.5〜20 mg /日1回）、ベンゾジアゼピン（ジルチアゼム、ジレン-90〜180〜360 mg /日1回）。

このグループの薬剤は、特に腎性高血圧を含む高血圧の病歴のある人では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用できます - カプトプリル（カポテン、テンジオミン、アロプレシン） - 12.5 - 75 mg / 日を 3 回投与、エナラプリル（エナップ、エナム、レニテック、バソテック） - 5 - 20 mg / 日を 1 - 2 回投与、モエキシプリル（モエックス） - 7.5 - 30 mg / 日を 1 回投与（特に更年期の女性に推奨）、トランドラプリル（ホプテン、オドリック） - 2 - 4 mg / 日を 1 回投与、リシノプリル（ゼストリル、プリンビル、シノプリル） - 5 - 40 mg / 日を 1 回投与。

ATII 受容体遮断薬のグループは、効果がすぐに発現しないため、補助療法として使用されます。

標準治療に抵抗性のある高血圧症の場合、神経節遮断薬（ペンタミン、ハイグロニウム、ベンゾヘキソニウム）が使用され、生理学的滴定法で投与されます。アンプルを生理食塩水10mlに溶解し、得られた溶液2～3mlをボーラス投与します。投与後15～20分後（前回の投与の効果が発現してから）に血圧をモニタリングします。薬剤の作用持続時間は15～30分です。

重度の高血圧症および神経節遮断薬への反応がない場合には、直接的な血管拡張薬が使用されます：ニトロプルシドナトリウム（0.5～1.5 mg/kg/分）、プロスタグランジンE2（IV点滴90～110 ng/kg/分）、ニトログリセリン（ペルリンガニット、ニトロ、ニトロマク、ニトロポール - アンプルの内容物を10 mlの蒸留水で希釈し、5%ブドウ糖溶液（200～400 ml）の入ったボトルに加え、血圧モニタリング下でジェット/点滴で投与します。2～3分後に投与を中止すると、元の血圧値に戻ります。

視床下部疾患においては、心房性ナトリウム利尿ペプチド分泌増加症候群が観察され、これは血液量減少性低ナトリウム血症として現れ、フルドロコルチゾンの使用によって改善されます。この状態を、水分制限を必要とする血液量増加性低ナトリウム血症を伴う抗利尿ホルモン不適切分泌症候群と誤って評価してはなりません。

脳心臓症候群は、心臓活動の中枢調節の異常（QT延長、T波とP波の尖鋭化、PK間隔の短縮、V波の拡大など）を呈することが非常に多く、予後不良と関連しています。この場合、交感神経遮断薬（β遮断薬、Ca2 ⁺チャネル遮断薬）による治療、代謝抑制薬の投与（リボキシン10～20 ml /日、ミルドロネート最大20 ml /日）、心電図モニタリング、中枢血行動態検査による障害の是正が推奨されます。

神経性肺水腫を伴う呼吸器疾患も中枢性疾患であり、咳嗽および咽頭反射の抑制（HHステージIV～Vの患者）により病状が悪化し、口腔内容物の誤嚥を伴い、場合によってはメンデルソン症候群を発症します。この病理学的プロセスの複合体は、外呼吸機能の障害を引き起こし、化膿性気管支炎および肺炎を発症します。このような患者は挿管の対象となります。10～12日以内に正常な呼吸が回復しない場合は、気管切開術が適応となります。炎症プロセスの予防は、抗菌薬の処方によって行われ、吸入（生理食塩水500ml、ペニシリン200,000単位、モノマイシン250単位、5％カナマイシン溶液10ml、5％アスコルビン酸溶液10ml、キモトリプシン（20mg）とヒドロコルチゾン（250mg）からなる混合物を1日2〜4回超音波噴霧）を含む。気管支鏡による気管支樹の衛生管理は、ソーダ溶液、抗生物質、ヒドロコルチゾン、およびタンパク質分解酵素を気管支内に導入することによって行われる。機械的換気中は、呼気圧が上昇し、十分な酸素飽和度が維持される。

中枢性高体温を発症させるには、アミナジン、ピポルフェン、ドロペリドールを使用した神経栄養遮断、冷却した輸液の投与による低体温、および主要血管の低体温が必要です。

SAHにおけるストレス反応の兆候は、出血を伴う急性胃腸潰瘍の発生であり、これは病状の進行を著しく複雑化させます。このような状況における予防策としては、H2ブロッカー（シメチジン、ラニチジン）の投与や鎮静療法の使用などが挙げられます。

検討中の病理の3番目の重要な側面は、特定の修正を必要とする頭蓋内圧の上昇です。脳浮腫は、本質的に脳組織内の毒性物質の含有量の増加に対する代償反応であり、代償されているため、修正する必要はありません（I-III st. HH）。浮腫の代償不全と脱臼症候群の発症の場合、呼吸性アルカローシスの作成、デキサメタゾン8-20 mg /日、メチルプレドニゾロン500-1000 mg /日、アルブミン、生来の血漿の導入を伴う過換気体制を確保することが示されています。浸透圧利尿薬は、脳の楔入の臨床症状を発症する恐れがある場合に、最後の手段として最大0.5-0.8 g / kg /日で使用されます。

この問題のもう一つの側面は水頭症です。急性期には脳脊髄液経路の閉塞が原因で、意識障害や局所神経障害として現れます。遅発性（正常圧水頭症）は、進行性認知症、運動失調、骨盤障害として現れます。保存的療法はアセタゾラミド（ジアカーブ、ラジカーブ - 0.5～2.0 g /日）の使用で構成されますが、原則として効果がなく、脳室ドレナージ（一時的または永続的）の施行が必要です。このような処置の有効性は、脳の患部における初期の灌流レベルに完全に依存します（局所脳血流が25 ml / 100 g /分未満の場合、失われた機能は回復しません）。このような現象を防ぐために、海外の多くのクリニックでは、（動脈瘤の血管内血栓形成術の予備後に）組織プラスミノーゲン活性化因子の腰椎内および脳槽内投与を採用しており、これにより血栓が急速に溶解し、動脈瘤頸部のクリッピングが遅れて行われるようになります。

患者の25％で、初日にけいれんが観察され、場合によっては後期にも観察されます。死亡率と再発性出血に信頼できる差は認められませんでしたが、抗けいれん療法が推奨されます。まず、再発性出血を除外するために患者の状態を評価する必要があります（発作が後期または手術後に発生した場合）。てんかん重積状態の場合：ジフェニン20mg/kgを50mg/分以下の速度で20～40分間、心電図と血圧をコントロールしながら静脈内投与します。効果がない場合、ジアゼパム10～20mgまたはロラゼパム4～8mgを追加します。それでも効果がない場合、フェノバルビタール10mg/kgを100mg/分の速度で投与し、その後、挿管して患者を麻酔睡眠させます。単独発作の場合 - デパキンクロノ（250 mg/日以上）、グルタミン酸放出の阻害剤でもあるラモトリギン（ラミクタール - 効果に応じて用量を調整しながら75〜100 mg/日）。

神経伝達物質の不足は、MAO 2 阻害剤（ユメックス 20 ～ 40 mg / 日）、薬物（シネメット ナコム、マドパー 500 ～ 1000 mg / 日）を処方することによって修正されます。

意識障害、呼吸器疾患、感染性および炎症性合併症（肺炎、尿路感染症、褥瘡の発生）が典型的に認められ、抗生物質療法が必要となります。抗生物質療法は、使用する薬剤に対する菌叢の感受性を管理しながら実施する必要があり、β-ラクタマーゼ耐性株を有する半合成ペニシリン（最大6～8g /日）から開始し、その後セファロスポリン（4～8g /日）、キノロン系薬剤、場合によってはイミペネム系薬剤を追加します。

患者が長期間昏睡または植物状態にある場合、異化プロセスが活性化され、悪液質が悪化するため、同化ステロイド（レタボリル、ネロボリル 2 ml を 1 日 1 回皮下投与）および免疫調節剤（デカリス、スプレニン）を治療複合体に導入する必要があります。

この制度の特徴は以下のとおりです。

• 厳重な安静;
• 完全な肉体的および精神的な休息。
• 生理機能の制御（排便中に動脈瘤が繰り返し破裂することが多い）
• 床ずれができやすい部分を治療しながら寝返りを打ち、胸部を振動マッサージする。
• 1日あたり最大7000kcalの高カロリー栄養（昏睡状態で経鼻胃管を通して投与、粘膜の床ずれを防ぐため少なくとも3～4日に1回交換）。

亜急性期は、禁忌（心拍リズム障害、弁膜症、慢性心不全および呼吸不全、低血圧傾向、重度の動脈硬化症）がない場合、向知性薬（ヌートロピル2.4～3.6g/日、パントガム2～3g/日）、神経代謝物（セレブロリジン5～10ml/日）、血管作動薬（ニセルゴリン（セルミオン）4～8mg/日を静脈内または筋肉内に投与し、その後経口投与を継続）、ビンポセチン（カビントンを等張液200mlに溶解して点滴静注し、その後30～60mg/日を3回投与）を使用して実施されます。既存の機能的欠陥に対する積極的な理学療法、機械的矯正が行われます。術後1～1.5ヶ月後には、地域の療養所で療養およびリゾート治療を受けることができます。良好かつ満足のいく機能的結果。

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