クモ指症

まれな遺伝性結合組織の病状の1つはクモ指症です-管状の骨の延長、骨格の湾曲、心臓血管系および視覚器官の障害を伴う指の変形。

この病気は、ウィリアムズ博士とフランスの小児科医マルファンによって最初に説明されました。マルファンはそれをドリコステノメリアと呼びました。世界の医学では、後にマルファン症候群という用語が登場し、1902年から彼らはクモ指症という名前を使い始めました。病理学は、結合組織の先天性障害を指し、主要な兆候の1つは、細長く、薄く、湾曲した「クモ指」です。 [1]

疫学

クモ指症は、常染色体優性遺伝、高い浸透性、およびさまざまな程度の表現力を伴う、結合組織の遺伝性の単一遺伝子病理と見なされます。

症例の約75-80％で、この病気は遺伝性であり、残りの症例では、自然突然変異の結果として発生します（特に、ミスセンス点突然変異による）。 [2]

クモ指症の病原性の特徴は、いくつかの遺伝子の変化によるものであることが証明されています（症例の95％）：

• 染色体15q21.1のフィブリリン-1遺伝子（約1000の突然変異が研究された）;
• 9番目および3p24.2-P25染色体上の遺伝子TGFβR1またはTGFβR2。

これらの変化は、臨床症状の規模に直接影響します。

患者の5％で、I型コラーゲンのα-2鎖の変異が報告されました。

クモ指症の有病率は5000人あたり約2例です。人種や性別の決定論はありません。 [3]

原因 クモ指症

クモ指症は、自然突然変異の結果として発生します。この病気は、先天性および遺伝性の病状のよく知られた兆候を特徴とせず、指の伸長は主にマルファン症候群とホモシスチン尿症に現れます。

この病気はまれであり、検出されたすべての患者は、q21.1領域の15番染色体にあるFBN1遺伝子（フィブリリン遺伝子）に変異がありました。症候群の臨床的多型は突然変異の量によって説明することができ、約15％は受胎中に起こった突然変異の変化です。 [4]

クモ指症の非定型品種は、他の遺伝子からの突然変異によって引き起こされます：病理学の発達と、成長因子を変換するq24領域の第14染色体に局在するLTBP3、R遺伝子の突然変異との間に関係が見つかりました。 

突然変異の圧倒的多数はミスセンス突然変異と呼ばれます（約57％）。20％以上は、染色体部分の喪失を伴う小さな欠失、約12％のスプライス部位変異、8％のナンセンス変異、および2％の大規模な再配列と欠失です。 [5]

先天性拘縮クモ指症は、タンパク質剤フィブリリン-2の合成障害によって引き起こされます。この問題は、q23-q31領域の5番目の染色体にあるFBN2遺伝子の変異によって引き起こされます。すべての突然変異は主に点突然変異であり、コドンを別のアミノ酸のコーディングに切り替えます。 [6]

ホモシスチン尿症は、必須アミノ酸メチオニンの代謝障害を背景に発症します。病理学の基礎は、そのような酵素物質の一部での活性の喪失またはその減少である可能性があります：

• シスタチオニンベータシンターゼ酵素（CBS）。病状はBで₆ 耐性及びBの特徴的な徴候とマニフェスト自体₆非依存性形態は、しかしながら、Bの導入₆ -ビタミン製剤は、改善にはつながりません。
• 酵素N5、N10メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）。この酵素剤は、ホモシステインの脱メチル化と、多くのタンパク質およびペプチド物質を構成する必須アミノ酸であるメチオニンへの変換を引き起こす基質です。
• 酵素N5はメチレンテトラヒドロ葉酸です。これはBである₆  、ビタミンBの欠乏で発症病理の依存形態₆。ビタミン剤を体内に導入すると、患者の状態が改善されます。
• ホモシステイントランスメチラーゼ酵素。ビタミンB -それは、コバラミンの代謝障害を背景に開発して₁₂。

危険因子

クモ指症は、結合組織への全身性損傷を特徴とする遺伝的に決定された疾患です。病理学は、遺伝子座21.1の染色体15の短腕に局在するフィブリリン1遺伝子の変化に関連しています。

クモ指症は常染色体優性遺伝であり、浸透度が高く、表現力が異なるのが特徴です。病理学は、男性と女性の両方の側に現れる可能性があります。

病因

人間の体重の50％以上が結合組織構造、特に骨格、皮膚、血管系、リンパ液、血液です。

結合組織細胞は、線維芽細胞とそのサブタイプ（骨芽細胞、軟骨細胞、角質芽細胞、象牙芽細胞、マクロファージ、肥満細胞）で表されます。

胚性結合組織は、体質的、遺伝的、後成的要素を形成するための材料です。結合組織病は、その機能的能力と体質に、全身全体にさまざまな程度で反映されます。

クモ指症では、フィブリリン-1ペプチドに関する構造情報を含む遺伝子のヌクレオチドの置換が認められます。このタンパク質物質は糖タンパク質グループに属し、ミクロフィブリルシステムに関与し、結合組織の弾性フィブリルの基礎を形成します。

細胞外マトリックスのおかげで、組織は安定した構造を維持します。細胞外マトリックスには、体系的な細胞の再生を保証する多くの成長因子が含まれています。大きな血管と靭帯には多数のエラスチン原線維が含まれており、その敗北によりクモ指症の主な症状が観察されます。

トランスフォーミング成長因子βは大きな影響を受けます。その不活性型は結合せず、この因子の生物活性の増加を伴います。

フィブリリン障害は、繊維の不適切な形成を伴い、その結果、皮膚および結合組織の他の構造の強度と弾力性が失われます。

コラーゲンの構造が乱れると、止血の主要なつながりが乱れます。

専門家は、クモ指症を含む結合組織構造からの異常の出現と進行にホルモン障害が関与していることに注目しています。血栓症の症状は、レオロジー障害、特に腕頭動脈の修飾された血管の血液粘度の変化によって決定されます。

膠原病の結果として消化管が影響を受けます：運動低下性胆道ジスキネジア、裂孔ヘルニア、肝胆道異常、慢性型の「消去された」胃十二指腸炎、ドリコシグマが認められます。

クモ指症はどのように受け継がれますか？

クモ指症は常染色体優性遺伝ですが、自然突然変異の結果としても発生する可能性があります。つまり、病状が近親者のいずれかに現れる必要はまったくありません。たとえば、両親や祖父母などです。病理学の根底にある突然変異は、ランダムな順序で現れる可能性があります。

症状 クモ指症

医学では、彼らはクモ指症の消去された明白なコースを共有しています。コースが消去されると、変更が存在しますが、それらは単一であり、1つまたは2つの臓器系に限定されます。明確な経過は、さまざまな症状の強さを伴う複数の目に見える障害によって現れます。同時に、患者の状態は数十年にわたって比較的安定している場合もあれば、着実に進行して、他の臓器やシステムとの関係で現れる場合もあります。

多くの場合、クモ指症症候群は、赤ちゃんの誕生後の最初の数日ですでに検出できます。

クモ指症の主な外部徴候は細くて細長い指であり、腱が短いため、典型的な湾曲を獲得し、クモの脚に似ています。

蜘蛛の指やクモ指症は、ほとんど新生児期からはっきりと見えるようになります。しかし、症状は約3歳までにはっきりと現れます。

高さの指標も特徴的です。子供は通常背が高く、前腕と脚は長く、手足は不均衡で細いです。不均衡は、ウエストキャップとニーキャップの高い局在化で特に顕著です。 [7]

その他の骨格障害には以下が含まれます：

• 顔の領域が正しく形成されていない、狭くて細長い頭蓋骨の形（長頭症）。
• じょうご型の胸の構成（いわゆる「鳥」）。
• 湾曲した脊柱;
• 先天性股関節脱臼;
• 習慣的な膝肩関節脱臼;
• 踵骨の曲率;
• 骨棘の形成-骨の成長;
• 扁平足;
• 体脂肪の発達が不十分です。

クモ指症の追加の兆候は次のとおりです。

• 近視;
• 青みがかった強膜;
• レンズの亜脱臼;
• 心臓および血管の障害（心臓の欠陥、大動脈瘤）;
• 顕著な薄さ;
• 関節の過可動性;
• 「アーチ型の」空。

クモ指症は、管状の骨が伸び、さまざまな骨格の湾曲を引き起こすことを特徴としています。さらに、多くの患者は、正常な精神発達を背景に、錐体障害、腱反射の非対称性、異所性および眼振を患っています。

クモ指症、付随するホモシスチン尿症について話している場合、患者は次の症状を示す可能性があります。

• 定期的な発作;
• 水晶体の亜脱臼を伴う続発性緑内障;
• 網膜剥離、乱視;
• 動脈幹（腎臓、脳を含む）の損傷;
• 骨粗鬆症;
• 血栓症;
• 精神障害。

新生児のクモ指症

ほとんどの場合、クモ指症は生後数日以内に子供に検出されます。また、将来的には、年齢とともに症状が悪化する傾向があります。

病気を疑う最初の兆候は通常次のとおりです。

• 異常に長い手足と指;
• 子供の適切な体調を伴う体重不足;
• 細長い細長い顔;
• 体脂肪の不足、筋肉の発達不良;
• 過度の関節の柔軟性。

約4歳から、クモ指症を背景に、胸が変化し始め、脊柱が曲がり、扁平足が発達します。

視覚器官の側面から、近視、水晶体の異所性、角膜構成の変化、斜視、虹彩および網膜の形成不全プロセスが認められます。このような違反は、何年にもわたって進行しますが、赤ちゃんの生後2〜3年ですでに気付くことができます。

最大の危険は、心臓血管系の違反によってもたらされます。そのような違反があった場合、適切な治療の欠如を背景に、子供時代でさえ患者の死亡のリスクが高くなります。最も危険な病状の中で、血管壁の損傷、心臓の奇形、冠状血管の欠陥を区別することができます。生後1年の子供では、心臓活動の障害の増加がすでに検出されている場合があります。

クモ指症は、他の臓器、特に神経系、気管支と肺、皮膚、泌尿生殖器系への損傷を伴う可能性があります。このような違反は、診断手段の過程で検出されます。

合併症とその結果

クモ指症の最も一般的な副作用は、心臓と呼吸器の損傷です。さらに、視力の問題が現れ、喪失を含みます。

クモ指症の患者は、既存のすべての病状に対して複雑な治療を必要とします。そのような治療が行われない場合、患者の平均余命は大幅に短縮されます。まれな患者は、医学的介入なしで40歳まで生きることができます。何年にもわたって、心臓血管系の問題は悪化し、悲劇的な結果を伴う広範囲の出血のリスクが高まります。

クモ指症に苦しむ人々は、定期的に検査され、付随する病状について治療されるべきです。この状態でのみ、彼らは長生きする機会があり、深刻な合併症はありません。

女性患者が妊娠した場合、マルファン症候群とクモ指症には特別な注意が必要です。このような状況では、患者の心臓血管系の状態を維持するために、定期的かつ徹底的に患者の投薬を検査することが重要です。これは、妊娠の成功と子供の安全な出産を保証する唯一の方法です。

有害な結果を回避するために、クモ指症の患者は、心臓血管および筋骨格の病状の発症を防ぐために、医師によって定期的に検査されるべきです。適度な身体活動を行い、非常に健康的なライフスタイルを送ることをお勧めします。

診断 クモ指症

クモ指症の臨床診断には、苦情の収集、遺伝および家族歴、表現型の評価、人体測定および身体的研究が含まれます。直接の親族における結合組織病理の症状の存在を決定することは重要です：これのために、系図研究が行われます。 [8]

クモ指症の検査室診断には、骨や軟骨組織、血液、リンパ液に代表される特定の種類の結合組織の状態の研究が含まれます。最も有益なのは、毎日の尿量に含まれるヒドロキシプロリンとグリコソアミノグリカンのレベルの研究です。さらに、血中のリジン、プロリン、ヒドロキシプロリンの含有量が評価されます。さまざまな種類のコラーゲンの変化した比率とコラーゲン線維の構造障害を決定するために、コラーゲンとフィブロネクチンに対するポリクローナル抗体を使用した間接免疫蛍光法によってタイピングが規定されています。 [9] 適応症に応じて、結合組織の代謝プロセスの質を反映して、以下の分析が実行されます。

• グリコサミノグリカン、フィブリリン、フィブロネクチン;
• ヒドロキシプロリン、コラーゲン1型生合成のマーカー、1型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド、1型コラーゲン分解のマーカー、ガラクトシルオキシリジン、デオキシピリジノリンの研究。
• コラーゲン代謝分解分析（マトリックスメタロプロテイナーゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤、トランスフォーミング成長因子の研究）;
• ミクロ元素とマクロ元素の分析（カルシウムとマグネシウム、リン、鉄、硫黄と銅、コバルトとセレン、亜鉛とマグネシウム、フッ素とバナジウム、シリコンとホウ素の含有量）;
• 骨組織形成のマーカーとリモデリングプロセスの速度の研究（オステオカルシン、骨アルカリホスファターゼ、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、プロラクチン、ビタミンD ₃、ペントシジン、尿および血液中のホモシステインの含有量の分析）。

機器診断は、既存の発達障害を特定し、臓器やシステムの機能状態を評価することを目的としています。クモ指症を伴う心血管障害は、次のような手順の診断リストに強制的に含める必要があります。

• 心電図;
• 毎日のECGモニタリング;
• 心臓と血管の超音波検査。

血管の異常は、コンピューター断層撮影法または磁気共鳴画像法を使用して検査されます。追加の診断手順には、次のものが含まれます。

• 腹部臓器の超音波、泌尿生殖器系;
• 胸部、股関節のX線; [10]
• 脊椎のCTまたはMRI。

必要なすべての検査の後、患者は遺伝カウンセリングのために紹介されます。

差動診断

マルファン症候群（それぞれFBN2およびFBN1遺伝子の変異）では、ビール症候群とクモ指症の間に表現型の類似性があります。これは、タンパク質物質であるフィブリリン1とフィブリリン2がほぼ完全に同一であるためです。ビール症候群の名前は、くも指症の収縮です。 [11]

分化は、他の結合組織の病理で実行されます：

• スティックラー症候群;
• エーラス・ダンロス症候群;
• ホモシスチン尿症;
• 関節拘縮。

ビール症候群は、マルファン体型、大小の関節の先天性屈曲拘縮、手根骨と足のくも指症、脊椎の湾曲、耳の不規則な形状（いわゆる「しわくちゃの」耳介）を特徴としています。FBN2遺伝子の分子分析は診断を確認するために実行されます。

関節拘縮症は、複数の関節拘縮、低身長、および知能の低下を特徴としています。指と耳の形は正常でした。 [12]

エーラス・ダンロス症候群では、後側弯症、漏斗状の胸部の湾曲、顕著な扁平足、および屈折障害が認められます。可動性の増加と関節脱臼、高い皮膚の弾力性と感度が典型的です。

スティックラー症候群は、関節の容積とこわばりの変化を特徴としています。

処理 クモ指症

クモ指症は遺伝病理学のカテゴリーに属し、現在、医学には遺伝子欠損を修正する方法がありません。したがって、治療は、患者の状態を最適化し、病状の悪化を防ぎ、症候性の症状を排除するように指示されます。複雑な治療法が処方され、一度に複数の専門医が関与しますが、これは最も顕著な症状の所属によって異なります。さらに、整形外科医、心臓病専門医、眼科医、消化器病専門医、その他の医師に連絡する必要があります。 [13]

患者の臨床管理に関する推奨事項の中で、一般原則として以下が考慮されます。

• 身体活動を制限しますが、それを完全に放棄するわけではありません（心臓血管系をサポートする一環として）;
• 薬物セラピー;
• 必要に応じて、心臓と血管の最も影響を受けた領域の外科的矯正。
• 整形外科矯正;
• スパトリートメント、理学療法、理学療法のエクササイズ。

クモ指症の患者の食事療法には、微量元素、ビタミン、脂肪酸が豊富な高タンパク食品を十分に含める必要があります。肉、魚、シーフード、豆、ナッツの使用をお勧めします。クモ指症がホモシスチン尿症によるものである場合、動物性タンパク質の使用は大幅に制限されます。

体格が薄く、身長が高い子供は、幼い頃から綿実と大豆油、ヒマワリの種、豚脂、ラードを食事に取り入れることをお勧めします。さらに、それらは、成長ホルモンの産生を阻害するオメガタイプの多価不飽和脂肪酸を含む製剤を提供します。

タンパク質代謝を正常化するために、ビタミンB群が処方されています。それらはまた食物から得ることができます：ソバ、エンドウ豆、肝臓。

アスコルビン酸が食物とともに患者の体内に入ることが非常に重要です。この目的のために、ローズヒップの注入、ピーマン、キャベツ、柑橘系の果物、そしてシーバックソーン、リーキが必然的に食事に導入されます。

必要に応じて、脊柱と関節への負荷を軽減するために必要な整形外科的矯正が患者に提供されます。この目的のために、整形外科用の靴、膝および他の装置、甲のサポート、弾性包帯が使用されます。

適応症に応じて外科的治療が行われます。

薬

クモ指症の薬物治療は、患者の状態と病的症状の重症度に応じて、年に1〜2回行われます。治療コースの期間は個別に決定され、平均4ヶ月です。 [14]

コラーゲンの形成を刺激するために、薬ピアスクレジン300、L-リジンまたはL-プロリンは、アスコルビン酸、ビタミンB群、トコフェロール、マグネシウム、亜鉛、セレン、銅を含む複雑なマルチビタミン製剤と組み合わせて処方されます。

コンドロイチン硫酸とグルコサミン硫酸の最適な使用法-軟骨細胞代謝の調節、酵素合成の抑制、酵素効果に対する軟骨細胞の感受性の増加、同化プロセスの刺激などに関与する薬剤。

ミネラル代謝は、リン-カルシウムプロセスを正常化する薬によって刺激されます。活性型のビタミンDは、しばしば選択される薬になります：Alpha D ₃ -Teva、Oxydevit、Bonvivaなど。同時に、リン、カルシウム、マグネシウムの製剤が使用されます。治療中は、約20日に1回、血中または尿中のカルシウムとリンのレベルをチェックし、アルカリホスファターゼの血液検査を行います。

体の生体エネルギー状態を改善するために、ホスファデン、リボキシン、レシチン、エルカー、コエンザイムQ10を処方することが可能です。

おおよその治療法は次のようになります。

• 食物と十分な水と一緒に摂取された、年齢用量内の軟骨保護剤。1つの治療コースの期間は3〜4ヶ月です。
• 500mgのL-プロリン（12歳から大人までの子供用）は、食事の30分前に1日1〜2回、6週間服用します。必要に応じて、アミノ酸複合体を追加で処方することができます-L-プロリン、L-リジン、L-ロイシン10〜12mg / kg体重。レセプションは1日1〜2回、2ヶ月間行われます。
• 年齢を考慮した剤形のビタミン-ミネラル複合体製剤Centrum、またはVitrum、またはUnicap。入学期間は4週間です。

この治療法は、クモ指症の患者が筋骨格系の問題を訴えている場合に適切であり、テスト結果は、24時間の尿検査でグリコソアミノグリカンの排泄が増加し、血中の遊離アミノ酸の含有量が減少することを示しています。

原則として、治療は特別な副作用なしに患者に十分に認識されます。過敏反応が検出された場合は、薬を交換し、治療計画を調整します。

理学療法治療

クモ指症の理学療法の手順は、適応症に応じて処方されています。たとえば、骨折の治癒を改善するには骨形成が不十分な場合、または骨粗鬆症の兆候がある場合は、5％塩化カルシウム、4％硫酸マグネシウム、2％硫酸銅、または2％硫酸亜鉛による電気泳動が推奨されます。

自律神経障害が見つかった場合は、1％カフェイン安息香酸ナトリウム、塩酸エフェドリン、またはメザトンを使用してください。

副腎皮質の効率を活性化するために、1.5％エチミゾールによる薬物電気泳動と副腎領域へのデシメートル療法が処方されています。 [15]

血管の緊張を安定させるために、血管の「体操」を促進する水処置が推奨されます。二酸化炭素、針葉樹、塩酸、硫化水素、ラドンなどの風呂は優れています。彼らは、こすり洗い、潅水、コントラストシャワー、泡風呂、塩浴を練習します。

軟骨組織の状態を改善するために、磁気療法、誘導療法、レーザー療法、ジメチルスルファキシド（ジメキシド）による電気泳動が使用されます。

手術

クモ指症の外科手術は、適応症に厳密に従って処方されています。例えば、弁尖の脱出を背景とする顕著な血行力学的障害が検出されると、大規模な大動脈瘤、弁の人工器官、および大動脈の損傷した部分が実行される。 [16]

胸部の強い湾曲に起因する呼吸器系および心臓血管系の顕著な機能障害がある場合は、胸郭形成術が行われます。

3〜4度の重度の脊柱側弯症によって引き起こされる進行性疼痛症候群では、外科的介入も適応となる。眼科の観点から、続発性緑内障を合併した水晶体の亜脱臼、ならびに白内障および剥離のリスクが高い網膜変性変化は、水晶体除去の絶対的な兆候と見なされます。

クモ指症および結合組織構造にまで及ぶ他の障害のある患者に対する手術は、相対的な臨床的および生化学的緩和の段階でのみ実行されます。介入後は、結合組織の交換を改善する薬剤を使用した長期的な医学的監督と集中治療が必要です。

防止

クモ指症はまれな遺伝性疾患です。時々それは明らかに健康な親で自発的に起こります。したがって、病気の発症を事前に防ぐことは非常に困難です。

潜在的な親の1人が重荷を負った家族歴を持っている場合（つまり、家族の誰かがクモ指症を患っていたことがわかっている場合）、配偶者は遺伝学を訪れ、子供の計画の段階で遺伝検査を受ける必要があります。妊娠の開始を確認した後、医師は出生前診断を行います。これには、胎児の超音波検査といくつかの生化学的検査が含まれます。

• 母体血の分析;
• 羊水の分析;
• 絨毛膜生検;
• 胎盤細胞と臍帯血の分析。

クモ指症の患者は生涯にわたって医学的監督下にあります。患者さんの予防策は、合併症の予防を目的としています。この目的のために、心臓外科的矯正が行われ、血栓形成のリスクを排除するために薬物治療が処方されます。抗生物質療法コースは定期的に実施されます。

予測

クモ指症の患者の生涯の予後は、主に、付随する障害、特に心血管、筋骨格、視覚器官の疾患の重症度によって決定されます。ほとんどの場合、病理は大動脈の破裂と解離によって複雑になります。これを考慮し、心臓外科の矯正を適時に行う必要があります。これは、患者の寿命を延ばし、その質を向上させるのに役立ちます。

診断がタイムリーに行われた場合、医師の推奨に従って、予後は条件付きで良好であると言えます。医学的支援はクモ指症の経過を大幅に促進し、患者は深刻な合併症を発症することなく、通常の比較的充実した生活を送る機会があります。