A型肝炎 - 診断

A型肝炎の診断は、臨床所見、疫学的所見、そして臨床検査データに基づいて行われます。これらの要素から得られる情報の内容はそれぞれ異なります。臨床所見は支持的所見、疫学的所見は示唆的所見に分類され、臨床検査結果は病気のあらゆる段階において決定的な重要性を持ちます。

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A型肝炎の臨床診断

A型肝炎の臨床診断法は、特異的検査と非特異的検査に分けられます。特異的検査は、病原体、その抗原、または抗体の特定に基づきます。

A型肝炎ウイルスの検出には、免疫電子顕微鏡法（IEM）とその各種改良法、免疫蛍光法（IF）、放射免疫測定法（RIA）、酵素免疫測定法（ELISA）などが一般的に用いられています。A型肝炎ウイルス抗原は、臨床症状発現の7～10日前および発症後数日間に患者の糞便から検出されるため、早期診断に利用できます。しかし、労力の多さから、ウイルスおよび抗原の検出法は実務において普及していません。

現在、A型肝炎の特異的診断は、ラジオイムノアッセイまたはELISA法によるIgMクラス（抗HAV IgM）およびIgGクラス（抗HAV IgG）のウイルス抗体の測定のみに基づいています。どちらの方法も非常に感度が高く、特異性も高いです。

発症時には、IgM抗体（抗HAV IgM）が血液中に現れます。IgM抗体の合成は最初の臨床症状が現れる前から始まり、病気の急性期に増加します。その後、抗体価は徐々に低下し、発症後6～8か月で抗HAV IgMは循環から消失します。抗HAVクラスIgMは、潜伏期、無黄疸期、不顕性期のすべてを含め、病気の重症度に関係なく、すべてのA型肝炎患者に見られます。IgG抗体（抗HAV IgG）の合成は病気の後期、通常は発症後2～3週間後に始まり、その力価はよりゆっくりと増加し、回復期の5～6か月目に最大に達します。そのため、病気のすべての段階でA型肝炎を診断するには、抗HAVクラスIgMのみが使用されます。 IgG 抗体の診断的価値は、病気の進行過程において抗体価が上昇した場合にのみ認められます。

IgG クラスの HAV に対する抗体は、A 型肝炎の顕性または潜伏期が長期間続くと血液中に検出され、これにより集団の免疫構造の状態と A 型肝炎に対する防御力を評価することが可能になります。

非特異的な検査法は、病態の活性、重症度、経過の特徴、そして予後を評価する上で非常に重要です。これらの目的のために提案されている数多くの臨床検査の中でも、肝細胞酵素活性、色素代謝指標、そして肝臓のタンパク質合成機能の測定は決定的に重要です。

肝細胞酵素活性の指標は、ウイルス性肝炎の非特異的診断において中心的な位置を占めています。酵素活性測定の結果は、肝臓に対する一種の「酵素穿刺」と考えることができます。肝臓病学で用いられる数多くの酵素検査の中で、最も広く用いられているのは、ALT、AST、F-1-FA、ソルビトール脱水素酵素、グルタミン酸脱水素酵素、ウロカニナーゼなどの活性測定です。

典型的なA型肝炎の急性期には、トランスフェラーゼ活性の上昇が100%の症例で観察されます。無黄疸型では94%、潜伏型では80%です。ALT活性はAST活性よりも大きく上昇するため、A型肝炎の急性期におけるAST/ALT比は1未満です。回復が進むにつれてトランスフェラーゼ活性は低下し、AST/ALT比は1に近づきます。増悪期には、増悪の臨床症状が現れる数日前にトランスフェラーゼ活性が再び上昇します。遷延型では、トランスフェラーゼ活性は病気の全期間を通じて高いままです。

トランスアミナーゼ検査は感度が高いものの、ウイルス性肝炎に対する非特異性があることに注意する必要があります。心筋梗塞、肝癌、膵臓疾患ではトランスアミナーゼ活性の上昇が認められます。急性呼吸器ウイルス感染症、肺炎、胃腸炎、伝染性単核球症、肝胆嚢炎などでも、軽度の活性上昇が認められる場合があります。ただし、ウイルス性肝炎（および心筋梗塞）では、トランスアミナーゼ活性が上昇（正常値の数十倍）し、安定した高トランスフェラーゼ血症が認められます。

いわゆる肝特異酵素の中で、F-1-FAは最も重要です。この酵素の活性上昇はウイルス性肝炎でのみ観察され、他の感染症では認められません。GLDG、ウロカニナーゼなどの他の肝特異酵素についても同様のことが言えます。これらの酵素の活性上昇の程度は、疾患の重症度とも相関しており、疾患の重症度が高いほど、活性も高くなります。

しかしながら、一部の患者では肝特異酵素活性の正常化がALT活性の正常化よりも早く起こるため、肝特異酵素活性測定の予後予測価値は低下することに留意すべきである。臨床上のあらゆる問題を完全に解決するためには、実務において一連の酵素検査を用いることが合理的である。ALT活性とF-1-FA活性の測定が最適と考えられる。

ウイルス性肝炎では、血清中の抱合型ビリルビン値の上昇が病気の比較的後期、通常は病気の3～5日目に認められ、無黄疸型では血清中のビリルビン値の増加はまったく起こらないため、色素代謝指標は酵素検査に比べて情報量が劣ります。

色素代謝障害を示す早期の臨床検査としては、尿中のウロビリンと胆汁色素の検出が挙げられます。

病気の初期段階では、80～85%の症例で尿中に胆汁色素が検出されます。ビリルビン尿の強度は病気の重症度とともに増加し、一般的にビリルビン尿曲線は血中抱合型ビリルビン濃度を反映します。

健康な人では、定量法を用いてウロビリノーゲンとウロビリン小体を検出することは非常に困難です。肝障害があると、ウロビリン小体は肝細胞に保持されず、血液中に、そして尿中に排出されます。ウロビリン尿は病気の初期段階に現れ、黄疸の発現初期に最大となり、その後減少します。重度の黄疸の最中には、通常、尿中にウロビリン小体が検出されません。これは、この時期に抱合型ビリルビンの大部分は血液中に入りますが、腸管には入らないため、腸管内のウロビリン小体の数が急激に減少するという事実によって説明されます。

黄疸が治まり、肝細胞によるビリルビン排泄と胆管の開通が回復すると、腸管内のウロビリン小体量が増加し、再び肝臓へ移行します。同時に肝臓の機能低下が続くため、ウロビリン小体は逆流によって血中に移行し、尿とともに排泄されます。尿中のウロビリン量は再び急増します。ウロビリン尿の持続は、肝臓における病理学的過程が持続していることを示しています。

肝臓のタンパク質合成機能の指標の中で、沈降性チモール検査はA型肝炎の診断において最も重要な検査です。A型肝炎では、この検査値は発症後数日で3～5倍に上昇し、通常は発症初日から上昇します。臨床症状が治まるにつれて、チモール検査値は徐々に低下します。多くの患者では、臨床的に回復した時点であっても、チモール検査値の完全な正常化は認められません。病状が長期化すると、チモール検査値は長期間にわたり高値を維持します。増悪期には、この検査値は再び上昇します。

その他の沈殿物検査（腐食性昇華物、ベルトマンなど）には、A 型肝炎の診断価値はありません。

A型肝炎の臨床診断基準

A型肝炎の典型的な診断は、急性発症、つまり短期間の発熱と、様々な程度の中毒症状（無気力、食欲不振、吐き気、嘔吐など）の出現に基づいて行われます。この時期には、多くの患者が右季肋部の重苦しさ、肋骨の右端を叩いたり肝臓を触診したりする際の過敏性、あるいは痛みを経験します。舌苔は通常、舌に付着します。

患者が自ら腹痛を訴え、特に触診で肝臓の腫大と痛みが認められる場合、診断は大幅に容易になります。この症状は、黄疸前期におけるA型肝炎の代表的な客観的徴候とみなすことができます。発症初期が終わる頃、多くの場合、黄疸が現れる1～2日前には、尿の黒ずみ、そしてその後の便の変色という、非常に重要な別の徴候が現れます。

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A型肝炎の疫学的基準

詳細な疫学的既往歴により、ほとんどの患者において、最初の症状が現れる2～4週間前に、家族またはグループ内で肝炎患者との接触があったことが確認されます。患者の約3分の1には明らかな接触歴はありませんが、このような場合でも、他の疾患に類似した症状を呈する可能性のある、潜在性または不顕性型の肝炎患者との接触の可能性を排除することはできません。

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重症度の検査基準

肝機能の状態を特徴づける臨床検査は数多く提案されており、疾患の重症度を評価する際に推奨されています。しかしながら、実用化のためには、第一に機能的肝不全の程度を最も十分に反映し、第二に特異性によって区別される最低限の臨床指標のセットを確立する必要があります。

この最小限の複合体では、血清中の総ビリルビンとその分画の測定、主に血液凝固因子と昇華力価による肝臓のタンパク質合成機能の評価、および細胞内の異なる局在を持つ酵素の活性の研究に重点を置いています。

ビリルビンとその分画

病気の重症度が高いほど、血清中のビリルビン値は高くなります。軽症の場合、大多数の症例（95%）で総ビリルビン値は85μmol/lを超えず、ジェンドラシック・グレグホーン法による平均値は57.7±25.9μmol/lです。中等症の場合、80%の症例で総ビリルビン値は85～170μmol/lで、平均値は111.3±47.4μmol/lです。重症の場合、ほぼすべての患者で総ビリルビン値は140～250μmol/lです。これらの値の差は統計的に有意です（T>2、p=0.05）。

したがって、高ビリルビン血症の程度は肝障害の重症度と相関します。しかし、血清中の総ビリルビン値のみで疾患の重症度を評価することはしばしば困難です。なぜなら、血清中の総ビリルビン値が85μmol/l以下の重症肝炎の場合もあれば、逆に総ビリルビン値が過度に高く（最大400μmol/l）、肝実質に中等度の損傷がある場合もあるからです。このような患者では、色素代謝障害のメカニズムにおいて、胆汁うっ滞成分が優勢です。そのため、ウイルス性肝炎の重症度評価において特に重要なのが非抱合型（間接型）ビリルビンです。非抱合型（間接型）ビリルビンの含有量は、重症の場合、正常値と比較して平均5～10倍増加しますが、軽症および中等症の場合は1.5～2倍の増加にとどまります。疾患の重症度はモノグルクロン酸抱合体分画によって最もよく反映され、軽症では正常値の5倍、中等症では10倍以上増加します。しかし、モノグルクロン酸抱合体分画の上昇は、胆汁うっ滞性黄疸や機械的黄疸においても常に認められるため、重度の肝細胞障害の指標としてのみ捉えることは困難です。そのため、重症度を評価する際には、ジェンドラシク・グレグホーン法を用いて非抱合型ビリルビン含有量に焦点を当てる方が適切です。非抱合型ビリルビン分画の上昇は、肝細胞における色素抱合の障害を示しており、肝実質における広範な壊死性プロセスの指標となります。

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肝臓のタンパク質合成機能の指標

肝臓がタンパク質合成において主導的な役割を果たしていることは、国内外の著者による数多くの研究で示されています。アルブミン、フィブリノーゲン、プロトロンビン、プロコンバーチン、αグロブリンとγグロブリンの主要部分、そして複合タンパク質複合体（糖タンパク質とリポタンパク質、セルロプラスミン、トランスフェリンなど）は、主に肝細胞のリボソームで合成されることが証明されています。血清中の総タンパク質の測定は、患者の軽度、中等度、重度のウイルス性肝細胞の数値に大きな差がないため、疾患の重症度を評価するために使用できないことに注意する必要があります。血液中のタンパク質スペクトルについても同じことが言えます。A型肝炎では、アルブミンレベルの減少とγグロブリンの増加により、ある程度の異常タンパク血症が見られますが、これらの変化の発現の程度は疾患の重症度にほとんど依存しません。

肝臓のタンパク質合成機能を特徴付ける臨床検査値の中で、ウイルス性肝炎の重症度を評価する上で最も重要なのは、血清中の血液凝固因子の測定です。肝炎の重症度が高いほど、血清中のプロトロンビン含有量は低くなります。フィブリノーゲン、特にプロコンベルチンについても同様です。これらの血液凝固因子は肝臓でのみ合成され、さらに半減期は数時間（プロコンベルチン）から3日（フィブリノーゲン）と長く、軽症のウイルス性肝炎であっても、フィブリノーゲンとプロコンベルチンの濃度が急激かつ回復不能なほど低下することが予測されます。プロコンベルチンの濃度低下は、ビリルビン値が正常範囲内で発症した症例でも観察されます。フィブリノーゲンおよびプロコンベルチン含有量は病気の経過に依存することが確立されています。滑らかな周期的経過では、それらの含有量は急速に正常化し、レベルの長期的な低下は病気の長期経過に相当し、予後に使用できます。

A型肝炎では、血清中のほぼ全てのアミノ酸濃度が上昇します。また、ほとんどのアミノ酸の尿中への排泄量も増加します。高アミノ酸血症および高アミノ酸尿症の程度は、病気の重症度に直接依存します。軽症の臨床症状がピークを迎えると、血清中のアミノ酸総含有量は対照値の平均2倍を超え、1日尿中のアミノ酸含有量はそれぞれ1.4倍、中等症では3倍と1.7倍、重症では4倍と2.2倍を超えます。

肝臓のタンパク質合成機能の状態は、コロイド反応の変化、すなわち昇華試験とチモール試験によって間接的に判断することもできます。しかし、チモール試験の値は肝障害の重症度にほとんど依存せず、ウイルス性肝炎の重症度を評価するために用いることはできません。ウイルス性肝炎の重症度を評価する上でより重要なのは昇華試験であり、その値は重症型ではほぼ常に低下しますが、軽症型では正常範囲内にとどまります。

細胞内局在の異なる酵素活性。実験の結果、肝細胞が四塩化炭素によって損傷を受けると、最初に血中に侵入するのは細胞小器官に関連しない細胞質酵素、すなわちアルドラーゼ、トランスアミナーゼ、乳酸脱水素酵素などの物質であり、より深い損傷では、ミトコンドリア、リソソーム、その他の細胞内に局在する酵素が放出されることが示されました。これらのデータは、肝障害の重症度を評価するための、細胞内局在の異なる酵素活性の定義を理論的に裏付けています。

細胞質酵素

ウイルス性肝炎の重症度が増すにつれて、細胞質酵素の活性が高まります。軽症の場合、血液中の肝臓特異的F-1-FA濃度は健常者の11倍、中等症の場合は18倍、重症の場合は24倍を超えます。肝臓LDHの活性は、それぞれ正常値の3倍、6倍、8倍を超えます。しかし、他の細胞質酵素（ALT、AST、F-1-6-FA）の濃度は、重症度にあまり依存しません。そのため、軽症ではALT活性が6倍、中等症では6.4倍、重症では8倍増加します。F-1-6-FA、乳酸脱水素酵素などの活性も、病気の重症度との相関性は低いです。

したがって、ウイルス性肝炎の重症度を評価するための多くの細胞質酵素の中で、臓器特異的肝酵素 F-1-FA および血清中の乳酸脱水素酵素の第 5 分画の活性を測定することが推奨されますが、非特異的肝酵素 ALT、AST、F-1-6-FA およびその他の細胞質酵素はこれらの目的には推奨されません。

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ミトコンドリア酵素

ほとんどの著者によれば、血清中のミトコンドリア酵素の活性は、主に重度の肝障害において増加します。

ウイルス性肝炎患者全員においてミトコンドリア酵素活性が上昇しており、病状が重篤であるほど活性は高くなります。急性期には、中等症患者の半数と重症患者全員の血清中にMDG-4が認められますが、これは軽症患者では認められません。グルタミン酸脱水素酵素活性は、軽症患者では対照値の5倍、中等症患者では9倍、重症患者では18倍上昇します。ミトコンドリアに局在する他の酵素においても同様の依存性が認められます。これらのデータから、ウイルス性肝炎の重症度を評価するためにミトコンドリア酵素活性を測定することを推奨します。

リソソーム酵素

ウイルス性肝炎では、肝細胞リソソームが病理学的プロセスに自然に関与しており、その関与の時期は肝実質の顕著な形態学的変化と一致しています。

ウイルス性肝炎の急性期には、RNase、ロイシンアミノペプチダーゼ、カテプシンDおよびCの活性がすべての患者で上昇し、肝障害の重症度が高いほど活性が高くなります。カテプシンB、特にカテプシンAの活性は逆相関し、疾患の重症度が増すにつれて明らかに低下する傾向を示します。

タンパク質分解阻害剤

現在、6種類のタンパク質分解阻害剤が知られており、よく研究されています。α1-アンチトリプシン（α1-AT）、α2-マクログロブリン（α-MG）、アンチトロンビンIII、CII_不活化因子、α-アンチキモトリプシン、およびインターα-アンチトリプシンです。これらのタンパク質分解阻害剤は、ほぼ肝臓でのみ合成されます。このため、ウイルス性肝炎の重症度評価において、これらの阻害剤の重要性が決定づけられます。すべてのタンパク質分解阻害剤の中で、α2-MGとα1-ATは臨床的に最も重要です。α1-ATは、すべての阻害剤の活性の約90%を占めることが知られています。トリプシン、プラスミン、キモトリプシン、エラスターゼなどの活性を阻害します。α2-MGは血清中の抗タンパク質分解活性の約10%を占めるに過ぎませんが、トリプシン、キモトリプシン、プラスミン、トロンビン、エラスターゼだけでなく、ウイルス性肝炎の自己融解症候群に関連するほとんどの肝組織カテプシンの活性も阻害するため、臨床医の注目を集めています。また、α2-MGは、ウイルス性肝炎の病因において非常に重要な凝固系およびキニン系の調節因子としての役割も担っていると考えられています。

軽症、中等症、重症のウイルス性肝炎において、血中α1AT濃度は疾患の重症度に比例して増加する一方、α2-MG濃度は逆に減少します。ただし、これらの阻害因子の含有量が疾患の重症度によって異なるという結果は必ずしも信頼できるものではないことに注意が必要です。

血中脂質指標

小児のウイルス性肝炎では、血清脂質スペクトルに顕著な変化が観察されます。急性期には、あらゆる病型において、トリグリセリド、リン脂質、非エステル化脂肪酸（NEFA）、モノグリセリド、ジグリセリド、遊離コレステロールの含有量が増加します。これらの障害の発現程度は、病状の重症度に直接依存します。軽症では、トリグリセリド、リン脂質、モノグリセリド、ジグリセリド、遊離コレステロール、総脂質の含有量が平均50%増加するのに対し、中等症および重症では2倍以上に増加します。

NEFAの含有量はさらに大幅に増加します。軽症では正常値の2〜3倍、重症では4〜5倍を超えます。コレステロールエステルの動態には別の依存性があり、軽症では正常範囲内ですが、重症では正常値を40〜50％下回ります。総コレステロール値は、病気の重症度に依存しません。すべての形態のウイルス性肝炎において、総コレステロール量は主に遊離画分の増加により増加する傾向があります。コレステロールエステル化係数は、病気の形態が重篤になるほど低下します。軽症では平均0.53±0.009、中等症では0.49±0.015、重症では0.41±0.013（正常値0.69±0.01）です。

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間質代謝のいくつかの指標

タンパク質、脂肪、炭水化物の中間代謝における普遍的な役割は、生物学的アセチル化プロセスに属します。その活動は主に補酵素A（CoA）の活性と関連しており、肝臓の機能状態に依存します。補酵素Aは、対応する酵素の作用下で有機酸を活性化し、それらとチオエステルを形成します。チオエステルは、細胞内の様々な化合物との反応に関与できるエネルギーに富んだ化合物です。CoAを介して、炭水化物と脂肪の代謝とトリカルボン酸回路（クレブス回路）との連携が行われます。CoAは、コレステロール、ステロイドホルモン、遊離脂肪酸の酸化、ピルビン酸の酸化的脱炭酸など、多種多様な化合物の合成に関与しています。

体内のアセチル化能の状態は、1回あたり0.1～0.3gの白色連鎖球菌薬を投与した後に、毎日尿中に排泄されるアセチル化スルホンアミドの割合によって判断できます。スルホンアミドのアセチル化プロセスの強度は、体内のアセチル化プロセスの生物学的活性に直接依存します。したがって、アセチル化スルホンアミドの割合を測定することで、肝細胞内で起こっている細胞生化学的プロセスを間接的に判断することができます。

健康な人のアセチル化能は平均52.5±0.93%です。ウイルス性肝炎では、病状のピーク時にアセチル化能が著しく低下します。軽症では44±1.38%、中等症では38±1.25%、重症では30.6±3.33%です。

肝臓の機能状態、ひいては疾患の重症度評価に関連する間質代謝の他の指標としては、ピルビン酸と乳酸の含有量の測定が挙げられます。これらは、ご存知のとおり、炭水化物の分解と合成のプロセスにおいて重要な役割を果たします。ピルビン酸の平均値の変動は、スルホンアミドをアセチル化する能力と逆相関しています。軽症ではピルビン酸濃度は正常値の2倍、中等症では2.5倍、重症では4倍を超えます。

このように、肝臓の機能状態はさまざまな生化学指標に反映されていると言えますが、そのいずれも個々の値では、特定の肝細胞酵素（F-1-FA、GLDGなど）の活性が基準の5〜10倍を超えています。

病気の経過は周期的です。黄疸期は平均7～10日間です。肝臓の大きさは25～35日目に正常化し、ほぼ同時に機能状態も完全に回復します。患者のわずか5%のみが長期の経過を辿ります。

A型肝炎の鑑別診断

A型肝炎の黄疸発症前期には、症例の70～90%がARVIと誤診されます。診断の難しさは、A型肝炎の初期段階に、口腔咽頭粘膜の軽度の充血や鼻づまりが時々認められることです。しかし、カタル症状（咳、鼻水）はA型肝炎に典型的ではないことを念頭に置く必要があります。カタル症状が現れた場合は、通常はARVIの残留作用、またはA型肝炎とARVIの併発によるものです。鑑別診断には、疾患の動態が重要です。A型肝炎患者は、体温が低下すると中毒症状が持続することがあります。消化不良（吐き気、嘔吐）が持続し、腹痛が頻繁に現れ、肝臓が腫大しますが、これは呼吸器系のウイルス感染症では典型的ではありません。

A型肝炎を腸管感染症、急性虫垂炎、蠕虫感染、中腺炎などと鑑別する際に、誤診が生じることがあります。誤診の分析から、客観的な診断の困難さは、上記の疾患およびA型肝炎の特徴的な兆候が見られない発症後1～2日目にのみ存在することがわかります。腸管感染症とは異なり、A型肝炎では嘔吐は頻繁ではなく、黄疸前期の軟便は極めて稀です。一方、急性腸管感染症では、嘔吐後に病的な不純物を含む軟便が頻繁に出現することが特徴的です。客観的検査では、腸管のゴロゴロ音と疼痛が認められます。A型肝炎で疼痛が認められる場合は、肝臓領域にのみ関連しています。

蠕虫の侵入では、A型肝炎と同様に、食欲不振、無気力、衰弱、腹痛、吐き気、嘔吐などの症状が現れることがありますが、これらの症状は数週間から数か月間持続します。一方、A型肝炎の黄疸発症前期間は7日間以上続くことはほとんどなく、多くの場合は3～5日間です。

A型肝炎の患者の中には、前駆期に非常に激しい痛みを呈する者もおり、急性虫垂炎、急性膵炎、その他の腹部臓器の疾患で受診するケースもあります。A型肝炎では、腹部の触診は通常無痛で、腹部は軟らかく、肝臓部に痛みがあります。激しい腹痛があっても、腹直筋の緊張や腹膜刺激症状は見られません。A型肝炎の疼痛症候群は肝臓の急性腫大によって生じ、触診時に常に肝臓の急激な腫大と疼痛が認められることを考慮することが重要です。一方、急性虫垂炎では、疼痛は通常右腸骨部に限局し、急性膵炎では、膵臓の突出部に疼痛が認められます。 A型肝炎と腹部臓器の外科的疾患の鑑別診断では、体温反応、脈拍数、舌の状態、そして特に末梢血の変化を考慮することが重要です。A型肝炎では白血球減少症とリンパ球増多症の傾向があり、急性虫垂炎、膵炎、その他の外科的疾患では好中球性の白血球増多症が認められます。さらに、A型肝炎の場合、病歴が適切に収集されていれば、腹痛の発症の数日前から、体温上昇、食欲不振、倦怠感などの患者の状態異常をほぼ確実に特定できます。これは、急性腹症では病気が急激に発症し、腹痛が最初の兆候となるのとは対照的です。

黄疸前期の臨床検査法の中で、生化学検査は非常に重要であり、中でも酵素検査が特に重要です。A型肝炎では、最初の臨床症状が現れる前からALT、F-1-FAなどの酵素活性の上昇が見られますが、鑑別診断が行われる他のすべての疾患では、これらの酵素活性は顕著に上昇しません。チモール検査指標の上昇と血清中の抱合型ビリルビン値の上昇は、A型肝炎の前駆期における信頼性の高い診断検査とみなされるべきです。A型肝炎を正確に診断するには、この疾患の特異的マーカー、すなわち血清中の抗HAVクラスIgMの検出が用いられます。

黄疸期のA型肝炎の鑑別診断においては、まず第一段階として、それぞれの症例においてどのような種類の黄疸（肝上性、肝性、肝下性）を考慮すべきかという問いに答えることが重要と思われます。色素代謝の原発性疾患の部位から黄疸の種類を特定することは非常に恣意的ですが、このようなアプローチは患者の的を絞った検査を著しく容易にし、鑑別診断の必要性を正当化する根拠となります。

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肝上黄疸

これらは、肝臓の機能が低下した状態で、赤血球の溶血が増加し、非抱合型ビリルビンが過剰に形成されることで発生します。このタイプの黄疸は、遺伝性および後天性の溶血性貧血、さまざまな中毒、大量出血などで発生します。球状赤血球性溶血性貧血、赤血球酵素症、およびヘモグロビン病理学によって引き起こされるその他のまれな貧血は、ウイルス性肝炎と間違われることがあります。これらの症例の診断エラーは、主に、疾患の家族性を示す既往歴データの過小評価、および臨床症状と疾患の経過の誤った解釈に関連しています。鑑別診断では、溶血性貧血の長期にわたる波のような経過を幼少期から念頭に置く必要があり、客観的な検査では常に、多かれ少なかれ顕著な貧血、そして最も重要なことに、脾臓のサイズの大幅な増加が明らかになります。肝臓も腫大する可能性がありますが、中程度で、危機的状況でも黄疸が弱い場合があります。尿は多くの場合、ウロビリン量の増加により薄いままかわずかに変化しますが、尿中にビリルビンは検出されません。血清では、非抱合型ビリルビンのみの含有量が増加します。他の生化学的パラメータ（酵素活性、チモール試験値）は変化しません。溶血性貧血の便の色は、ウイルス性肝炎とは対照的に、大量のステルコビリノーゲンのために暗褐色です。溶血性貧血の診断は、血液の変化によって確認されます：ヘモグロビンと赤血球含有量の減少、微小球状赤血球、網状赤血球、および低張塩化ナトリウム溶液に対する赤血球の浸透圧抵抗の低下。

典型的な症例では、遺伝性球状赤血球性貧血とA型肝炎の鑑別診断は大きな困難を伴いません。ただし、長期にわたる溶血性貧血により、血中抱合型ビリルビン値が上昇し、腹痛が出現する症例や、過剰なビリルビンによって胆管や胆嚢に色素結石が形成され、機械的黄疸や結石性胆嚢炎などの臨床症状が現れる症例では、鑑別診断が困難となる場合があります。

A型肝炎は、高熱、頭痛、中等度の黄疸、高ビリルビン血症を伴う自己免疫性溶血性黄疸とほぼ同様の症状を示します。これらの症例の診断は、A型肝炎の特徴ではない急速な貧血の出現、および軽度の黄疸と重度の中毒症状の相違に基づきます。臨床検査値では、自己免疫性貧血は白血球増多、網状赤血球増多、赤沈亢進を特徴とし、肝機能検査の指標はわずかに変化します。自己免疫性溶血性貧血の診断は、直接および間接クームス反応を用いた抗赤血球抗体の検出によって確定され、A型肝炎の診断は、特異抗体（抗HAVクラスIgM）の存在によって確定されます。

ヘモグロビン病変および赤血球発酵症を伴う稀な溶血性貧血も、主な臨床症状が黄疸であるため、ウイルス性肝炎と誤診されることがあります。これらの症例の診断を確定するには、ヘモグロビンの性質と赤血球中の酵素含有量の測定など、特別な血液学的検査が必要です。

肝黄疸

肝性黄疸の発生機序は多様であり、肝細胞によるビリルビンの取り込み、抱合、または排泄機能の障害によって生じることがあります。ビリルビン取り込み機能が主に障害されている場合、非抱合型ビリルビンが血清中に蓄積し、ジルベール症候群の特徴的な病態が発現します。ビリルビン抱合（グルクロン酸抱合）障害がある場合はクリグラー・パジャール症候群が、抱合型ビリルビンの排泄障害がある場合はデュビン・ジョンソン症候群またはローター症候群の特徴的な病態が発現します。

ギルバート症候群の患者は、肝炎科に誤って入院することが最も多く、急性呼吸器ウイルス感染症、急性腸管感染症などの疾患を背景に機能性高ビリルビン血症の症状としての黄疸が現れると、鑑別診断が困難になる可能性があります。この場合、黄疸の出現に先立つ発熱、吐き気、嘔吐などの症状は、ウイルス性肝炎の黄疸前期の様相を呈し、疾患の周期的な性質を示しているように見えます。特にA型肝炎患者との接触は診断を複雑にします。機能性高ビリルビン血症の診断では、黄疸の家族性に関する既往歴データが非常に重要です。高ビリルビン血症は波のような経過をたどり、黄疸が増加する時期は、身体活動、急性呼吸器ウイルス感染症などのさまざまなストレス状態と一致します。最終診断は臨床検査後に行われます。機能性高ビリルビン血症では、血清中の非抱合型ビリルビンが増加しますが、肝細胞酵素の活性は正常範囲内に留まります。機能性高ビリルビン血症において、非抱合型ビリルビン値の上昇とともに抱合型分画値も上昇する場合、正しい診断を確立することは非常に困難です。観察された機能性高ビリルビン血症患者のうち、ほぼ半数で抱合型分画値の上昇が認められましたが、ビリルビン値は25%を超えず（ウイルス性肝炎では3～5倍高くなります）、肝細胞酵素（APT、AST、F-1-FAなど）の活性にも有意な変化はありませんでした。

まれに、A型肝炎とデュビン・ジョンソン症候群およびローター症候群の鑑別診断において客観的な困難が生じる場合があります。これらの症候群では、肝細胞によるビリルビン排泄の段階で色素代謝障害が起こり、その結果、A型肝炎と同様に、血清中のビリルビン抱合分画濃度が主に上昇し、尿の黒ずみや便の変色が観察されます。しかし、A型肝炎とは異なり、これらの色素肝疾患では、正常な体温を背景に黄疸が現れ、中毒症状は伴いません。肝臓は著しく腫大していません。肝酵素活性およびチモール検査指標は正常範囲内にとどまります。

血管胆嚢炎および血管肝胆嚢炎

時には、A型肝炎を、軽度の黄疸と一時的な尿の色の変化を伴うことがある血管胆嚢炎または血管肝胆嚢炎と区別することが必要です。A型肝炎とは異なり、血管肝胆嚢炎で最もよくみられる症状は、特に右季肋部の発作性または疼くような腹痛、吐き気、周期的に繰り返す嘔吐、食欲不振、特定の食品（特に脂肪分の多い食品）に対する不耐性です。このような患者は、しばしば微熱が長く続き、一時的な関節痛があり、便秘傾向が見られ、周期的に軟便になることもあります。血管胆嚢炎は急性に発症し、体温の上昇、嘔吐、発作性の腹痛を呈する場合があります。客観的な検査では、肝臓の軽度腫大、右季肋部の触診での痛みや筋肉の緊張が明らかになることが多いです。強膜に軽度の黄疸または黄疸下がみられることがあります。血管胆嚢炎および血管肝胆嚢炎では、皮膚に顕著な黄疸は認められず、脾臓は通常触知できません。尿および便の色の変化は一定ではなく、一時的なものです。臨床検査では、血中ビリルビン値は通常は上昇しないか、抱合体分画の影響でわずかに上昇します。肝特異的酵素の活性は、個々の患者においてのみわずかに上昇することがあります。このような稀な症例では、疾患の臨床経過を正しく評価することが特に重要です。黄疸前期の欠如、臨床症状の顕著な変化を伴わない自覚症状の持続期間、胆嚢突出部の痛み、発熱期間などです。十二指腸挿管中に採取した胆汁中には粘液、細菌、またはランブリアが検出され、超音波検査では炎症の兆候（胆嚢壁の肥厚、胆汁の停滞、胆汁排出障害）が明らかになります。末梢血では、中等度の白血球増多、好中球増多、赤沈亢進が認められ、臨床症状と併せて、血管胆嚢炎の診断を確定するのに役立ちます。

A 型肝炎の特徴的な症状の多くは、他の感染性疾患（エルシニア症、黄疸性出血性レプトスピラ症、伝染性単核球症など）や非感染性疾患（急性白血病、胆石症、肝腫瘍など）でも観察されます。

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エルシニア症

A型肝炎と、肝障害を伴うエルシニア症との鑑別は特に困難です。これらの症例では、A型肝炎と同様に、体温の上昇、中毒症状、腹痛、肝臓や脾臓の肥大、尿や便の色の変化といった症状が現れることがあります。エルシニア症の血清では、ビリルビン値の上昇と肝細胞酵素の活性上昇が認められるため、臨床的にこれらの疾患は非常に類似しています。しかし、A型肝炎とは異なり、肝臓型のエルシニア症では、持続的な発熱が観察されることが多く、一部の患者では、主に鼠径部、関節周囲、手足に、充血を伴う小さな点状の発疹が皮膚に現れます。白色皮膚描記症が特徴的で、関節痛、カタル現象、強膜血管の充血、一時的な腸障害がよく見られます。臨床検査法は診断において決定的な重要性を持ちます。エルシニア症では、末梢血中に中等度の白血球増多、好中球増多、赤沈亢進が常に認められ、生化学検査ではチモール値が比較的低いことが認められますが、これはA型肝炎では全く特徴的ではありません。稀に、A型肝炎とエルシニア症の鑑別診断は、それぞれに特化した検査結果に基づいてのみ可能となる場合があります。

レプトスピラ症

黄疸型レプトスピラ症（黄疸性出血性レプトスピラ症）は、夏季に発症すること、急激な体温上昇、悪寒、激しい頭痛を伴う急速な発症がA型肝炎と異なる点です。特にふくらはぎと後頭筋に筋肉痛が見られ、顔面の腫れと充血、強膜血管の充血、皮膚の発疹と出血、ヘルペス様発疹などが見られます。中毒症状が重篤化すると、利尿作用の低下、タンパク尿、血尿、円筒尿などの腎障害が認められます。粘膜と皮膚の黄疸は通常、発症3～5日目に現れ、軽度または中等度の場合があります。黄疸が現れると中毒症状が持続しますが、これはA型肝炎では典型的ではありません。この疾患は中枢神経系の損傷症状、すなわち錯乱、せん妄、興奮、髄膜炎を特徴としますが、これはA型肝炎では全く特徴的ではありません。レプトスピラ症では、末梢血において白血球増多、好中球増多、赤沈亢進が認められ、貧血、血小板減少症、好酸球減少症がみられることがあります。血液生化学的検査では、抱合型ビリルビンと非抱合型ビリルビンの両方の含有量が増加しますが、肝細胞酵素の活性は急激に上昇せず、チモール検査の指標は正常範囲内に留まることが多いです。

伝染性単核球症

伝染性単核球症は、黄疸を伴う場合にのみA型肝炎に類似することがあります。このような形態の伝染性単核球症はまれで、症例の2.7%にしか見られません。黄疸は伝染性単核球症の症状がピークに達したときに現れ、他の症状の消失と並行して消失します。

黄疸の出現は、肝腫大の程度には左右されません。黄疸は通常軽度であり、疾患の臨床像を左右するものではありません。伝染性単核球症は、特に中咽頭リンパ輪の損傷、頸部リンパ節の腫大、脾臓の腫大を特徴とします。末梢血の特徴的な変化は、白血球増多、リンパ球増多、単球増多、そして特に多数の異型単核細胞の出現といった診断において非常に重要です。これらの細胞は、発症後数日または最盛期に検出されることが多く、一部の患者では1～1.5週間後に出現することもあります。ほとんどの患者では、発症後2～3週間以内に異型単核細胞が検出されますが、1週間目末から2週間目初めには消失することもあります。症例の40%では、1ヶ月以上血液中に検出されます。伝染性単核球症の生化学検査では、ALT、AST、F-1-FA活性の中等度の上昇が認められます。しかし、A型肝炎とは異なり、これらの変化は一定ではなく、発現も弱いため、排泄酵素（ALT、ALP、GGT）の上昇と異常タンパク血症がより特徴的です。疑わしい症例では、診断を確定するために特別な検査方法が用いられます。

肝下黄疸

肝下黄疸を伴うA型肝炎の鑑別診断では、客観的な困難が生じる場合があります。これは、胆汁の正常な流出が機械的に阻害されることが原因です。胆汁の流出は、肝膵十二指腸領域の腫瘍、総胆管の嚢胞、胆管内の結石などによって阻害されることがあります。これらの症例の診断ミスは通常、病気の早期段階でのみ発生し、既往歴（中毒症状、発作性腹痛、断続的な黄疸がない状態で病気の最初の症状として黄疸が現れる）の過小評価が原因であることが多いです。結石起源の黄疸では、疼痛が特に重度です。腫瘍起源の機械的黄疸の患者では、疼痛症候群が全く現れない場合があります。これらの症例の鑑別診断は、特に体温が一時的に上昇した後に黄疸が現れた場合は困難になることがあります。肝下黄疸はすべて長期にわたる経過を特徴とし、多かれ少なかれ顕著な胆汁うっ滞の症状、黄疸のうっ血性性質、皮膚のかゆみ、掻いた跡を伴って発生します。このような患者を客観的に検査すると、オルトナー症状、マーフィー症状（胆石症の場合）、およびクールボアジエ症状（腫瘍プロセスの場合）を検出できます。肝臓腫大の程度は鑑別診断値ではありませんが、腫瘍プロセスに関連する黄疸では、触診で肝臓と結節の非対称な腫大が認められることがあります。結石による総胆管の閉塞により、疼痛症候群はほとんどの場合、胆嚢の投影で判定されますが、肝臓の端の投影では判定されません。脾臓のサイズの増大は、一般に機械的黄疸の特徴ではありません。

臨床検査値では、肝下黄疸において血清中の肝排泄酵素（SF、LAP、GGT、5-ヌクレオチダーゼなど）の活性が高いことが特に特徴的です。一方、肝細胞酵素（ALT、AST、F-1-FAなど）の活性は、発症後数日間は正常またはわずかに上昇しています。機械的黄疸では、血中の抱合型（直接型）ビリルビン値が長期間上昇し、総コレステロール値とβ-リポタンパク質値の高値が検出されます。これは、黄疸の発生過程において胆汁うっ滞症候群が広く認められることを示しています。

末梢血の変化は一定ではありませんが、機械的黄疸では中等度の白血球増多、好中球増多、バンドシフト、ESRの上昇がよく観察されますが、これらはウイルス性肝炎では観察されません。

多くの場合、A型肝炎の診断には、超音波、内視鏡検査、放射線検査、シンチグラフィー、腹腔鏡検査などの特別な検査方法、およびウイルス性肝炎の特定のマーカーに対する陰性の検査結果が決定的に重要です。