アルツハイマー病の痴呆症-治療
最後に見直したもの： 06.07.2025
すべてのiLiveコンテンツは、可能な限り事実上の正確さを保証するために医学的にレビューまたは事実確認されています。
厳格な調達ガイドラインがあり、評判の良いメディアサイト、学術研究機関、そして可能であれば医学的に査読された研究のみにリンクしています。 かっこ内の数字（[1]、[2]など）は、これらの研究へのクリック可能なリンクです。
当社のコンテンツのいずれかが不正確、期限切れ、またはその他の疑問があると思われる場合は、それを選択してCtrl + Enterキーを押してください。
タクリン
タクリン（9-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン）は、アルツハイマー病の治療薬として承認された最初のコリンエステラーゼ阻害剤です。中枢作用型、非競合性、可逆性のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤です。この薬剤は1945年に合成されましたが、アセチルコリンエステラーゼ阻害能が認められたのは1953年でした。タクリンは一部のアルツハイマー病患者において症状の進行を遅らせますが、治療用量に達するまでには数ヶ月にわたる漸増投与が必要です。アルツハイマー病におけるタクリンの使用は、1日4回の投与と頻繁な血清中薬物濃度のモニタリング、そして肝毒性および消化器系の副作用のリスクによって制限されています。
薬物動態
タクリンは腸管から良好に吸収されますが、食事と一緒に摂取するとバイオアベイラビリティが30～40%低下する可能性があります。血漿中濃度は経口投与後1～2時間で最高値に達します。定常状態濃度は、通常の投与開始後24～36時間で到達します。タクリンの分布容積は300 L/kg、半減期は2～3時間です。タクリンは肝臓でCYP1A2 HCYP2D6アイソザイムによって代謝され、水酸化と抱合を受けて1-ヒドロキシタクリンを生成します。腎臓から排泄されるタクリンはごく微量であるため、腎機能障害のある患者でも用量調整は不要です。
薬力学
タクリンの薬理作用に基づくと、その治療効果は脳内アセチルコリン濃度の上昇と関連していると考えられます。タクリンの血漿濃度と摂取量との関係は非線形です。血漿タクリン濃度は女性で男性の2倍ですが、これはCYP1A2活性が低いためと考えられます。タバコの煙に含まれる成分はCYP1A2を誘導するため、喫煙者の血清タクリン濃度は非喫煙者に比べて3分の1低くなります。タクリンのクリアランスは年齢の影響を受けません。
臨床試験
注目すべきは、アルツハイマー病におけるタクリンの有効性を評価する様々な臨床試験において、方法論の妥当性に大きなばらつきがあったことです。初期の試験では有望な結果が示されましたが、対照試験ではありませんでした。1980年代に行われたその後の試験では、投与量が不十分であったり、治療期間が不十分であったりといった方法論上の欠陥により、結果はまちまちでした。適切に設計された12週間および30週間の2つの試験でタクリンの有効性が実証された後、ようやくタクリンは使用が承認されました。
薬物使用に伴う問題
治療効果を得るには、タクリンの1日量は少なくとも80 mg、通常は120 mg以上である必要があります。1日120 mgの用量に達するために必要な最小漸増期間は少なくとも12週間である必要があります。胃腸副作用またはトランスアミナーゼ活性の上昇が起こった場合、漸増期間を延長することができます。肝臓トランスアミナーゼ活性が正常上限の5倍を超える場合、タクリンは中止する必要があります。ただし、トランスアミナーゼ値が正常化した後は、かなりの数の患者がよりゆっくりとした漸増で初期用量よりも高い用量に達する可能性があるため、薬を再開することができます。臨床試験では、肝炎による致命的な結果は報告されていません。タクリンは副交感神経活動を増強するため、上室性不整脈および胃潰瘍には注意して使用する必要があります。
副作用
タクリンは、消化管からの副作用を引き起こすことが最も多く、消化不良、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、腹痛などが含まれます。本剤の服用中は、肝疾患を早期に発見するためにトランスアミナーゼ活性を定期的にモニタリングする必要がありますが、多くの場合、無症状のままです。タクリンを服用した患者における多くの副作用の発現頻度は、プラセボを服用した対照群の発現頻度と同程度でしたが、試験薬を服用した群では、試験からの離脱が有意に多く観察されました。
薬物相互作用
タクリンをテオフィリンまたはシメチジンと併用すると、両薬剤はCYP1A2酵素によって代謝されるため、血清中の濃度が上昇します。タクリンは、サクシニルコリンの分解を促進する酵素であるブチルコリンエステラーゼの活性を阻害するため、筋弛緩薬の効果が持続します。
[ 4 ]
投与量
タクリンは、徹底的な身体検査と肝トランスアミナーゼ活性の測定を行った後にのみ処方してください。治療は10mgを1日4回から開始し、その後6週間ごとに10mgずつ増量し、最終的に40mgを1日4回まで増量します。胃腸障害、トランスアミナーゼ値の上昇、その他の有害事象により、用量調節が制限される場合があります。食事と一緒に服用することで忍容性は向上しますが、バイオアベイラビリティは30～40%低下します。トランスアミナーゼ値が上昇した場合は、再び用量を増量すべきではなく、減量が必要となる場合があります。タクリンの投与を4週間以上中止した場合は、10mgを1日4回から再開します。
肝臓モニタリングと再投与
患者がタクリンに十分耐えられ、肝臓トランスアミナーゼ値の大幅な上昇が認められない場合（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値が正常上限の2倍を超えない場合）、16週間にわたり2週間に1回、その後2か月間は月に1回、その後は3か月に1回、ALT活性を測定することが推奨されます。ALT値が正常上限の2～3倍を超える場合は、この検査を毎週実施することが推奨されます。ALT値が正常上限の3～5倍を超える場合は、タクリンの用量を1日40 mgに減らし、酵素活性を毎週モニタリングする必要があります。ALT値が正常になったら、用量の漸増を再開できますが、トランスアミナーゼ活性は2週間に1回測定する必要があります。ALT値が正常上限の5倍を超える場合は、薬を中止し、中毒性肝炎の兆候がないかモニタリングを継続する必要があります。黄疸（総ビリルビン値が通常3mg/dLを超える）または過敏症症状（例：発熱）が現れた場合は、タクリンによる治療を中止し、再開しないでください。タクリンの肝毒性作用に関する試験では、患者の88%が治療を再開でき、72%の症例で治療中止を余儀なくされた用量よりも高い用量での治療が達成されました。
タクリンの投与を再開する場合は、血清酵素値を毎週測定してください。トランスアミナーゼ活性が正常に戻ったら、タクリンは10mgを1日4回投与して再開します。6週間後、重篤な副作用がなく、トランスアミナーゼ値が正常上限の3倍を超えない場合は、投与量を増量することができます。トランスアミナーゼ値が正常に戻れば、ALT値が正常上限の10倍まで上昇していても治療を再開できます。ただし、好酸球増多症または肉芽腫性肝炎などのタクリン過敏症がある場合は、再投与は許可されません。
タクリンの治療作用
タクリンはアルツハイマー病患者の生存期間を延長し、施設入所の必要性を低下させる可能性があります。タクリンの30週間の臨床試験において、663名の患者のうち90%を2年間追跡調査した結果、1日80mg以上のタクリンを服用した患者は、それ以下の用量を服用した患者と比較して、死亡または施設入所の可能性が低いことが示されました（オッズ比2.7以上）。対照群がないため、結果を一般化することは困難ですが、用量反応関係から有望な結果が得られています。
ドネネシル
塩酸ドネペジル（2,3-ジヒドロ-5,6-デメトキシ-2[[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル]-1H-インデン-1-モノヒドロクロリド）は、米国でアルツハイマー病の治療薬として承認された2番目のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤です。タクリンと比較した利点としては、1日1回投与が可能であること、重大な肝毒性がないこと、血清酵素活性の定期的なモニタリングが不要であることなどが挙げられます。さらに、長期間にわたる用量調節の必要がなく、治療用量で直ちに治療を開始できます。in vitro試験において、ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼ阻害において比較的選択的であり、ブチルコリンエステラーゼに対する影響は小さいことが示されています。
薬物動態
経口摂取した場合、ドネペジルのバイオアベイラビリティは100％に達し、食物摂取の影響を受けません。血漿中の薬物濃度は、経口投与後3〜4時間でピークに達し、定常分布容積は12 L / kgです。ドネペジルは血漿タンパク質に96％結合しており、主にアルブミン（75％）と酸性α1糖タンパク質（21％）です。定常血漿濃度は15日後に達成され、ドネペジル濃度は4〜7倍に増加する可能性があります。半減期は70時間です。ドネペジルは肝臓でCYP3D4およびCYP2D6酵素によって代謝され、グルクロン酸抱合を受けます。その結果、2つの活性代謝物、2つの不活性代謝物、および多数の小さな代謝物が形成され、それらはすべて尿中に排泄されます。製造販売業者によると、肝疾患（例：非進行性アルコール性肝硬変）では、本剤の肝クリアランスは健常者と比較して20%低下します。腎疾患では、ドネペジルのクリアランスは変化しません。
薬力学
ドネペジルは、アセチルコリンの加水分解を非競合的に、可逆的に阻害する薬剤です。そのため、主に脳内のこの神経伝達物質のシナプス濃度を高めます。ドネペジルは、タクリンよりもアセチルコリンエステラーゼを強力に阻害し、ブチルコリンエステラーゼよりも1250倍もアセチルコリンエステラーゼを阻害する効果があります。経口投与量（1～10mg/日）と血漿中濃度の間には直線関係が認められます。
臨床試験
AD症状の進行を遅らせる効果は、複数の臨床試験で実証されています。アルツハイマー病の疑いのある患者を対象とした12週間の二重盲検プラセボ対照試験では、ドネペジル5mg/日を投与したところ、プラセボ投与群と比較してADAS-Cog（アルツハイマー病評価尺度/認知サブスケール）の有意な改善が認められました。低用量（1mg/日および3mg/日）では有意な効果は認められませんでした。別の12週間の二重盲検プラセボ対照試験では、ドネペジル5mgおよび10mgを投与したところ、プラセボ投与群と比較してADAS-Cogの有意な改善が認められました。5mg群と10mg群の差は統計的に有意ではありませんでした。3週間の休薬期間後の追跡調査では、ドネペジルの治療効果は認められませんでした。 12 週目末までに、ドネペジルを服用した患者は、患者とその介護者との会話の結果に基づいて医師の臨床的印象を評価することができる CIВIC-Plus スケールでも統計的に有意な改善 (プラセボ グループと比較) を示しました。
ドネペジルの有効性は、ADAS および CIВIC-Plus スケールを使用して患者の状態を評価する 30 週間の研究でも実証されました。研究の最初の 24 週間は実治療が含まれ、二重盲検プラセボ対照試験の原則に従って構成されていました。最後の 6 週間は、盲検プラセボ対照試験の原則に従って構成されたウォッシュアウト期間でした。患者はランダムに 3 つのグループに割り当てられ、1 つはドネペジル 5 mg/日、もう 1 つは (5 mg/日を 1 週間服用した後) 10 mg/日、3 つ目はプラセボを投与されました。24 週間の終了時までに、ドネペジルを服用した両グループの患者で、ADAS-Cog および CIВIC-Plus スケールによると統計的に有意な (プラセボと比較して) 改善が認められました。ドネペジル 5 mg を服用した患者と 10 mg を服用した患者の間には有意差はありませんでした。しかしながら、6週間の盲検ウォッシュアウト期間終了時までに、ドネペジルを服用した患者とプラセボを服用した患者の間でADAS-Cogに有意差は認められませんでした。これは、ドネペジルが疾患の経過に影響を与えないことを示唆しています。タクリンとドネペジルの直接的な比較試験は実施されていませんが、ドネペジルによるADAS-Cogの改善度は、タクリンよりも最も低かったことが示されました。
薬物使用に伴う問題
ドネペジルには肝毒性作用はありません。ドネペジルは副交感神経系の活動を亢進させるため、洞不全症候群を含む上室性不整脈の患者への投与には注意が必要です。副交感神経刺激作用により、ドネペジルは消化管機能障害を引き起こし、胃液の酸性度を上昇させる可能性があります。ドネペジル投与中は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を服用している患者や消化性潰瘍の既往歴のある患者は、消化管出血のリスクがあるため、綿密なモニタリングが必要です。1日10mgを服用した場合、1日5mgを服用した場合よりも吐き気、下痢、嘔吐の発現頻度が高くなります。
副作用
ドネペジルの最も一般的な副作用は、下痢、吐き気、不眠、嘔吐、けいれん、疲労、食欲不振などです (表 9.6)。これらは通常軽度で、治療を継続することで解消します。副作用は女性と高齢者に多く見られます。吐き気、下痢、嘔吐は、治療中止につながるドネペジルの最も一般的な副作用です。引用されている研究の 1 つでは、1 週間 5 mg を毎日服用した後、10 mg を毎日服用した患者は、5 mg を毎日服用した患者よりも治療を中止する可能性が高かったことが示されています。この研究のオープンラベル段階では、6 週間後に用量を 10 mg に増量したところ、これらの副作用はより急速に漸増した場合よりも少なく、その発生率は 5 mg を毎日服用した患者と同じでした。
薬物相互作用
試験管内研究では、摂取した薬物のかなりの部分が血漿タンパク質に結合し、他の薬物（フロセミド、ワルファリン、ジゴキシン）をそのタンパク質結合から置換できることが示されています。ただし、この現象が臨床的に意義があるかどうかは不明です。アルツハイマー病の患者の多くは複数の薬を同時に服用しているため、この問題は非常に重要です。製造元は、ドネペジルのアルブミンへの結合はフロセミド、ワルファリン、またはジゴキシンの影響を受けないと報告していますが、栄養失調または悪液質の患者におけるドネペジルの効果がどのように変化するかは不明です。製造元はまた、ドネペジルがワルファリン、テオフィリン、シメチジン、ジゴキシンの作用に有意な薬物動態学的影響を与えないと報告していますが、これを裏付けるデータは提供されていません。ブチルコリンエステラーゼの阻害により、サクシニルコリンの効果が増強される可能性があります。 CYP2D6またはCYP3A4を阻害する薬剤は、ドネペジルの代謝を阻害し、両化合物の血清中濃度を上昇させる可能性があります。逆に、CYP2D6またはCYP3A4の誘導剤は、ドネペジルの排泄を促進する可能性があります。
用法・用量
ドネペジルは、塩酸ドネペジル5mgおよび10mgを含有する錠剤として入手可能です。治療は1日1回5mgの用量で開始することが推奨されます。最高薬物濃度時に起こる副作用を最小限に抑えるため、この薬剤は通常夕方に投与され、最高血漿濃度は睡眠中に起こります。臨床試験の結果から、ドネペジルの用量を1日5mgから10mgに増やすことが適切かどうかについて明確な答えを出すことはできません。これら2つの用量の有効性に統計的に有意な差は認められませんでしたが、1日10mgの用量の方が5mgの用量よりも有効性が高くなる傾向が認められました。用量を1日10mgに増やすことが適切かどうかは、患者と医師が共同で決定する必要があります。半減期は70時間ですが、この指標は若年者で決定されたものであり、高齢者を対象とした同様の研究は実施されていません。高齢患者では、薬物動態および薬力学的変化により薬剤の半減期が延長する可能性があるため、この年齢層の患者には5mg/日の用量を使用することが望ましい。経験上、5mg/日から10mg/日への増量は、治療効果および副作用の可能性を注意深くモニタリングしながら、4～6週間以上経過してから行うべきである。
[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]
ガランタミン
アセチルコリンエステラーゼの競合的可逆的阻害剤であり、ブチリルコリンエステラーゼには影響を与えません。さらに、アロステリック効果により、ニコチン性コリン受容体の感受性を高めることができます。米国および欧州で実施された多施設試験では、16 mg /日および24 mg /日の用量で本剤を投与したところ、言語、記憶、および運動機能の状態を反映するADASスコアが改善されることが示されました。副作用は、16 mg /日投与群の13%および24 mg /日投与群の17%に認められました。現在、本剤はアルツハイマー病治療薬としてFDAの承認を受けています。
[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]
リバスチグミン
海馬および大脳皮質に選択的に作用する「擬似不可逆的」カルバメート系コリンエステラーゼ阻害剤。26週間の二重盲検プラセボ対照試験において、本剤はプラセボよりも有効性が高く、記憶力などの認知機能、ならびに患者の日常活動に有益な効果を示した。高用量（6～12 mg/日）は低用量（1～4 mg）よりも有意な効果を示した。ある試験では、低用量とプラセボの有効性に差は認められなかった。治療は通常、1.5 mgを1日2回投与することから開始し、その後、効果を鑑みて、3 mgを1日2回、4.5 mgを1日2回、6 mgを1日2回と段階的に増量することができる。増量間隔は2～4週間以上あける必要がある。高用量を投与された患者の約半数に副作用（体重減少を含む）が認められ、25%の症例では投与中止が必要となる。
メマンチンはアマンタジン誘導体であり、低親和性非競合性NMDA受容体拮抗薬であり、グルタミン酸伝達の調節薬です。二重盲検プラセボ対照試験において、中等度から重度の認知症を伴うアルツハイマー病患者において、メマンチン投与は認知障害の進行を抑制し、日常生活における意欲、運動活動、自立度を高め、介護者の負担を軽減することが示されています。メマンチンの初期投与量は5mg/日で、効果が不十分な場合は1週間後に10mg/日に、2～3週間後に20mg/日に増量します。その後、必要に応じて30mg/日まで増量することができます。
アルツハイマー病治療における実験的薬理学的アプローチ
[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]
コリンエステラーゼ阻害剤
フィゾスチグミンは、短時間作用型の可逆性コリンエステラーゼ阻害剤であり、頻回の投与が必要です。吐き気や嘔吐などの末梢コリン作動性作用が頻繁に現れるため、その使用は制限されています。フィゾスチグミンの長時間作用型経口製剤が開発され、第III相臨床試験で有効性が示されましたが、副作用の多発により現在では使用されていません。
エプタスチグミンは、フィゾスチグミン（ヘプチルフィゾスチグミン）の長時間作用型であり、アルツハイマー病に一定の効果を示していますが、用量反応曲線は逆U字型でした。消化器系の副作用が頻繁に認められ、無顆粒球症の症例が報告されているため、アルツハイマー病への使用は推奨されていません。
メトリホネートは不可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、その化学構造は毒ガスに類似しています。メトリホネートはブチルコリンエステラーゼよりもはるかに強い阻害力でアセチルコリンエステラーゼを阻害します。現在、住血吸虫症の治療に使用されています。生体内では、長時間作用型有機コリンエステラーゼ阻害剤であるジクロルボスに変換されます。動物実験および初期の臨床試験では有望な結果が得られていますが、毒性のため、現在アルツハイマー病への使用は承認されていません。
ムスカリン受容体作動薬
これまでに、認知機能と姿勢機能の制御に関与する5種類のムスカリン受容体（M1～M5）が特定されています。これらの受容体はGタンパク質共役型で、脳と自律神経系に存在します。M1受容体は、記憶と学習を司る脳領域に最も多く存在し、アルツハイマー病の進行による影響を受けません。M4受容体は、アルツハイマー病において大脳皮質の密度が増加するため、特に注目されています。ムスカリン受容体作動薬を全身投与すると、受容体の正常なパルス刺激を模倣することができず、これが感受性の低下（脱感作）の原因であると考えられます。しかし、いくつかのデータによると、受容体の持続性刺激は注意のプロセスと覚醒維持に重要である可能性があります。ムスカリン受容体作動薬の臨床研究では、肯定的な効果があることが示されています。これらの薬剤は、シナプス前コリン作動性ニューロンの数が大幅に減少する病気の後期段階では、またはコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用すると、より効果的である可能性があります。
ミラメリンは、ムスカリン受容体の非特異的部分作動薬であり、実験モデルにおいて認知機能を改善することが示されています。本薬は健常者とアルツハイマー病患者の双方において忍容性に優れています。中枢コリン作動系を刺激するために必要なミラメリンの用量は、末梢コリン作動系を確実に活性化させる用量よりも低いですが、本剤の使用により、吐き気、嘔吐、痛みを伴う腹部痙攣などの副作用が生じる可能性があります。現在、アルツハイマー病におけるミラメリンの多施設共同試験が進行中です。
キサノメリン。M1およびM4受容体の部分作動薬です。試験では、この薬剤の忍容性は概ね良好であることが示されていますが、消化管の副作用や動脈性低血圧のために投与を中止せざるを得なかった症例もありました。第III相試験では、キサノメリンは「非認知」症状に対して一定の効果があることが示されました。経皮吸収型製剤も研究されています。
ニコチン
ニコチン性アセチルコリン受容体は認知機能においても重要な役割を果たします。ニコチンはシナプス前受容体に結合することで、アセチルコリンをはじめとする学習・記憶に関わる神経伝達物質の放出を促進します。このことから、ニコチン性受容体作動薬はアルツハイマー病に効果があると考えられます。
病理形態学的研究および機能的神経画像検査により、アルツハイマー病患者におけるニコチン受容体の数が減少していることが明らかになっています。アルツハイマー病患者にニコチンを処方すると、誤入力回数が減少します。ニコチン治療では、感情状態への副作用が認められます。ニコチンは経皮または静脈内投与が可能です。病気の進行に伴い、ニコチンの有効性は低下し、ニコチン受容体の数と感受性も減少すると考えられます。
神経細胞死のメカニズム。アルツハイマー病の治療の可能性は、神経細胞の損傷と死のメカニズムに影響を及ぼす薬剤の開発と関連しています。
グルタミン酸伝達に影響を与えるその他の因子
前述のように、グルタミン酸伝達の亢進はアポトーシスと細胞死を促進する可能性があります。このため、アニラセタムとアンパキンはアルツハイマー病に有効である可能性があります。
アニラセタムは、代謝型およびAMPA感受性グルタミン酸受容体に作用するピロリジン誘導体です。これらの受容体を正に調節することで、コリン作動性伝達が促進されます。実験動物および実験的に認知障害を誘発したヒトにおいて、アニラセタムは試験成績を改善しました。アニラセタムが認知機能にプラスの影響を与えることは、いくつかの臨床研究でも示されていますが、これらの結果は他の研究者によって確認されていません。服用中に混乱、疲労、不安、落ち着きのなさ、不眠症などの副作用が認められましたが、服用中止は必要ありませんでした。また、肝機能への有意な影響はありませんでした。
アンパカイン。アルツハイマー病患者の脳内に存在するグルタミン酸AMPA受容体の減少は、カルシウム恒常性の破綻と神経細胞の損傷につながる可能性があります。アンパカインはAMPA受容体の活性を高め、長期増強を促進することで学習・記憶プロセスを促進する可能性があります。健康な成人男性を対象としたプラセボ対照第II相臨床試験では、アンパカインが即時想起を改善することが明らかになりました。現在、アンパカインCX-516の安全性と有効性について研究が進められています。
酸化ストレス軽減剤
フリーラジカルによる酸化は、アルツハイマー病（AD）やその他の神経変性疾患における神経細胞損傷の原因となる可能性があります。さらに、フリーラジカルはアルツハイマー病におけるβアミロイドの毒性作用を媒介する可能性もあります（Pike, Cotman, 1996）。したがって、抗酸化薬はADに有効である可能性があります。
ビタミンEとセレギリン。ビタミンEとセレギリンには抗酸化作用があります。2年間の二重盲検プラセボ対照試験では、中等度から重度のアルツハイマー病患者（臨床認知症評価尺度（CDR）による評価）において、ビタミンE（2000 IU/日）とセレギリン（10 mg/日）を単独または併用投与したところ、有効性評価の基準となるいくつかの事象（死亡、介護施設入所、セルフケア機能の喪失）が遅延することが示されました。しかし、セレギリンとビタミンEの併用投与による効果の増強は認められませんでした。いずれの薬剤も併用投与も、ベースラインまたはプラセボと比較して認知機能の改善は認められませんでした。
イデベノン。イデベノンは、酸化リン酸化の中間生成物であるユビキノンと化学的に類似しています。二重盲検プラセボ対照試験において、アルツハイマー病患者において、最大360 mg/日のイデベノン投与が良好な効果を示しました。イデベノンを服用した患者は、プラセボを服用した患者と比較して、ADASスコア（ADAS-Cog認知サブスケールを含む）が6ヶ月後および12ヶ月後に良好で、臨床全般印象スコアも高くなりました。現在、米国でイデベノンの第III相臨床試験が実施中です。
イチョウ葉エキスは、抗酸化作用および抗コレステロール作用を有する可能性があり、アルツハイマー病において広く試験されています。いくつかの研究では、一部の認知機能に中程度のプラスの効果があるものの、全身状態への影響は比較的小さいことが示されています。これらの薬剤の有効性については、さらなる研究が必要です。カルシウムチャネル遮断薬。カルシウム恒常性の乱れは、ニューロンの損傷および死滅のメカニズムの一つとなり得るため、アルツハイマー病においてカルシウムチャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）の臨床試験が行われています。
ニモジピン。ニモジピンはヒトおよび実験動物において学習能力と記憶力を改善すると報告されていますが、これらの結果は他の研究者によって確認されていません。細胞内の最適なカルシウム濃度に応じて、ニューロンがニモジピンの特定の用量に対して選択的に感受性を示す可能性があります。例えば、アルツハイマー病患者を対象としたある研究では、比較的低用量（90 mg/日）のニモジピンを服用した場合、記憶力（他の認知機能には影響なし）が改善しましたが、高用量（180 mg/日）では、ニモジピンの効果はプラセボと変わりませんでした。
神経成長因子
神経成長因子（NGF）は、コリン作動性ニューロンの生存、再生、機能に必要な物質です。NGFはニューロンによって逆行的に輸送され、脳の前基底核、海馬、大脳皮質の受容体に結合します。これにより、神経伝達物質の合成を促進する酵素であるアセチルコリントランスフェラーゼの産生が増加し、アセチルコリンの合成が増加します。NGFの神経保護作用は、霊長類を用いた神経損傷実験で明らかになりました。ある臨床研究では、脳室内にNGFを投与された3名の患者において、脳血流の増加、言語記憶の改善、ニコチン性受容体の密度増加が認められました。NGFはニコチン性受容体の状態を調節し、脳内のブドウ糖代謝を促進すると考えられています。しかし、血液脳関門を通過できないため、臨床応用は限られています。血液脳関門を通過し、内因性 NGF の作用を増強できる物質の使用は、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患に効果がある可能性があります。
エストロゲン
エストロゲンは脳内のアミロイド沈着を防ぎ、コリン作動性ニューロンの生存と成長を促進します。小規模なプラセボ対照試験では、17-P-エストラジオールを5週間服用すると、注意力と言語記憶力が向上することが示されました。疫学データは、エストロゲンがアルツハイマー病の発症を遅らせる可能性があることを間接的に裏付けています。閉経後に補充療法としてエストロゲンを服用した女性の12.5%を含む大規模な女性集団を対象とした前向き研究では、エストロゲンを服用した女性は、ホルモンを服用しなかった女性よりもアルツハイマー病を発症する年齢が遅いことが観察されました。閉経後にエストロゲンを服用しなかった女性のアルツハイマー病発症の相対リスクは、民族、教育、およびアロエの遺伝子型を考慮しても、補充療法としてエストロゲンを服用した女性の3倍でした。エストロゲンのプラス効果は、退職した女性を対象とした研究でもさらに確認され、エストロゲンを服用した女性は、ホルモン補充療法を受けなかった女性よりもアルツハイマー病を発症するリスクが低いことが確認されました。この肯定的な結果は、使用期間とエストロゲンの用量に依存していました。アルツハイマー病の女性は、エストロゲンを服用中に、脳波の徐波活動の重症度の低下と、運動野と基底前頭皮質の脳血流の増加が SPECT データによって確認されました。アルツハイマー病の女性では、エストロゲン開始後 3 週と 6 週でミニメンタルステート検査 (MMSE) のスコアが増加しました。ただし、最近行われた 2 つの二重盲検プラセボ対照試験では、エストロゲンがアルツハイマー病の進行を遅らせることは確認されませんでした。
[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]
併用療法
アルツハイマー病の病因は多因子性であるため、治療には複数の薬剤を併用するのが理にかなっていると考えられます。将来的には、現在動脈性高血圧、心臓病、癌、エイズの治療に用いられているのと同様に、アルツハイマー病の治療にも複合的（マルチモーダル）アプローチが用いられるようになるかもしれません。30週間のタクリン試験の結果を遡及的に解析した結果、エストロゲンを併用した女性において、機能指標および認知指標のより顕著な改善が認められました。コリンエステラーゼ阻害剤とグルタミン酸作動薬メマンチンの併用による良好な効果を示すエビデンスがあります。しかし、コリンエステラーゼ阻害剤とエストロゲン、メマンチン、または他の薬剤との併用に関する前向き研究を実施することによってのみ、その有効性を確立し、標準治療として推奨することが可能になります。2種類以上の薬剤を併用しても、必ずしも効果が高まるとは限りません。例えば、ビタミンEとセレギリンの試験では、それぞれの薬剤がいくつかの「非認知」指標においてプラセボよりも優れていることが示されましたが、併用しても追加的な効果は認められませんでした。アルツハイマー病の併用療法では、複数の薬剤を併用するだけでなく、薬物療法と心理社会的介入を組み合わせ、アルツハイマー病に伴う認知障害や行動障害を改善します。