ウィルソン-コノバロフ病：病因

ウィルソン・コノバロフ病では、a2-グロブリンに関連して、肝臓中のセルロプラスミン（銅オキシダーゼ）の合成に遺伝的欠陥がある。セルロプラスミンの意味は、血液中の銅を束縛状態に保つという事実にある。食べ物では、体は腸で1日に約2〜3mgの銅を受け取り、この量の約半分が吸収され、血液に入り、セルロプラスミンに結合し、組織に送達され、特定のアポ酵素に取り込まれる。

銅は造血、骨形成に関与している。少量の銅が血液中にイオン形態であり、尿中に排泄される。

取り組むときに合成セルロプラスミンは、血液銅、無セルロプラスミンを増大させ、それは器官および組織に堆積され始める - これはまた、この疾患で観察される腸における銅の吸収の増加に寄与する等、肝臓、腎臓、脳、膵臓。 。銅の蓄積は、酵素のスルフヒドリル基の酸化は、組織呼吸を与え、解糖が脳に対して毒性作用を有する阻害します。

分子遺伝学的メカニズム

病気は常染色体劣性型に遺伝する。その有病率は約1:30 000であり、欠陥遺伝子の運搬頻度は1:90である。ウィルソン病遺伝子は、第13染色体の長腕に位置し、クローニングされ、研究されている。この遺伝子は、6個の銅原子が結合する銅転移ATPアーゼをコードする。細胞内の位置およびこのベクターの正確な機能は不明である。おそらく、彼は胆汁を伴う銅の排泄に関与しているか、またはそれをセルロプラスミンに移すことに関与している可能性がある。現在、ウィルソン病では、遺伝子の25以上の異なる突然変異が同定されている。それらのほとんどは、銅を接続する領域よりもむしろATPaseの機能的ドメインの変化を導く。多くの患者において、突然変異は同定できない。機能性ドメインにつながる突然変異では、この疾患はより早い年齢で現れるという仮説がある。ほとんどの患者では、各染色体上の突然変異が異なり、表現型と遺伝子型との間の対応を確立することが困難になる。様々な突然変異は、診断を実際的に確立することを目的として別々の患者で研究を行う。

第13染色体上の欠損遺伝子の近くに位置するマイクロサテライトマーカーの対立遺伝子の研究であるハプロタイプ分析は、この遺伝子座の確立に重要な役割を演じた。しかし、欠陥遺伝子のクローニング後、この分析は、その価値を失っていないと、欠陥遺伝子や規制のために、患者やそのホモまたはヘテロ接合の確立の兄弟でウィルソン病を除外するために使用されます。

この病気はヘテロ接合性のキャリアで発生しないため、これは重要です。ハプロタイプといくつかの突然変異との間には、新しい突然変異の同定に役立つリンクがあります。

LEC系ラット（ロングエバンスシナモン）は、ウィルソン病を研究するための自然なモデルです。彼らは、生後数ヶ月の間に、肝臓における銅の有意な蓄積、血清中のセルロプラスミンの低レベル、および急性および後の慢性肝炎の発症を有する。これらの変化は、ペニシラミンの投与によって防止することができる。これらの近交系ラットにおける遺伝的欠陥は、ウィルソン病遺伝子と相同性である銅転移遺伝子ATPアーゼの欠失に基づく。

ウィルソン病における銅の胆汁排泄を減少させることは、動物実験と同様に、肝臓および他の組織に有毒な銅の蓄積をもたらす。脂質過酸化の結果、ミトコンドリアに対する損傷が起こり、これはビタミンEの助けを借りて実験で減少させることができる。

通常、新生児は肝臓中の銅含有量を有意に増加させ、血清中のセルロプラスミンのレベルを低下させた。新生モルモットでは、組織中の銅含量および血漿中の銅結合タンパク質のレベルは、成人とすぐに同じになる。このプロセスがウィルソン病遺伝子の活性の変化と関連しているかどうかは不明である。

パトモ

肝臓

肝臓組織の変化の程度は、門脈周囲線維症から服従性壊死および重度の粗結節性肝硬変まで異なり得る。

組織学的検査により、バルーンジストロフィーおよび多核肝細胞、グリコーゲン蓄積および肝細胞核のグリコーゲン空胞が明らかになる。肝細胞の特徴的な脂肪浸潤。Kuffffer細胞は通常サイズが大きくなります。一部の患者では、これらの変化が特に顕著である。Malloryの子牛が明らかにされ、これは急性アルコール性肝炎の形態学的画像に似ている。一部の患者は、慢性肝炎の特徴である肝臓の変化を経験する。ウィルソン病による肝臓の組織学的変化は診断的ではないが、肝硬変を有する若年患者における上記の変化の検出はこの疾患の疑いがある。

ルバ酸またはローダミンで染色することによって銅を検出する方法は、銅が不均一に分布し、その部位に再生がないため、信頼性が低い。銅の集積は、通常、肝臓周囲の肝細胞で起こり、リポフスチンの非定型沈着の出現を伴う。

電子顕微鏡

病気の無症状の経過においてさえ、自食性液胞および大きな変化したミトコンドリアが明らかになる。脂肪の浸潤は、ミトコンドリアの損傷と関連している可能性があります。肝臓の明るく暗い細胞だけでなく、コラーゲン線維で細胞間隙の浸潤を見ることができます。

他の臓器の敗北

腎臓では、脂肪および水晶の変化が検出され、近位に回旋した細管の銅沈着が検出される。

Kaiser-Fleischerリングは、角膜の後面の周囲にデスメットシェル内に銅含有色素を堆積させることによって形成される。