大動脈弁狭窄症の原因は？

過去30年間で、大動脈弁欠損の病因は変化してきました。リウマチ後大動脈弁病変の有病率は30%から18%に減少し、二尖弁の外科的修復頻度は37%から33%に減少しましたが、石灰沈着性大動脈弁狭窄症は30%から46%に増加しており、特に65歳以上の高齢者で顕著です。

先天性大動脈弁狭窄症

大動脈弁の先天異常には、一尖弁、二尖弁、三尖弁、またはドーム型横隔膜の存在などがあります。

一尖弁は乳児期にすでに重度の閉塞を引き起こし、1歳未満の乳幼児の死亡原因となります。

先天性二尖弁狭窄により、血流の乱れが生じ、弁尖が損傷し、その結果、線維症、弁尖の硬直および石灰化が進み、成人では大動脈口が狭くなります。

先天性三尖弁奇形は、弁輪部癒合の証拠を伴う不均一な大きさの弁尖の存在を特徴とし、中程度の先天性欠陥によって引き起こされる乱流血は線維症を引き起こし、最終的には石灰化および大動脈弁狭窄症につながる可能性があります。

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後天性大動脈弁狭窄症

リウマチ性大動脈弁狭窄症は、炎症過程の結果として発生し、弁輪癒合、弁尖の血管新生、線維輪の形成を伴い、辺縁線維化を生じます。その後、弁尖の両面（心室側と大動脈側）に石灰化が現れ、大動脈弁の開口部が狭まり、円形または三角形になります。リウマチ性弁の損傷は、大動脈弁狭窄と逆流の両方を特徴とします。リウマチ性過程の他の徴候は、心臓において診断されることが多く、特に僧帽弁の損傷が顕著です。

高齢患者に発症する石灰化性大動脈弁狭窄症（CAS）は、弁の機械的摩耗と、マクロファージおよびTリンパ球による弁尖への浸潤を伴う長期炎症の両方によって引き起こされます。その結果、線維輪にピロリン酸カルシウム結晶が沈着し、大動脈口が狭窄し、弁尖への転移が起こります。炎症反応の原因として最もよく挙げられるのは、酸化LPG（動脈硬化症との類似性）と感染性病原体（クラミジア・ニューモニエ）です。これらは「傷害反応」の引き金となり、一次的な「石灰化巣」を形成します。体質的に発現する骨形成マーカーの活性化と大動脈弁尖におけるコラーゲンのリモデリングの影響を受けて、筋線維芽細胞は骨芽細胞としての機能を獲得します。軟骨内型による骨形成のもう一つの原因は、血流中を循環し、内皮層の損傷を介して大動脈弁尖の厚みに浸透する多能性間葉系細胞である可能性がある。このような状況下では、マクロファージとTリンパ球が骨芽細胞による骨吸収の因子として働く。発生するプロセスをさらに調節する因子として、ビタミンD、副甲状腺ホルモン、骨代謝の状態が挙げられるが、これらは高齢になると大きく変化し、D欠乏症、副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症を引き起こす。これらすべてが、微小骨折、機能する骨髄、大動脈弁尖の厚みにおける骨リモデリングの兆候を伴う成熟骨組織の形成に寄与しており、CAS患者の大動脈弁の石灰化を変性プロセスではなく再生プロセスとみなすことができる。

石灰沈着性大動脈弁狭窄症の他の原因としては、カルシウム代謝の全身的障害を伴う疾患、特にパジェット病（骨型）、末期慢性腎不全、アルカプトン尿症などが挙げられます。

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大動脈弁狭窄症の病態生理

機械的閉塞、血液の排出、および左室壁の収縮期張力の上昇に反応して、求心性肥大が進行し、心拍出量を減少させることなく大動脈弁に付加的な圧勾配が生じ、左室腔が拡張しますが、臨床症状は伴いません。時間の経過とともに、肥大した心筋細胞の不均一性と機械的閉塞の重症度の増大により、左心室不全が発生します。これは、左心室の心腔の拡張と肺循環における静脈うっ血の発生によって引き起こされます。疾患の後期には、心拍出量、一回拍出量、そしてそれに伴う圧勾配が減少します。

大動脈弁狭窄症患者は、収縮期壁応力と駆出率（EF）の間に負の相関関係を示すことが特徴であり、一部の患者では「非協調性後負荷」により駆出率の反射的低下がみられます。また、他の症例では、左室収縮力の低下がEF低下の原因となっています。このように、後負荷の増大と収縮力の変化は、左室収縮機能の悪化に寄与します。

多くの心疾患の特徴である心筋のコラーゲン含量の増加に加え、大動脈弁狭窄症は横紋筋の変化を伴い、心筋重量の増加、拡張期スティフネスの上昇、そして拡張機能の障害を引き起こします。その結果、左心室腔への完全充満にはより高い心腔内圧が必要となります。臨床的には、大動脈弁狭窄症患者において、明らかな誘発因子がないにもかかわらず、突然の肺水腫発作の発症がこれに関連しています。

重度大動脈弁狭窄症患者の心筋構造のその他の特徴：

• 異常に大きな細胞核。
• 筋原線維の喪失;
• ミトコンドリアクラスター;
• 収縮要素のない細胞内の細胞質領域の存在。
• 間質腔における線維芽細胞およびコラーゲン繊維の増殖。

虚血

大動脈弁狭窄症患者では、心疾患のない患者とは対照的に、冠血流量の絶対値は増加しますが、肥大した左室重量で再計算すると正常とみなすことができます。重症大動脈弁狭窄症患者では、左室肥大がさらに進行すると、冠動脈に有意な変化がない場合でも、心筋酸素化が障害される可能性があります。他の心疾患と同様に、大動脈弁狭窄症における心筋虚血の基盤は、酸素消費量と酸素供給能力の不均衡です。

心筋酸素需要の増加は次のような理由によります。

• 左室肥大による心筋重量の増加;
• 左室壁の収縮期張力の上昇;
• 左心室から血液が排出されるまでの時間の延長。

冠動脈を通じた酸素供給障害は以下によって引き起こされます:

• 冠動脈を外側から圧迫する圧力が、冠動脈内の灌流圧を上回ること。
• 拡張期の短縮。

左室心筋灌流を低下させる追加要因:

• 毛細血管密度の相対的な減少;
• 左心室腔内の拡張期終末圧が上昇し、冠動脈内の灌流圧が低下します。