重症筋無力症-治療

筋無力症の治療には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いた対症療法と、疾患の自然経過の修正を目的とした治療（胸腺摘出術、コルチコステロイド、アザチオプリンおよび／またはシクロスポリンによる免疫抑制療法、血漿交換療法、静注免疫グロブリン）が含まれます。筋無力症の病態に関する知識は、これらの治療法の有益な効果を説明する上で間違いなく役立ちますが、残念ながら、特定の患者と特定の時期にどの治療法が最も適切であるかを判断するための大規模な二重盲検対照試験は実施されていません。その結果、専門医によって筋無力症に対する治療レジメンは異なります。

抗コリンエステラーゼ薬は、神経筋接合部におけるアセチルコリン受容体（AChR）の半減期を延長させることで筋力増強効果を発揮し、神経伝達物質がシナプス間隙を通過し、筋膜上の減少したAChRと相互作用する可能性を高めます。ピリドスチグミンは、最も広く使用されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤です。治療は通常、1回60mgを1日4～6回まで投与することから開始されます。180mgを徐放性ピリドスチグミンとして服用できるものもあり、通常は就寝前に投与することで早朝の筋力維持と朝の服用を容易にします。60mgを投与した場合の薬理作用は30～60分後に発現し、2～3時間後にピークに達し、その後2～3時間以内に弱まります。薬剤に対する筋肉の感受性は様々であるため、筋力増強には、薬剤の投与量と投与頻度を増やす必要があります。ただし、120 mgを超える用量で3時間ごとよりも頻繁に薬を服用する必要が生じることはほとんどありません。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の用量が増加すると、一部の筋肉では筋力が増加する一方で、他の筋肉では筋力が低下する可能性があることに注意することが重要です。治療期間中は、特定の筋肉群の機能の改善が呼吸機能の低下を伴わないことを注意深く監視する必要があり、呼吸機能は特に注意深く監視する必要があります。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の副作用には、下痢、痛みを伴うけいれん、気管支分泌物の増加などがあり、そのほとんどは簡単に治ります。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は症状の改善のみをもたらすため、病気の経過に影響を与える免疫抑制療法と併用されることがよくあります。

コルチコステロイドは筋無力症に間違いなく良い効果をもたらしますが、その最適な使用法については専門家の間でもコンセンサスが得られていません。コルチコステロイドの治療効果は免疫プロセスへの影響と関連していると考えられますが、筋無力症における具体的な作用機序は依然として不明です。他の自己免疫疾患と同様に、高用量のコルチコステロイドで治療を開始すると、低用量で処方するよりも速やかに効果が現れます。コルチコステロイド療法の期間を制限する主な要因は副作用です。これらの副作用には、糖尿病、胃潰瘍、動脈性高血圧、体重増加、体液貯留、無菌性骨壊死、骨粗鬆症、白内障などがあります。また、どのような治療レジメンを用いてもしばしば起こる再発性感染症の可能性も懸念されます。患者がこれらの病状（例えば、糖尿病、胃潰瘍）のいずれかに罹患している場合、治療開始前のコルチコステロイドの使用は禁忌となります。

筋無力症におけるコルチコステロイドの使用は、高用量投与により特に呼吸筋の筋力低下が急速に進行する可能性があるため、特別なリスクを伴います。投与量と投与経路によっては、治療開始後4～7日でこの合併症が発現する可能性があります。したがって、高用量コルチコステロイドは、患者の状態を注意深くモニタリングできる場合にのみ処方する必要があります。口腔咽頭筋または呼吸筋の重度の筋力低下が認められる場合は、神経学的状態、呼吸機能、および治療への反応を確実にモニタリングするために、通常は入院が適応となります。嚥下障害および軽度から中等度の呼吸不全を伴う重症全身性筋無力症患者では、禁忌がない場合、血糖値、血圧、および呼吸機能を注意深くモニタリングしながら、メチルプレドニゾロンの高用量静脈内投与（1000 mg/日を5日間）を行うことができます。カルシウム製剤およびH2受容体拮抗薬は同時に処方する必要があります。呼吸機能が悪化した場合は、患者を集中治療室に移送し、血漿交換療法や静脈内免疫グロブリン投与などの他の免疫療法を検討する必要があります。症状が治まったら、経口プレドニゾロンを隔日投与に切り替えます。一部の施設では、若干異なるレジメンでメチルプレドニゾロンの静脈内投与に成功しています。

軽度の筋力低下の場合、外来治療が可能です。プレドニゾロンは、最初は1日60mgの用量で処方され、数週間後に徐々に隔日投与に切り替えられます。その後、プレドニゾロンの用量は、臨床効果を維持できる最小用量まで、毎月10mgずつ減量されます。通常、維持用量は1日15～20mgです。しかし、1日60mgを服用していても、突然筋力低下が悪化する患者もいます。この点に関して、専門医の中には、1日20mgから治療を開始し、その後、毎週10mgずつ増量し、最終的に1日60mgに達するまで増量する人もいます。その後、徐々に隔日投与に切り替えます。コルチコステロイドの用量を徐々に増やすことで、呼吸機能の急激な悪化を回避できますが、この方法では治療効果の発現が遅く、他の副作用の可能性も低下しません。コルチコステロイドの投与量を徐々に減らす必要があるのは、筋力の増強という臨床的改善と副作用リスクの増加とのバランスを取るためです。しかし、コルチコステロイドの投与量を急激に減らすと、筋無力症の症状が悪化する可能性があります。

アザチオプリンは、2～3 mg/kg/日の用量で、筋無力症患者のかなりの割合（70～90%）に良い効果をもたらします。臨床試験で示されているように、プレドニゾロンまたはアザチオプリンの単独療法、およびそれらの併用療法の有効性には大きな差はありません。しかし、プレドニゾロン耐性を伴う重症例では、プレドニゾロンとアザチオプリンの併用が効果的となる場合があります。アザチオプリンの欠点は、臨床効果の発現が遅いこと（3～6ヶ月後に初めて発現する）です。アザチオプリンによる治療は通常、1日50 mgの用量から開始し、その後3日ごとに50 mgずつ増量し、1日150～200 mgの用量に達します。血液学的合併症や肝障害の発生の可能性には特に注意が必要です。アザチオプリンを食後に分割して服用することで、胃腸管への刺激作用を弱めることができます。変異原性作用の可能性があるため、妊娠可能な女性にはアザチオプリンを使用できません。また、比較的高価なため、アザチオプリンの使用は制限されています。

いくつかのデータによると、シクロスポリンは、免疫抑制剤による治療を受けていない重症筋無力症患者に顕著な改善をもたらすことが示されています。シクロスポリンによる治療は、まず1日5mg/kgの用量から開始し、血清中の薬物濃度を管理しながら12時間間隔で2回投与します。シクロスポリンは、その高額な費用と、腎臓や肝臓への毒性、動脈性高血圧などの副作用の可能性によって使用が制限されていますが、これらの副作用は用量を減らすことで改善可能です。しかし、高額な費用と副作用のリスクのため、多くの臨床医はシクロスポリンを重症筋無力症の第一選択薬とは考えていません。

血漿交換療法は、主に筋無力症の症状が突然悪化した場合、手術に備えて筋力を強化する必要がある場合、コルチコステロイドの副作用が現れた場合、および他の治療法が無効である場合に適応となります。血漿交換療法によって改善がもたらされますが、その効果は数日しか持続しないこともあれば、数週間続くこともあります。ほとんどの場合、9日間で2リットルの交換を6回行います。施術後は、症状のリバウンド増加を防ぐため、プレドニゾロン30 mgとシクロホスファミド100 mgが毎日処方されます。血漿交換療法終了後、プレドニゾロン療法が変更されます。患者は1日おきにプレドニゾロン50 mgと10 mgを交互に服用し、シクロホスファミドは1か月間処方された後、中止します。血漿交換療法と適応となる2つの免疫抑制剤を組み合わせることで、通常は期間限定である効果を数ヶ月間延長することができます。その結果、このレジメンで治療を受けた多くの患者は、1年後まで血漿交換療法を再度受ける必要がありません。このレジメンによる副作用は通常最小限です。血漿交換療法の使用が制限されている主な理由は、費用の高さと、血管床へのアクセスを確保するためのシャント設置に伴う疼痛や感染症などの合併症の可能性です。

静脈内免疫グロブリン投与も筋無力症に効果的に用いられています。平均して、免疫グロブリンの効果は数日後に現れ、数週間持続しますが、反応の程度は患者によって大きく異なります。コルチコステロイドや血漿交換療法が禁忌である場合は、静脈内免疫グロブリン投与が最適な選択肢となる場合があります。筋無力症では、免疫グロブリンは他の神経筋疾患と同様に2g/kgの用量で処方されます。2～5日間かけて複数回に分けて静脈内投与されます。効果を持続させるために、「パルス療法」が用いられ、月に1回、600mg/kgの免疫グロブリンを静脈内投与します。筋無力症における免疫グロブリンの作用機序は正確には解明されていませんが、おそらく他の疾患と同様です。抗体のFc成分を阻害する抗イディオタイプ抗体の存在により、免疫グロブリンは補体の沈着、免疫反応の発現、およびサイトカインの産生を阻害します。免疫グロブリンの副作用（悪寒、頭痛、発熱）については既に述べました。静脈内免疫グロブリンの使用を制限する主な要因は、その高コストです。最近の研究では、症状が悪化している重症筋無力症患者87名を2つのグループに無作為に分け、3回の血漿交換療法または3～5日間の静脈内免疫グロブリン（400 mg / kg）投与を行いました。どちらの方法でも効果は認められましたが、免疫グロブリン投与では副作用がやや少なかったです。この研究のサンプル数は非常に少なく、血漿交換療法と静脈内免疫グロブリンの有効性を比較し、最適な使用方法を決定するには、より大規模で適切に設計された対照試験が必要です。

胸腺摘出術は、筋無力症に間違いなく良い効果をもたらします。その効果は術後7～10年経っても持続的に増加し、寛解率は約50%です。改善は男女ともに認められ、持続性も長期にわたります。発症が早期で、胸腺が肥大し、抗アセチルコリン受容体抗体価が高い女性では、効果はより早く現れますが、必ずしもより顕著であるとは限りません。60歳以上の患者では、機能する胸腺組織の大きさが非常に限られているため、胸腺摘出術の効果は低くなる可能性があります。重度の筋力低下のある患者の場合、手術前の最適な準備として、血漿交換療法または免疫抑制療法が必要となる場合があります。経験豊富な外科医の手による経胸骨経胸郭アプローチは、胸腺組織を最大限に除去するための最良の条件を作り出します。術後治療は、集中治療室で経験豊富な専門医によって行われ、良好な最終結果が保証されます。 CT検査で前縦隔に胸腺腫が検出された場合、外科的介入が必要となります。術後、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する患者の感受性は急激に高まるため、術後24～36時間はこれらの薬剤の使用には注意が必要です。

呼吸困難および嚥下困難を伴う筋無力症クリーゼを発症した場合は、緊急入院が必要です。肺活量が2L未満に減少した場合は、呼吸不全の治療経験が豊富な集中治療室への搬送が必要です。呼吸機能がさらに悪化し、肺活量が1L未満、または予測値の25%未満に減少した場合は、挿管と人工呼吸器の使用が適応となります。また、水電解質バランスと感染症の発生の可能性にも特に注意する必要があります。集中治療室では、感染症がない場合、回復を早めるために血漿交換療法が適応となります。感染症がある場合は、適切な抗菌療法と併用した免疫グロブリン静注が望ましいです。免疫抑制療法も効果的ですが、クリーゼの転帰を決定づけるより重要な要素は、経験豊富な専門医による適切な支持療法、そして何よりも呼吸療法であると考えられます。今日、筋無力症患者の予後は劇的に改善しており、90%以上が充実した生産的な生活に戻ることができます。

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