A型肝炎の病態

A型肝炎の病因に関する多くの問題は、未だに最終的に解決されていません。その基礎となる一般的な病因概念は、A型肝炎ウイルスが肝実質に直接細胞変性作用を及ぼす可能性を示唆しています。

A型肝炎ウイルスの導入

感染はほぼ常に経口感染です。唾液、食物塊、または水に感染したウイルスは、まず胃に侵入し、次に小腸に侵入します。そこで、ウイルスは門脈血流に導入または吸収されると考えられます。胃、そして小腸でウイルスに何が起こるのかという疑問に答えることは不可能です。場合によっては、胃液の作用がウイルスに破壊的な影響を与え、感染段階で既に病原体から完全に排除される可能性があると考えられます。しかし、このような感染結果は理論的には可能ではあるものの、可能性は低いと考えられます。なぜなら、A型肝炎ウイルスは他のエンテロウイルスと同様に、pH範囲3.0～9.0で安定しており、この範囲で生存し、十二指腸、そして小腸へと進むことが保証されているからです。現代の概念によれば、A型肝炎ウイルスは小腸に留まらず、粘膜に損傷を与えることもありません。病因連鎖のこの段階（腸管）は、明らかに動物のウイルス性肝炎に特徴的である。

A型肝炎ウイルスが腸管から血液へ侵入するメカニズムは正確には解明されていません。より可能性が高いのは、ウイルスが粘膜を介してリンパ系へ能動的に導入され、さらに所属リンパ節へ移行する過程です。しかし、特殊な「キャリア」が関与し、ウイルスの脂質膜透過を促進する受動輸送の可能性も否定できません。

しかし、小腸壁への侵入メカニズムがどのようなものであろうと、ウイルスは所属リンパ節に留まることはまずなく、最近まで考えられていたように増殖することもなく、むしろ全身血流および肝実質に急速に出現すると考えられます。病因連鎖のこの段階は、慣習的に実質拡散と呼ばれています。A型肝炎ウイルスが肝実質に侵入するメカニズムについては様々な見解があります。A型肝炎ウイルスによる肝臓の細網内皮系への一次病変に関する広く信じられている見解は、現在では誤りであると考えられます。現代の概念によれば、ウイルスは直ちに肝細胞に侵入し、そこで増殖に最適な条件を見つけます。肝細胞膜を介したウイルスの侵入はピノサイトーシスによって行われると考えられていますが、関連する受容体を介した能動的なプロセスである可能性が高いと考えられます。肝細胞膜上にこのような受容体が存在する場合、特定の個人はA型肝炎に感染しやすい状態にあるとみなされ、逆に存在しない場合は完全な免疫状態にあるとみなされます。本書の著者は、この科学的研究の方向性が特に有望であると考えています。

細胞内に存在するウイルスは、解毒プロセスに関与する生体高分子と相互作用を開始します。この相互作用の結果、フリーラジカルが放出され、細胞膜の脂質過酸化プロセスが開始されます。脂質過酸化プロセスの増加は、ヒドロペルオキシド基の形成により膜脂質成分の構造変化を引き起こし、生体膜の疎水性バリアに「穴」が生じ、結果として膜透過性が増加します。A型肝炎の病態形成における中心的な要素である細胞溶解症候群が発生します。これにより、生物活性物質が濃度勾配に沿って移動することが可能になります。肝細胞内の酵素濃度は細胞外空間の含有量より数十万倍、さらには数十万倍も高いため、細胞質、ミトコンドリア、リソソームなどに局在する酵素の活性が血清中で増加し、これは間接的に細胞内構造における酵素含有量の減少を示し、その結果、化学変換の生体エネルギーモードの低下を示します。あらゆる種類の代謝（タンパク質、脂肪、炭水化物、色素など）が破壊され、エネルギーに富む化合物の不足につながり、肝細胞の生体エネルギーポテンシャルが低下します。肝細胞によるアルブミン、血液凝固因子（プロトロンビン、プロコンベルチン、プロアクセレリン、フィブリノーゲンなど）、さまざまなビタミンの合成能力が低下します。タンパク質、複雑なタンパク質複合体、生物活性化合物の合成におけるグルコース、アミノ酸の利用が低下します。アミノ酸のアミノ基転移および脱アミノ化のプロセスが遅延し、抱合ビリルビンの排泄、コレステロールのエステル化、そして多くの化合物のグルクロン酸抱合に支障が生じます。これらはすべて、肝臓の解毒機能の急激な低下を示しています。

すべての細胞内膜の透過性が高まると、ミトコンドリア内の細胞内カリウムがナトリウムイオンとカルシウムイオンに置き換わり、酸化リン酸化システムの「分解」がさらに進み、細胞内、ひいては細胞外アシドーシス（Hイオンの蓄積）の発症が促進されると考えられます。

肝細胞における環境反応の変化と細胞内膜の構造的組織化の破壊は、酸性加水分解酵素（RNA分解酵素、ロイシンアミノペプチダーゼ、カテプシンO、B、Cなど）の活性化につながり、これはタンパク質分解阻害因子α2マクログロビュールの活性低下によってある程度促進されます。タンパク質分解酵素の最終作用は、壊死した肝細胞の加水分解であり、自己抗原として作用する可能性のあるタンパク質複合体が放出されます。この複合体は肝向性ウイルスとともにT細胞系およびB細胞系免疫を刺激し、一方では感作キラー細胞を活性化し、他方では肝実質を攻撃できる特異的抗体の形成を引き起こします。しかしながら、A型肝炎における自己攻撃のメカニズムは完全には解明されておらず、このタイプの肝炎が重症化することはまれです。

回復期は、防御因子と修復プロセスの導入、ウイルスの完全な排除、そして肝臓の機能状態の回復を特徴とします。ほぼすべての患者は、発症から1.5～3ヶ月以内に臓器の構造と機能が完全に回復し、回復します。一部の患者（3～5%）では、初期の防御因子が不十分な場合があり、肝細胞内でのウイルスの複製活動が比較的長期間（3～6～8ヶ月以上）続き、肝細胞の構造と機能が損なわれることがあります。このような場合、構造的および機能的変化のメカニズムが長期化することで、病気の経過が長期化します。しかし、このような患者においても、最終的には防御メカニズムが勝利し、ウイルスの活動が阻害され、完全に回復します。A型肝炎感染の結果として慢性プロセスが形成されることはありません。

もちろん、上記のデータは、あらゆる臓器や器官系に影響を及ぼすA型肝炎の複雑な病態を網羅したものではありません。感染後数日で中枢神経系が影響を受け、倦怠感、無気力、頭痛、不眠、易刺激性、その他の障害といった症状が現れます。中枢神経系障害の原因は中毒であり、これは一方ではウイルス血症とウイルスの中枢神経系への影響によって、他方では感染した肝細胞の崩壊と内因性毒素の放出、そして肝機能障害によって生じます。

発症後数日で、胃腸管の機能が阻害され、胃液の分泌と膵臓の機能が抑制されます。その結果、食欲不振、さらには食欲不振に陥り、吐き気、嘔吐、腸障害といった症状が現れることが多く、これらは通常、発症初期に観察されます。

一般的に、A型肝炎の病理学的過程は一連の連続的かつ相互依存的な段階を経て進行すると言えます。最初の段階では、ウイルスの作用が主要な段階となり、全身毒性症候群の出現を引き起こし、その後の段階では代謝障害が起こり、いわゆる二次性代謝中毒症が発生する場合があります。しかし、病気のどの段階であっても、肝臓が病理学的過程の主な舞台となります。

A型肝炎の病因に関する特別な問題

ウイルス複製の重要性

一部の研究者はA型肝炎ウイルスの直接的な細胞変性効果を報告していますが、この見解を裏付ける事実的証拠はありません。サルおよび細胞培養実験では、ウイルス抗原が肝細胞の細胞質に局在し、核には全く存在しないことが示されています。A型肝炎ウイルスの増殖動態を研究したところ、細胞内ウイルス抗原の産生は感染開始から3～4週目に最大となり、これは患者におけるウイルス検出の動態と一致することが分かりました。しかし、in vitroで得られた結果をヒトの疾患に完全に適用することはできません。in vitroにおけるA型肝炎ウイルスの増殖の特徴は、培養下で非常に長期間増殖し、細胞変性効果が全くないことにあると考えられています。それでも、A 型肝炎ウイルスに細胞変性作用がないと認めるならば、A 型肝炎における肝細胞への損傷は、主に原因ウイルスの抗原に対するリンパ球の感作、およびおそらくは肝細胞の変性タンパク質と関係していることを認めなければなりません。

免疫指標の重要性

現在、肝細胞損傷の免疫学的メカニズムは、A型肝炎を含むウイルス性肝炎の発症において非常に重要です。最近の研究では、A型肝炎における感染肝細胞の損傷は、感作された細胞傷害性Tリンパ球によって行われることが明らかになっています。

A 型肝炎における肝臓破壊の他のメカニズムとしては、K 細胞の細胞溶解と免疫複合体による肝細胞の損傷が考えられます。

我々の観察と文献データを考慮すると、急性期のA型肝炎は、Tリンパ球減少症、Tリンパ球増多症（活性型、耐熱性、自己ロゼット形成細胞）を特徴とすると考えられます。同時に、ヘルパー活性Tリンパ球とサプレッサー活性Tリンパ球の比率が減少します。

B細胞含量に大きな変化はありません。免疫応答指標の変動は、疾患の重症度に大きく依存します。重症型ではT細胞の顕著な減少が特に顕著に見られ、逆に、肝臓における病態が重篤であるほど、活性T細胞、多受容体T細胞、耐熱性T細胞、自己ロゼット形成細胞の含量が増加します。疾患の重症度が増すにつれて、肝リポタンパク質に対する特異的感作が増加し、ナチュラルキラー活性および抗体依存性細胞傷害活性の指標が増加します。

免疫反応における注目すべき変化は、A 型肝炎患者の免疫反応が適切であることを反映し、感染した肝細胞を排除し、完全な免疫と完全な回復を確実にすることを目的としています。

遷延性A型肝炎の発症においては、Tリンパ球数のより顕著な減少が観察され、機能的に活性なT細胞サブポピュレーションの動員は比較的弱く、ヘルパーTリンパ球とサプレッサーTリンパ球の比率が前者優位へと緩やかに変化します。これは最終的にIgM産物の合成増加とT細胞のLP4に対する感作の増加につながります。このタイプの免疫応答は、感染プロセスの緩やかなサイクルを決定づけます。これらの症例では、肝細胞表面に存在するA型肝炎ウイルス抗原が、免疫応答を誘導するT細胞を弱く活性化し、サプレッサーT細胞を同様に弱く抑制すると考えられます。この免疫担当細胞の相互作用は、緩やかな特異的免疫発生の条件を作り出し、（緩やかなサイクルを経て）かなり安定した防御免疫の形成に至ります。

免疫複合体の形成メカニズムの変化は、細胞免疫応答の性質と完全に一致しています。

実施された研究によると、A型肝炎患者全員において、臨床症状がピークを迎えると、血中の免疫複合体濃度が急激に上昇し、その補体結合活性も上昇することが示されています。注目すべきは、この疾患期間中、主に大型の複合体が血中を循環しており、その組成においてM型免疫グロブリンが優勢であるということです。このような免疫複合体は、ご存知のとおり、補体と容易に結合し、単核食作用系の細胞によって速やかに体外に排出されます。A型肝炎の経過が順調な場合、血清中のCICの動態は肝臓における病理学的プロセスの性質と厳密に相関しますが、疾患の経過が長期化する患者では、高レベルの免疫複合体は予後不良の前兆となります。同時に、CIC の構成において、補体結合活性が弱い中型および小型の免疫複合体の割合が急激に増加し、さらに、その構成における免疫グロブリン G の割合も増加します。これにより、マクロファージ系の細胞によるそれらの排除が複雑になり、結果として、A 型肝炎の長期経過の決定的な原因となる可能性があります。

このように、事実資料から、A型肝炎はB型肝炎と同様に免疫病理学的疾患であると考えることができます。しかしながら、これらの疾患の類似性は外見的なものであり、主に免疫応答の性質に見られます。A型肝炎における免疫学的変化は、ウイルス抗原が発現した肝細胞の膜抗原において発生し、これは病原体の壊死作用を反映しています。さらに、A型肝炎は免疫担当細胞を肝細胞のリポタンパク質に対して特異的に感作しますが、A型肝炎ウイルスが細胞ゲノムに組み込まれないため、肝細胞に対する顕著な免疫細胞溶解は依然として起こりません。この点において、免疫細胞溶解反応は時間的に長引くものではなく、免疫応答の適切さのみを反映し、感染肝細胞の迅速な排除とウイルスの排除を促進します。これは、適切な免疫複合体形成メカニズムによってもある程度促進され、主にIgM抗体によるウイルス抗原の迅速な結合と、マクロファージ系によって容易に排除される大きな複合体の形成が保証されます。これらのメカニズムの組み合わせにより、劇症肝炎や慢性肝炎を発症するリスクのない自己限定的なプロセスが確保されます。

生化学的変化の役割

肝臓専門医の比喩的な表現によれば、ウイルス性肝炎の病因は代謝障害の病因である。現代的な観点からは、このような定義は完全に正しいとは言えないが、代謝障害は肝炎の病因において重要な役割を果たしている。

A型肝炎では、あらゆる種類の代謝（タンパク質、脂肪、炭水化物、色素など）が阻害されます。これらのプロセスの生化学的基盤は、細胞内酵素の放出と肝細胞から血液への移行です。まず、細胞質局在酵素（ALT、AST、F-1-FA、ソルビトール脱水素酵素など）が細胞から除去され、次にミトコンドリア局在酵素（グルタミン酸脱水素酵素、ウロカニナーゼ、リンゴ酸脱水素酵素など）とリソソーム局在酵素（カテプシンD、C、ロイシンアミノペプチダーゼなど）が除去されます。代謝変換の主要な触媒である肝細胞酵素の喪失は、酸化リン酸化の障害につながり、結果としてエネルギー供与体（ATP、NADPなど）の合成低下を招き、これが進行性代謝障害の根底にあります。アルブミン、血液凝固因子、ビタミンの合成が減少し、微量元素、ホルモン、炭水化物、脂肪などの代謝が阻害されます。その結果、ウイルス性肝炎における代謝障害は、肝細胞酵素の大量喪失に続いて、常に二次的に発生します。

肝細胞レベルで起こっていることは、酵素異常、機能変化、壊死、そして肝細胞の溶解と自己分解という3段階を経る、相互依存的な代謝障害の連鎖として模式的に表すことができます。罹患した肝細胞の自己分解において最も重要な役割を果たすのは、細胞内小器官であるリソソームから放出されるタンパク質分解酵素です。これらの酵素の作用により、タンパク質構造が崩壊し、多数のアミノ酸が放出されます。これらのアミノ酸は、中毒症状の発現に重要な役割を果たします。

病態の進行メカニズムにおいて、色素代謝の障害も重要な役割を果たします。ビリルビンの変換を担う最も重要な臓器は肝臓であることが知られており、その結果、色素は毒性を失い、体外に排出されます。生理学的条件下では、ビリルビンは赤血球の溶血時に放出されたヘモグロビンから網内系において生成されます。

ウイルス性肝炎では、色素代謝障害は主に肝細胞による結合型ビリルビンの排泄段階で発生します。同時に、遊離型ビリルビンの捕捉および抱合機能は、疾患初期段階ではほとんど影響を受けません。ビリルビン排泄障害の主な原因は、酵素系の損傷と肝細胞のエネルギーポテンシャルの低下であると考えられます。代謝変換中に形成された結合型ビリルビンは、最終的に毛細胆管ではなく、直接血液中に入ります（傍胆管症）。胆汁凝固による機械的閉塞や胆管の圧迫といった他のメカニズムは、A型肝炎では重要ではありません。唯一の例外は胆汁うっ滞型で、この場合には機械的因子が長期黄疸の病態形成において重要な役割を果たすことがあります。

A型肝炎の病態

A型肝炎の形態学的研究は、生体肝穿刺生検データに基づいて行われています。肝実質、結合組織間質、網内系、胆道など、肝臓のあらゆる組織成分に変化が見られます。臓器障害の程度は、軽症型では肝小葉上皮組織の軽微なジストロフィーおよび孤立性壊死がみられる程度ですが、中等症および重症型では肝実質のより顕著な局所壊死がみられます。A型肝炎では、肝実質の広範な壊死、特に肝全体壊死は認められません。

形態学的変化の性質に基づいて、病気の急性型と遷延型を区別することができます。

急性周期型では、肝臓において、肝細胞、内皮細胞、間葉系細胞のびまん性損傷が認められます。肝梁構造の解離、肝細胞損傷の異なる性質、そして顕著な多型性により、多様な顕微鏡的変化が認められます。広範なジストロフィー変化に加え、顕著な再生過程も認められます。小葉全体に散在する壊死肝細胞の存在が特徴的であり、均質化した好酸性細胞質と凝縮核（好酸球小体）を有する個々の肝細胞も存在します。肝細胞の肥満は認められません。壊死細胞のみがグリコーゲンを失います。

小葉内の間葉系成分の変化は、毛細血管内腔に認められる星状網状内皮細胞（クッファー細胞）の増殖とマクロファージへの分化に表れている。これらの細胞の細胞質は好塩基性で、胆汁色素とリポフスチンを含む。小葉全体に散在する壊死性肝細胞の代わりに、小さなリンパ組織球の集塊が認められる。小葉中央部の毛細血管は拡張している。間質には目に見える変化はない。門脈管では、形質細胞、好酸球、好中球が混在するリンパ組織球成分の増殖が認められる。

肝臓の形態変化は周期的です。発症後1週目末から2週目初めにかけて、門脈管および肝静脈周囲には、結合組織構造の浮腫を背景に、既に豊富な緩やかな浸潤が認められます。病状の最盛期（発症後2～3週目）には、変性・変容過程の強度が増し、局所壊死が出現し、同時に増殖反応も増加します。

この時期の肝実質の構造は、肝細胞の分離と顕著なジストロフィー変化により最大限に破壊されます。より重篤な症例では、「光明化」（バルーン）細胞が優勢となり、多数のミイラ化した細胞（クンシルマン小体）が認められます。小葉全体に散在する小さな局所的壊死、あるいは局所的壊死が認められる場合もあります。

A型肝炎では、B型肝炎とは異なり、炎症性ジストロフィーおよび増殖性変化が小葉の周縁に沿って局在し、中心部、実質へと薄い網目状および線状に広がる。小葉の周縁部では、シンプラスト様構造を形成する傾向のある多核細胞が出現する可能性があり、形質細胞数の増加が特徴的である。

毛細胆管に胆汁血栓が出現することがあり、網状構造の粗大化およびコラーゲン化の痕跡が見られる可能性がありますが、多核細胞の再生および偽胆管の増殖を伴う小さな壊死が小葉の周辺に沿って依然として残っている可能性があり、これは肝実質の再生の兆候とみなされるべきです。

4週目には、実質の壊死性ジストロフィー性変化は消失し、間葉系浸潤は著しく減少します。細胞質の「透明化」（バルーンジストロフィー）は完全に消失します。

壊死巣の既往例では、実質の「欠陥」とも言える希薄化領域が観察されます。再生と修復の現象が優勢です。

ほとんどの形態学者によると、発症後5～6週目までにすべての炎症現象は消失し、2～3ヶ月目までに、A型肝炎の肝臓における病理学的プロセスは、ほとんどの場合で完全に完了します。肝臓の構造と機能は回復します。

肝実質の破壊的変化の程度は、病気の臨床症状の重症度に相当します。

A型肝炎における肝外変化としては、門脈リンパ節腫大および脾臓腫大、間質の網状肥大、脾髄の骨髄症などが挙げられます。膵臓、腎臓、その他の臓器の網内系における反応性変化も起こり得ます。中枢神経系の変化も報告されています。

事故により死亡した軽度のA型肝炎患者においては、循環障害、内皮細胞の変化、漿液性髄膜炎および漿液性産生性髄膜炎、中枢神経系の神経細胞の変性変化が検出された。

病理学者によると、すべてのウイルス性肝炎において中枢神経系の障害が認められます。この場合、ウイルスが中枢神経系に及ぼす主な影響は、主に血管（細静脈）の内皮への損傷として現れます。神経細胞には、個々の細胞の壊死に至るまで、様々な重症度の病理学的変化が見られます。

ウイルス性肝炎における中枢神経系の変化は、肝レンズ核変性症における肝脳症候群に似ていると考えられています。