アルツハイマー病における認知症-何が起こるのか？

アルツハイマー病における肉眼的変化には、脳回容積の減少と脳溝の拡大を伴うびまん性脳萎縮が含まれます。アルツハイマー病患者の病理組織学的検査では、老人斑、神経原線維変化、ニューロン数の減少が明らかになります。正常な脳老化においても同様の病変が認められますが、アルツハイマー病ではこれらの変化の量的発現と局在が特徴であり、診断的意義を有します。

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コリン作動系

アルツハイマー病では、脳内のコリン作動系の機能が阻害されます。死後アセチルコリントランスフェラーゼ（アセチルコリンの合成を担う酵素）の活性と、死の直前に特別な尺度を用いて判定された認知症の重症度との間に、負の相関関係が認められています。アルツハイマー病では、コリン作動性ニューロンの選択的死が観察されています。抗コリン薬が記憶テストの成績に悪影響を及ぼすことは、実験動物とヒトの両方で確認されています。同時に、コリン作動性の活動を高める薬剤を投与すると、脳の構造変化のある実験動物とヒト、あるいは抗コリン薬に曝露されたヒトにおいて、テストの成績が向上しました。コリン作動系の活動低下がアルツハイマー病の病因に関与していることは、アセチルコリンの代謝分解を促進する酵素であるコリンエステラーゼ阻害剤の臨床試験における良好な結果によっても確認されています。

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アドレナリン系

アルツハイマー病における神経化学的変化は複雑です。コリン作動性活性の変化は、他の神経伝達物質系の機能不全によって増強される可能性があります。シナプス前α2アドレナリン受容体作動薬であるクロニジンは、前頭皮質の機能を阻害する可能性があります。α2アドレナリン受容体拮抗薬（例：イダゾキサン）は、シナプス前受容体を遮断することでノルアドレナリンの放出を増加させます。動物実験では、コリンエステラーゼ阻害薬が学習能力を高め、シナプス前α2アドレナリン受容体の遮断がこの効果を増強することが示されています。例えば、閾値下用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とα2アドレナリン受容体拮抗薬を併用投与された実験動物において、学習能力の向上が認められました。この併用療法に関する臨床試験は現在進行中です。

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神経細胞死のメカニズム

興奮性アミノ酸

興奮性アミノ酸（EAA）は、アルツハイマー病の病因において重要な役割を果たしている可能性がある。脳のグルタミン酸作動性神経系の活動亢進により、アポトーシス（プログラム細胞死）が生じる可能性があることが確立されている。海馬、皮質間投射、皮質線条体投射において、高濃度のグルタミン酸およびアスパラギン酸が検出される。グルタミン酸受容体の活性化は長期増強につながり、記憶痕跡の形成の基盤となっている可能性がある。これらの受容体の過剰刺激は神経毒性効果を引き起こす可能性がある。イオンチャネル型EAA受容体には、NMDA、AMPA、イカイシネートの3種類が同定されている。記憶と学習プロセスにおいて重要な役割を果たすNMDA受容体は、グルタミン酸およびアスパラギン酸によって刺激されるが、NMDA自体はグルタミン酸の化学的類似体である。 NMDA受容体に対するグルタミン酸刺激の効果は、ポリアミンおよびグリシンと相互作用する受容体部位によってアロステリックに調節されます。NMDA受容体に関連するカルシウムチャネルは、マグネシウムイオンによって電圧依存的に遮断されます。受容体活性化後にのみ作用するNMDA受容体拮抗薬も、イオンチャネル内に結合部位を有しています。NMDA受容体拮抗薬とAMPA受容体拮抗薬の両方の神経保護作用は、実験動物において実証されています。

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酸化ストレス

アルツハイマー病やその他の神経変性疾患における神経細胞損傷は、少なくとも部分的には、酸化反応によるフリーラジカルの形成によって引き起こされると考えられます。アルツハイマー病におけるβアミロイドの毒性作用は、フリーラジカルを介している可能性が示唆されています。フリーラジカルスカベンジャーや、ニューロンへの酸化ダメージを抑制する薬剤（例えば、神経変性過程に関与する因子の転写を阻害する免疫抑制剤など）は、将来、アルツハイマー病の治療において重要な役割を果たす可能性があります。

カルシウム

カルシウムは神経機能に重要な役割を果たす化学伝達物質です。さらに、カルシウム恒常性の破綻は神経損傷を引き起こす可能性があります。実験動物とヒトの両方を対象とした研究において、ニモジピン（他のカルシウムチャネル遮断薬とは異なります）は記憶力と学習能力を改善することが示されています。

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炎症

アルツハイマー病の発症に炎症メカニズムが関与していることは、疫学的データ、神経変性領域における炎症因子の検出、ならびにin vitroおよび実験動物で得られたデータによって証明されている。したがって、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を長期間服用している患者、および関節リウマチの治療を受けている患者では、アルツハイマー病の発症が少ないことが確立されている。ボルチモア（米国）での前向き研究では、2年以上NSAIDを服用している人は、年齢を合わせた対照群と比較してアルツハイマー病を発症するリスクが低く、NSAIDの服用期間が長いほど、アルツハイマー病の発症リスクが低いことが明らかになった。さらに、アルツハイマー病のリスクがある不一致双生児では、NSAIDの使用により発症リスクが低下し、発症時期が遅れた。

アルツハイマー病における神経変性領域における炎症プロセスのマーカーとしては、インターロイキンIL-1およびIL-6、活性化ミクログリア、補体カスケードの初期構成要素であるClq、そして急性期反応物が検出されます。in vitro組織培養および実験動物を用いた研究により、炎症因子がアルツハイマー病の病因に関与する可能性があるという概念が確認されています。例えば、遺伝子組み換えマウスモデルでは、IL-6の産生増加が神経変性の進行と関連し、βアミロイドの毒性はClqによって増強され、Clqはβアミロイドと相互作用して凝集を促進することが示されました。様々な細胞培養において、IL-2はアミロイド前駆体タンパク質の産生を増加させ、βアミロイド1-42の毒性効果を増強します。

アミロイドタンパク質代謝

セルコーが提唱するアミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド形成はアルツハイマー病の発症の初期段階である。アルツハイマー病では、記憶過程に関わる脳領域にアミロイドを含む老人斑が存在し、これらの斑の密度は認知障害の重症度に比例する。さらに、アルツハイマー病の根底にある遺伝子変異は、アミロイドの生成および沈着の増加と関連している。さらに、50歳までにアルツハイマー病を発症するダウン症候群の患者は、アルツハイマー病に特徴的な他の病理形態学的変化が発現するはるか以前に、若い年齢で脳内にアミロイド沈着を有する。試験管内では、βアミロイドはニューロンを損傷し、ミクログリアおよび炎症過程を活性化するため、βアミロイド形成の阻害は毒性効果を防ぐ。アミロイド前駆体タンパク質の変異ヒト遺伝子を導入したトランスジェニックマウスは、アルツハイマー病の多くの病理学的特徴を発現します。薬理学的観点からは、アミロイドカスケードの初期段階は、アルツハイマー病への治療介入の潜在的な標的となります。

タウタンパク質代謝

神経原線維変化は、アルツハイマー病の特徴的な組織病理学的マーカーですが、他の多くの神経変性疾患にも見られます。神経原線維変化は、タウタンパク質の病的な凝集によって形成された対になったフィラメントで構成され、主に軸索に認められます。タウタンパク質の病的なリン酸化は、微小管系の安定性を破壊し、神経原線維変化の形成に関与する可能性があります。リン酸化タウタンパク質は、海馬、頭頂葉、前頭葉など、アルツハイマー病の影響を受ける領域で検出されます。タウタンパク質の代謝に作用する薬剤は、神経原線維変化の形成に伴う破壊からニューロンを保護することができます。

遺伝学と分子生物学

アルツハイマー病の一部の症例は、プレセニリン1、プレセニリン2、およびアミロイド前駆体タンパク質をコードする遺伝子の変異と関連しています。APOE-e4などの他の遺伝子型は、アルツハイマー病の発症リスク増加と関連しています。アポリポタンパク質E（APOE）遺伝子には、19番染色体に位置する3つの対立遺伝子（APOE-e2、APOE-e3、APOE-e4）があります。APOE-e4対立遺伝子は、介護施設に入所している高齢者で高頻度に認められます。一部の研究では、晩発性アルツハイマー病患者におけるAPOE-e4対立遺伝子の存在は、アルツハイマー病の発症リスク増加、死亡年齢の早期化、および病状の重篤化と関連していましたが、これらのデータは他の研究者によって確認されていません。