メチオニン代謝障害
最後に見直したもの： 07.07.2025
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メチオニン代謝におけるいくつかの欠陥により、ホモシステイン（およびその二量体であるホモシスチン）が蓄積し、血栓症、水晶体脱臼、神経系および骨格障害の傾向などの悪影響が生じます。
ホモシステインはメチオニンの中間代謝物であり、再メチル化されてメチオニンとなるか、またはセリンと結合して硫黄転移カスケードを経てシスタチオニン、そしてシステインとなります。システインはその後、亜硫酸塩、タウリン、グルタチオンへと代謝されます。再メチル化や硫黄転移における様々な欠陥は、疾患の原因となるホモシステインの蓄積につながる可能性があります。
メチオニン代謝の第一段階は、アデノシルメチオニンへの変換です。この変換には、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼという酵素が必要です。この酵素の欠損により、メチオニン濃度が上昇しますが、ホモシスチン尿症の新生児スクリーニングで偽陽性となる以外は、臨床的には問題になりません。
古典的ホモシスチン尿症
ホモシスチン尿症は、ホモシステインとセリンからシスタチオンを生成するシスタチオニンβ合成酵素の欠損によって引き起こされる疾患で、常染色体劣性遺伝性です。ホモシステインが蓄積し、二量体化してホモシステインジスルフィドを形成し、尿中に排泄されます。再メチル化は阻害されないため、過剰なホモシステインの一部はメチオニンに変換され、血中に蓄積します。過剰なホモシステインは血栓症を引き起こしやすくし、結合組織（おそらくフィブリリンに作用することにより）、特に眼と骨格に悪影響を及ぼします。また、血栓症や直接曝露によって神経系に悪影響が及ぶ可能性があります。
動脈血栓塞栓症および静脈血栓塞栓症は、あらゆる年齢で発症する可能性があります。多くの患者は水晶体偏位（水晶体の亜脱臼）、知的障害、骨粗鬆症を呈します。患者は一般的に身長が高くないにもかかわらず、マルファン症候群様表現型を示す場合があります。
診断は新生児スクリーニングによる血清メチオニン高値の検査により行われ、血漿ホモシステイン高値により診断が確定する。皮膚線維芽細胞の酵素測定も用いられる。治療は低メチオニン食に加え、高用量ピリドキシン（シスタチオニン合成酵素の補因子）100～500mgを1日1回経口投与する。約半数の患者が高用量ピリドキシン単独に反応を示すため、これらの患者ではメチオニンを制限しない臨床医もいる。再メチル化を促進するベタイン（トリメチルグリシン）もホモシステインを低下させるのに役立つ可能性があり、用量は100～120mg/kgを1日2回経口投与する。葉酸500～1000μgを1日1回投与する。治療を早期に開始した場合、知能発達は正常またはほぼ正常である。
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ホモシスチン尿症の他の形態
再メチル化過程における様々な欠陥がホモシスチン尿症の原因となる可能性があります。欠陥としては、メチオニン合成酵素（MS）およびメチオニン還元酵素（MCP）の欠損、メチルコバラミンおよびアデノシルコバラミンの摂取不足、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR。メチオニン合成酵素の作用に必要な5-メチレンテトラヒドロ葉酸の形成に必要）の欠損などが挙げられます。これらのホモシスチン尿症ではメチオニン濃度が上昇しないため、新生児スクリーニングでは検出されません。
症状は他のホモシスチン尿症の病態と類似しています。さらに、MSおよびMCP欠損症は、神経障害および巨赤芽球性貧血と関連しています。MTHFR欠損症の臨床症状は多様で、知的障害、精神病、筋力低下、運動失調、痙縮などが挙げられます。
MS欠損症およびMSR欠損症の診断は、ホモシスチン尿症および巨赤芽球性貧血の存在によって示唆され、DNA検査によって確定されます。コバラミン欠損症が存在する場合、領域間貧血およびメチルマロン酸血症が認められます。MTHFR欠損症はDNA検査によって診断されます。
補充療法は、1 日 1 回ヒドロキシコバラミン 1 mg を筋肉内に投与し (MS、MCP、コバラミンに欠陥がある患者の場合)、古典的なホモシスチン尿症と同じ用量の葉酸を投与して行われます。
シスタチオニン尿症
この疾患は、シスタチオニンをシスチンに変換するシスタチオナーゼの欠乏によって引き起こされます。シスタチオニンの蓄積は尿中への排泄量の増加につながりますが、臨床症状は現れません。
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亜硫酸酸化酵素欠損症
亜硫酸酸化酵素は、システインおよびメチオニン分解の最終段階で亜硫酸を硫酸に変換する。この過程では、補因子モリブデンが必要となる。酵素または補因子のいずれかが欠損すると、同様の臨床症状が現れる。いずれも常染色体劣性遺伝である。最も重篤な症例では、新生児期に臨床症状が現れ、発作、筋緊張低下、ミオクローヌスなどの症状がみられ、早期に死亡に至る。軽症の患者では、脳性麻痺に類似した臨床症状が現れる場合があり、舞踏運動様運動がみられることもある。尿中亜硫酸塩濃度の上昇が診断を示唆し、線維芽細胞中の酵素値および肝組織中の補因子値の測定によって診断が確定される。治療は支持療法である。
Использованная литература