アルツハイマー病の認知症：何が起こっているのか？

アルツハイマー病の肉眼的変化には、びらんの体積の減少および亀頭の広がりによるびまん性脳萎縮が含まれる。病理組織学的検査では、アルツハイマー病患者は、老人斑、神経原線維性糸球体およびニューロン数の減少と診断される。同様の変化が可能であり、脳の正常な老化を伴うが、アルツハイマー病の場合、それらは定量的な発現および局在化によって特徴付けられ、診断上重要である。

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コリン作動系

脳におけるアルツハイマー病は、コリン作動系の機能を破壊する。比活性死後アセチルトランスフェラーゼ（アセチルコリンの合成に関与する酵素）、まもなく死亡する前に特別なスケールを用いて決定した痴呆の重症度との間の負の相関がありました。アルツハイマー病はコリン作動性ニューロンの選択的死を示した。実験動物およびヒトの両方において、記憶を評価する試験の性能に対する抗コリン薬の負の効果が明らかにされている。同時に、コリン作動性を増強する薬剤の使用は、実験動物および脳における構造変化を有するか、または抗コリン作用薬に曝露された人々における試験の改善された能力をもたらした。アセチルコリンの代謝分解を提供する酵素 - アルツハイマー病の病因におけるコリン作動性システムの弱体化活動の役割とは、臨床コリンエステラーゼ阻害剤の臨床試験から陽性の結果を確認します。

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アドレナリン作動系

アルツハイマー病の神経化学変化は複雑である。コリン作動性活性の変化は、他の神経伝達物質系の機能障害によって増強され得る。クロニジンは、シナプス前α2アドレナリン受容体のアゴニストであり、前頭皮質の機能を破壊することができる。アルファ-2-アドレナリンアンタゴニスト（例えば、イダゾキサン）は、シナプス前受容体を遮断することによってノルアドレナリンの放出を増加させる。動物研究は、コリンエステラーゼ阻害剤が学習能力を増加させ、シナプス前α2アドレナリン受容体の遮断がこの効果を増強し得ることを示している。従って、アルファ2-アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて閾値未満用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与された実験動物の学習能力の増加が観察された。この薬剤の組み合わせの臨床研究は現在進行中である。

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ニューロン死のメカニズム

エキサイティングなアミノ酸

興奮性アミノ酸（VAL）は、アルツハイマー病の病因において重要な役割を果たすことができる。アポトーシス（プログラム細胞死）は、グルタミン酸作動性脳系の活性の増加の結果であり得ることが確立されている。海馬、皮質皮質および皮質線条体の突起において、高濃度のグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩が検出される。グルタミン酸受容体の活性化は、長期の増強をもたらし、記憶の痕跡の形成の基礎となり得る。これらの受容体の過剰刺激は、神経毒性効果を引き起こし得る。3種類のイオン性BAA受容体が同定されている：NMDA、AMPAおよびアセテート。記憶および学習過程において重要な役割を果たすNMDA受容体は、グルタミン酸およびアスパラギン酸によって刺激され得るが、NMDA自体はグルタミン酸の化学的類似体である。NMDA受容体グルタミン酸刺激の効果は、ポリアミンおよびグリシンと相互作用する受容体部位によってアロステリックに調節される。NMDA受容体に関連するカルシウムチャネルは、電位依存的にマグネシウムイオンによって遮断される。受容体の活性化後にのみ作用するNMDA受容体アンタゴニストはまた、イオンチャネル内に結合部位を有する。実験動物は、NMDA受容体およびAMPA受容体の両方のアンタゴニストの神経保護特性を示す。

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酸化ストレス

フリーラジカルを形成するための酸化は、少なくとも部分的には、アルツハイマー病および他の神経変性疾患における神経損傷責任があるかもしれません。アルツハイマー病におけるBアミロイドの毒性効果は、フリーラジカルによって媒介されることが示唆されている。酸化的神経損傷を阻害し、フリーラジカルおよび他の薬剤の「クリーナー」（例えば、神経変性プロセスに関与する転写因子を阻害し、免疫抑制剤）、将来的には、アルツハイマー病の治療において役割を果たし得ます。

カルシウム

カルシウムは、ニューロンの機能において重要な役割を果たす化学メディエーターである。さらに、ニューロンへの損傷は、カルシウムホメオスタシスの侵害によって引き起こされる可能性がある。実験動物およびヒトの両方で実施された研究では、ニモジピン（しかし、他のカルシウムチャネル遮断薬はない）が記憶および学習を改善することができることが示されている。

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炎症

アルツハイマー病の病因に参加炎症メカニズムに関する疫学データは、神経変性の領域における炎症性因子の検出、ならびにインビトロおよび実験動物で得られたデータを示します。アルツハイマー病は、長期的な非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）ならびに慢性関節リウマチについての出席を受けた患者ではあまり一般的であることが確立されてきました。ボルチモア（米国）での前向き研究では、年齢をマッチさせた対照群と比較して、2年以上のNSAIDを取る人にアルツハイマー病を発症するリスクが低いを見つけ、長い彼らは病気のリスクが低く、NSAIDにしました。さらに、アルツハイマー病のリスクを伴う双生児の驚くべき対は、NSAIDsの使用は、疾患を発症するリスクを低下させ、その発症を遅らせる。

アルツハイマー病における神経変性の領域における炎症のマーカーは、インターロイキンIL-IおよびIL-6、活性化したミクログリア、C1qの（補体カスケードの早期の部品）だけでなく、急性期反応物質が明らかになったので。インビトロおよび実験動物における組織培養に関する研究は、炎症因子が喘息の病因に関与し得るという概念を確認する。例えば、トランスジェニックマウスモデルは、それがIL-6の産生を増加させた神経変性の発症に関連して、P-アミロイド毒性はそれと相互作用し、その凝集を促進したC1q、によって強化されることが示されました。異なる細胞培養において、IL-2は、アミロイド前駆体タンパク質の産生を増加させ、P-アミロイド1-42の毒性効果を高める。

アミロイドタンパク質の代謝

セルコエ（Selkoe）によって提唱されたアミロイドカスケードの仮説によれば、アミロイドの形成は、アルツハイマー病の病因における初期段階である。メモリプロセスに関与する脳のこれらの領域におけるアルツハイマー病におけるアミロイド存在を含む老人斑は、プラークの密度は、認知障害の重症度に比例しています。さらに、アルツハイマー病の根底にある遺伝的変異は、産生およびアミロイド沈着の増加と関連している。また、50歳に到達するダウン症候群の患者では、早い年齢でアルツハイマー病は、脳内のアミロイド沈着物中に発見された - 長い間、アルツハイマー病の特徴的な他の病理学的変化の開発の前に。インビトロベータアミロイドはニューロンを損傷し、ミクログリアおよび炎症過程を活性化し、P-アミロイド形成の遮断は毒性作用を防止する。変異型ヒトアミロイド前駆体タンパク質遺伝子を移植されたトランスジェニックマウスでは、アルツハイマー病の病態形態の多くが発症する。薬理学的観点から、アミロイドカスケードの初期段階は、アルツハイマー病における治療的介入の潜在的標的である。

タウタンパク質の代謝

神経原線維性糸球体は、アルツハイマー病の別の特徴的な病理学的マーカーであるが、多くの他の神経変性疾患においても生じる。糸球体は、タウタンパク質の病理学的凝集の結果として形成された対になったフィラメントからなる。主に軸索に存在する。タウタンパク質の病理学的リン酸化は、微小管系の安定性を破壊し、糸球体の形成に関与し得る。リン酸化されたタウタンパク質は、海馬、頭頂および前頭皮質、すなわちアルツハイマー病に罹患している領域で検出される。タウタンパク質の代謝に影響を与える手段は、糸球体の形成に関連する破壊からニューロンを保護することができる。

遺伝学と分子生物学

アルツハイマー病のいくつかの症例の発症は、プレセニリン-1、プレセニリン-2およびアミロイド前駆体タンパク質をコードする遺伝子の突然変異と関連している。他の遺伝子型、例えばAPOE-e4は、アルツハイマー病のリスク増加と関連している。APOE-e2、APOE-e3およびAPOE-e4の19番目の染色体に局在する遺伝子アポリポタンパク質E（APOE）の3つの対立遺伝子が存在する。介護施設に入所する高齢者では、頻度の高いアレルのAPOE-e4が検出されます。いくつかの研究では、遅発性とアルツハイマー病患者におけるAPOE-E4対立遺伝子の存在は、疾患、早い年齢死亡時や病気のより厳しいコースを発症リスクの増加と関連していたが、他の研究者は、これらの知見は確認されていません。