結核の病因

結核性炎症の発症は、体の反応性およびその防御力の状態、マイコバクテリアの結核の病原性および肺におけるそれらの持続の持続時間に依存する。感染プロセスの様々な要因の作用は、特定の変化が何らかの形で主プロセスの発現および結果に影響を及ぼす非特異的変化と組み合わされた、呼吸部門の多様な組織および細胞応答を説明することができる。

各ステージは、様々な身体系および呼吸器官の複雑な構造的再配列され、代謝過程に大きな変化を伴う、代謝反応の強呼吸器科は、morphofunctional状態の細胞および非細胞成分に反映しました。近年確立された結核の発症の初期のメカニズムを研究することが重要である。

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微小循環の障害および空気 - 血液関門の状態

既に一日マウスの肺における結核菌の静脈内注射後の微小血管系における特性変化がある：拡張プロファイルは血管毛細血管網sladzhirovanie赤血球の頭頂位置多形核白血球を観察することができます。大きな液胞に活性化lyuminarnoy細胞表面、組織崩壊micropinocytic小胞の細胞内浮腫の症状と合併を観察した肺毛細血管の内皮ライニングの電子顕微鏡分析。ランド浮腫、賢明な内皮細胞質の場所は、微小血管の量と大きさによって異なる形成された突起をparusoobraznye。場合によっては、基底層からの細胞質プロセスの局部的な剥離が観察され、後者の緩みおよび肥厚が観察される。

かかわらず、間質内の流体の蓄積によって証明されるように血液関門透過性の増加を観察した最初の3-5日内のすべてのモデル実験における結核菌の投与経路、の、細胞内浮腫の開発内皮だけではなく、またalveolocytesタイプ1（A1）。変更は、肺胞内のスペースを膨らみできる啓発、浮腫、細胞質の部分が存在しているそれらの細胞質のプロセスに影響を与えます。

結核菌及び肉芽腫、単核及び多核白血球A1が大きく厚くして決定一次凝集体の肺病巣形成の一般化の分野では、時折、細胞質プロセス、基底膜の露出部分を破壊しました。多くのalveolocytesでは、頂端微絨毛の腫れ、2（A2）を入力します。ミトコンドリアと細胞質のネットワークプロファイルの不均一な展開。Hyperhydration肺胞上皮のサイトは、流体、血漿タンパク質および炎症vnutrial-veolyarnoe空間での細胞要素の解放を伴います。

微小循環の最近の研究により、炎症の初期段階の発達における血管系の主要な役割を確立することが可能になった。サイトカインによって刺激され、内皮は生物学的活性物質 - 接着分子（セレクチンインテグリン）を分泌する。種々のメディエーター（アラキドン酸代謝産物）、および成長因子、酸素ラジカル、窒素酸化物、等、内皮細胞と多形核白血球との間の相互作用を保証するだけでなく、炎症の他の細胞要素の間にします。L-セレクチンは、いわゆる「ローリング好中球」効果を媒介することが確立されている。これらの細胞の内皮への接着の初期段階である。セレクチンの別の種はP-セレクチンであり、内皮細胞に曝露された後、ヒスタミンまたは酸素代謝産物がその表面に移行し、好中球の接着を促進する。E-セレクチンは、サイトカイン活性化内皮細胞の表面でも検出される。彼は後毛細血管細静脈とTリンパ球の内皮相互作用の過程に関与している。

サイトカイン。モノ - および割り当てられた多核は、それらの低減をもたらす、内皮細胞の細胞骨格の再編を引き起こし、毛細血管の透過性を増大させます。次に、血管の壁を通って白血球noyadernyh、流路多形は、炎症応答のさらなる発展を提供し、流体および血漿タンパク質及び組成物または単球およびリンパ球の拡張移動における接着分子の結果の活性の変化に損傷及び透過性の増大を伴うことができます。結核菌に応答した気道で発生する、それが呼吸器科のすべての構造に影響を与えます。

結核顆粒の形成および成熟の間、すなわち 特定のプロセスの開発の第2段階では、肺胞中隔の構造の乱れが増大する。間質における浮腫、細胞増殖および原線維形成は、特に炎症反応の病巣の近くで、呼吸上皮の形態機能的状態を有意に変化させる。肺胞の微小環境および生存機能の状態の違反は、エアジェネティック障壁の機能状態および肺のガス交換に悪影響を与える。

浮腫領域にパーティションが注目さmezhalveolyarnyh上記変更に伴い、そのかなりの長さを追跡することができる肺胞上皮の破壊的変化を発現しました。それらは両方の種類の肺胞に影響を及ぼし、一方では細胞内細胞小器官の腫脹が機能の崩壊につながり、細胞死につながります。破壊された肺胞の断片。A2を含めて、肺胞内の内容物で検出することができる。ここで毛細血管網の高い透過性を反映して、マクロファージ要素多形核白血球、ならびに赤血球および好酸球の有意な量を配置。破壊された細胞の中で、フィブリンのフィラメントおよびその集合体が決定される。

肺胞では、空気を保ち、あなたはまた、組織や細胞構造mezhalveolyarnyhパーティションの腫れの兆候を見ることができます。さらに、肺胞上皮の表面に劣化血液関門と肺胞の「氾濫」の初期段階を反映puzyreobrazovaniyaプロセスを生じます。結核炎症の最終段階で、特に結核性肺炎の乾酪性壊死病巣または病巣に隣接する肺実質の領域に、肺の端子部の構造成分で変性及び破壊的な変化の漸進的増加を観察しました。微小循環チャネルの外乱は広範囲に及んでいる。

血漿タンパク質の経毛管移行は、その中で免疫学的および二次的免疫病理学的反応の両方の発生を促進する光循環免疫複合体（CIC）の間質への進入を促進する。結核の病因における後者の役割が証明されており、それはCECの肺内沈着によるものである。食細胞系の欠損、サイトカイン産生の不均衡などがあります。細胞間相互作用を調節する。

肺実質の空気の面積を30％カットオフ領域に低減され、ゾーンとのそのセクションの代替は、肺胞内水腫、無気肺およびdistelektaza、肺胞の気腫性膨張を発現しました。未処理の結核の炎症の進行性の性質にもかかわらず、肺実質の自由席の代償と再生のプロセスがあります。我々の研究によると、A2ゾーンの機能活性の病巣周囲の炎症で主に肺胞上皮の整合性を維持することを目指している、集団の回復A1、結核プロセス因子の作用に最も敏感。A2が呼吸器上皮の細胞源としての再生過程に関与しているという事実は現在普遍的に受け入れられている。6-10を明らかにこれらのゾーンの顕著な増加A2の増殖活性に隣接若いalveolocytesを示している - よく発達同じコア構造を有する「腎成長」を、細胞質とミトコンドリアにかなりの量は、分泌顆粒の数が少ないポリリボソーム。時にはこれらの細胞では、有糸分裂の数字を見ることができます。同時に、A2のA1への変換を反映する中間型の肺胞は極めてまれである。ガス交換器官の機能を維持することにより、肺実質の遠隔地における肺胞A2形成および形質転換成長点A1の肥大を生じます。ここでは、A2の活性分泌機能の超微細構造徴候が観察される。

これらのデータは、手術材料中の肺胞上皮の電子顕微鏡検査の結果と相関する。結核感染の病巣の治癒を有する患者では、腺腫構造が形成され、これは肺胞経路に似ている。それらを覆う細胞は、単一の分泌顆粒を保存するA2の超微細構造を有する。A2へのA1への変換は起こらず（中間型の肺胞細胞は検出されない）、これらの構造を新しく形成された肺胞と関連付けることができないという特徴がある。

気道上皮の回復プロセスは、形成alveolocytes遷移は、対応する結節性増殖のalveolocytes定義より遠い肺実質で観察された「腎臓成長」を ここでは、肺の主要なガス交換機能が実現され、空気 - 血液関門の細胞は、多数のマイクロピノサイトーシス小胞を有するよく発達した超構造を有する。

結核炎症の様々なモデルの研究は、直接感染の中心に呼吸器科の特定の破壊的な変化にだけでなく、関連する特定の炎症の光でその発達を示したが、それは、微小循環障害の兆候が存在する肺実質、すべての影響を与えます。interalveolar septaの血管の透過性の増加。炎症過程の進行に伴い、浮腫現象が増加し、これは肺胞の状態、特にA1に影響する。多くの肺胞の内腔は、部分的または完全に炎症の流体および細胞要素で満たされる。低酸素症およびセプタムガス交換胞間線維変化は、実験動物の呼吸不全および死に血液関門機能リードに反映しました。

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肺のマクロファージの役割

肺マクロファージは骨髄多能性幹細胞から派生したすべての身体系の単核食細胞のための単一の成分です。幹細胞を分裂させると、単球前駆体、単芽細胞および前単球が産生される。単球は、血液中を循環し、肺の間質組織に部分的に出て、しばらくの間、それらは不活性状態にあり得る。それらが活性化され、分化のインデューサーの存在下で、肺胞マクロファージおよび気管支に、それぞれなって、成熟のいくつかの段階を通過する、呼吸器および気管支上皮の表面に移動します。これらの細胞の主な機能は吸収機能であり、異物を食作用する能力に関連する。身体の自然耐性の要因の1つであるが、それらは、微生物および生体原性物質と最初に接触する肺領域を保護する。その全長にわたって肺の上皮内層の無菌性を維持する。破壊された細胞成分の異物の大部分、ならびにその断片は、実質的に完全にタンパク質分解酵素を含むリソソームとのコンジュゲーションfagosomnoyマクロファージ液胞（necrophagia、hemosiderophages）の後に消化しました。肺マクロファージは、特にコハク酸ホスファターゼ、非特異的エステラーゼ、カテプシン、ホスホリパーゼA2、及びクレブス回路酵素の高い含有量によって特徴付けられるため。同時に、我々は、それらが高度に耐性の細胞壁を持っているので、感染症、特に結核菌の病原体の数は、長いリソソーム酵素の作用に対向し、肺胞マクロファージの細胞質中に存続することができることを知っています。モデル実験では、未処置動物において、肺胞マクロファージの細胞質中の酸ホスファターゼ及び他の加水分解酵素の顕著な活性化にもかかわらず、結核菌と形成剤kolonievidnyh小さなクラスターの特定の増殖活性を観察し管理します。

肺マクロファージの低い殺菌活性は、酸素含有量が高い培地中で機能するため、食細胞の器官特異的特徴に関連する。それらの細胞質におけるエネルギー過程は、リポタンパク質の酸化的リン酸化によって主に支持され、異化は、肺サーファクタント系に入るこれらの細胞の基本機能の1つに関連する。エネルギーの抽出、酸化過程の局在化はミトコンドリア系に影響を与え、その発達は食細胞の機能状態と相関する。ここでもスーパーオキシドジスムターゼが存在し、電子が呼吸鎖を通過するときに形成される一重項酸素の不均一化を触媒する抗酸化防御酵素である。これはマクロファージと肺と多形核白血球とを根本的に区別し、多形核白血球は主に解糖のため酸素とバイオエネルギーを受ける。後者の場合、基質の切断は細胞質ゾル内で直接起こり、活性酸素およびミエロペルオキシダーゼによって形成された過酸化水素は細菌に対する作用の主な殺菌能力を構成する。

肺の低殺菌性マクロファージは、機能の好気性状態への適応に対する一種の支払いとみなすことができる。明らかに、従って、対抗結核マイコバクテリアは、多形核白血球および単球滲出液（とも呼ばれるマクロファージ炎症）と共に運ばれます。全ての肺マクロファージは、押収された結核菌は、肺サーファクタント及び気管支分泌のドリフトから除去されること病原重要 - それらのいくつかは、隙間に開発、それは特徴的な細胞クラスターを形成するための出発点である - 肉芽腫。

不完全な食作用を伴う肺のマクロファージ、血管の豊富な間質に入ると、炎症性サイトカインが生成し始める。隣接する内皮を活性化する。後者の膜では、免疫グロブリンの発現が増加し、その助けにより単球の選択的接着が行われる。血管床を離れて、これらの細胞はマクロファージ滲出物に変換され、炎症メディエーターを産生し、単球だけでなく多核にも焦点を当てる。

同時に、肉芽腫反応の発生のためのシグナルは、リンパ球のうち、遅延型の過敏症のエフェクターである感作Tリンパ球に由来する。これらの細胞が産生し始める因子、単球およびIL-2の移動を阻害する因子は、肉芽組織のために非常に重要である。それらは流入を加速し、感染の焦点に単球を固定し、貪食、分泌および抗原提示マクロファージへのそれらの形質転換を調節する。

それを強調することが必要です。病原体の侵入から呼吸器系の細胞防御機構である、結核性肺炎症における肉芽腫性反応は、最終的に結核菌との戦いにおける単核食細胞の障害を反映しています。したがって、マクロファージは絶え間なく増殖し（集団の数を増加させる）、より大きな貪食細胞に分化する（タンパク質分解の質を高める）ように強制される。異物などの巨細胞は何ですか？電子顕微鏡の下で最後のファゴソームは、あなたは結核菌、だけでなく、大規模なアポトーシス細胞と破壊多形核白血球の断片だけでなく見ることができます。細胞質の単位面積当たりのこれらの食細胞におけるタンパク質分解活性（リソソーム装置の発達の程度）の同じ超符号で有意シングルコア異なりませんでした。これに関して、肺マクロファージは、より大きな殺菌活性を有する多形核白血球の焦点に絶えず引きつけられている。後者の活性化には、有意な量の加水分解酵素および酸化剤の細胞外環境への放出が伴い、これが組織の崩壊をもたらす。焦点の中心に大量の大量の塊が形成される。

肺結核のプログレッシブ形式上で、滲出及び代替炎症反応が優勢で発生肺結核の急性進行性形態を有する患者において観察された最も顕著な代謝異常は、原則として、T細胞免疫抑制を発現し、特徴としています。T細胞免疫の抑制、細胞 - 細胞相互作用の破壊に深刻なリンパ球リード、肉芽腫性反応の阻害。

活性化された単球およびリンパ球の欠損は、それらの形態機能不全と組み合わされて、アポトーシスの増加の結果であり得る。このような場合に生じるサイトカインの不均衡は、免疫系の欠陥のマーカーとして役立ち得る。アポトーシスの過程は、核膜におけるクロマチン凝縮、核小体の崩壊、細胞断片（アポトーシス体）の形成およびマクロファージによるそれらの貪食作用に特徴的な形態学的特徴を有する。

機能肺のマクロファージの機能により貪食に、だけでなく、結核炎症の囲炉裏で行われている多くの細胞外の反応やプロセスの活性化と規制のために必要な多数のサイトカインの開発する能力だけでなく、関連しています。彼らの助けを借りて、単核細胞の再生と分化の自己調節が行われ、細胞間の相互作用が特定のプロセスと再生の条件下で構築される。

細胞間相互作用のユニバーサルメディエーターはIL-1であり、その標的はリンパ球、多形核白血球、線維芽細胞である。内皮細胞および他の細胞要素を含む。同じ細胞が、それらの作用を遮断する、細胞外プロセスだけでなく、阻害剤を制御するだけでなく、単離された場合この場合、マクロファージ光の分泌機能は、自主規制の原理に基づきます。彼らの超微細構造組織における分泌マクロファージは、食作用とは大きく異なる。それらは、ファゴソーム空胞および二次的なリソソームを含むことはめったにないが、それらは発達した小胞装置および他の超微細構造徴候の分泌を有する。特に、それらは、過活動性分泌マクロファージに属する上皮細胞において発現される。

肺のマクロファージの分化の特定の段階は、気管支肺胞洗浄液の材料において、特に電子顕微鏡の下ではっきりと追跡することができる。彼らは若いの定義の中で核と細胞質の構造組織によっては、非活性化さmononuk-リアリー、だけでなく、成熟し貪食マクロファージ分泌を生合成されます。若い非活性化細胞（直径15〜18ミクロン）は、通常、全てのマクロファージ要素の約1/5を構成する。それらは滑らかな輪郭を有する丸い核を有する：細胞質は弱い好塩基性であり、包含物を含まない。これらの細胞における電子顕微鏡見える珍しいプロファイル質胞体とミトコンドリアの下では、いくつかは、細粒剤に無料リボソームをlizosomopodobnyh。

活性化された生合成マクロファージはより大きいサイズ（直径18〜25ミクロン）を有し、核は波状の輪郭および明瞭な核小体で異なる。それらには好塩基性の細胞質があり、これは顆粒状の細胞質ネットワークと多数のポリソームの長い細管を発達させている。層状複合体の要素は、一次リソソームが蓄積する2つまたは3つのゾーンで同時に検出される。二次リソソームは単一の封入体で表される。ファゴソームはほとんど検出されず、これは細胞の貪食機能に対する即応性を反映する。

成熟したマクロファージの光の直径は、活性および機能的配向細胞に応じて、広い範囲（30~55ミクロン）にわたって変化します。最大サイズは、食作用の顕著な構造的特徴を持つマクロファージの特徴です。これらの細胞の表面には、多数mikrovyrostyと長い偽足を形成しています。楕円形または円形コアは、多くの場合、非中心である波状の輪郭を持っています。凝縮クロマチン相当量の核膜、核小体小さな（1〜1.2ミクロン）の近くに位置しています。細胞質に短い細管に顆粒状の細胞質ネットワーク、タンクおよび液胞プレート錯体、遊離のリボソームを組み込むことによって決定されます。細胞は、ミトコンドリア、プライマリ（0.5~1ミクロン）及び二次（1.2-2ミクロン）、リソソームの相当量を含有し、サイズおよび数fagosomnye空胞が異なります。後者は、破壊された電池素子と結核菌の断片（「necrophages」、「hemosiderophages」）、層状封入体リン脂質の性質（「fosfolipofagi」）及び/又は中性脂肪（「lipofagi」）、粉塵、タバコのタール、カオリン（「coniophageの顆粒を含みます"、"喫煙マクロファージ "）。

貪食の永続的な対象の存在下で、多核マクロファージ（直径70μm以上）は5つ以上の核で現れる。異物の典型的な細胞 - 貪食機能を有するマクロファージの分化の最終段階 - は、結核病巣の肉芽腫および肉芽組織において決定される。顕著な分泌活性（直径25〜40ミクロン）を有する肺のマクロファージは、通常、典型的な偽妊娠を有さない。表面の性質は、微細なレーシック耐久性と比較することができます。多数の比較的短い微小成長によって形成される。丸いか楕円形のコアには、少量の凝縮したクロマチン（1.5-2μm）が含まれています。透明な細胞質は、実際には大きな封入体を含まない。電子透明またはosmiophil内容を有する多数の空胞と小胞 - プレート要素のよく発達したセットが、単一のプロファイルで表される短いダクト粒状細胞質ネットワーク。外胚葉では同じ構造が検出され、そこではそれらはプラスモレームと直接融合する。経験のある喫煙者でさえも、すべての食細胞はタバコタールの特徴的な含有物を含む。分泌マクロファージは、少数の二次リソソームおよび単一の擬似様構造を有する。実際に異物を吸収しない。正常条件下での分泌活性の超微細構造徴候を有するマクロファージは、気管支肺胞洗浄において4〜8％以下である。これらの細胞の機能ので、代謝に関連した合成と生物学的に活性な物質がセット外培地に放出し、特異的および非特異的な防御リードの違反機構その数の増加により、増加した分泌機能を有するマクロファージの形成されている - 類上皮細胞。マクロファージの分泌活性に最終分化 - 彼らはsymplastsを形成するか、または未完成の有糸分裂を得、特性多核細胞Pirogov、ラングハンスに変換されます。

生体の抵抗、作用の性質に応じて、変換条件微小環境の貪食能、またはその抗原分泌活性のプロセスは、独自の特性を有します。etiotropic治療の有効性を評価することができ、結核および他の肺肉芽腫の鑑別診断における気管支肺胞洗浄morphofunctional型マクロファージにおける相対含有率の算出（マクロファージ定義式）エイズことが示されています。

肺の活発に貪食されマクロファージの数の比は、結節性炎症ゾーンにおける組織反応の性質を反映するだけでなく、病理学的プロセスの活性の指標として働くことができる。結核における食作用の完全性の問題もまた重要である。実験的および臨床的材料の我々の研究の結果は、食作用と原因物質との間の相互作用の結果が、マクロファージの機能的状態および微生物の生物学的特性に依存することを示している。

界面活性剤系の条件

肺サーファクタントの研究において実験的及び理論的な方向を進めることが可能界面活性剤の現在の理解は、細胞および非細胞成分、呼吸の正常な生体力学を提供する構造的、機能的完全性などの多成分系で処方することが。

現在までに、事実上の材料の一定量を蓄積し、肺換気および血行動態の深い再編だけでなく界面活性剤系のかなりの適応可能性によって証明されるだけでなく、結核プロセスの多くの不利な要因は、病原体の持続性の持続時間によって決定された特定の文字、プロセスの起伏のあるコースに、そのコンポーネントの感度を発現、微小循環床の深い擾乱。変更で観察された感染症の病巣の形成領域だけでなく、肺実質の遠隔活性操作部のみならず影響を与えます。これに関連して、それは様々な界面活性剤系の形態学的および機能部品の有用性を評価することが不可欠である、彼らは呼吸機能surfaktantzavisimyhとタイムリーな補正の障害を診断するために使用することができ、それらの変更を強調表示します。

肺サーファクタントの破壊の最も早い兆候は、肺を固定する特別な方法を用いたモデル実験で観察することができる。結核性炎症の発症の初期段階では、それらは本質的に局所的であり、主に肺胞内浮腫の領域で発現する。電子顕微鏡下では、浮腫性流体による界面膜の外側膜の剥離および破壊の様々な段階を観察することが可能である。これらの変化は、破壊された界面活性剤の材料が肺胞内の組成物中で普遍的に決定される結節性炎症の焦点に完全に現れる。

肺胞の細胞外ライニングにおける顕著な変化は、種々の細菌性肺炎の病巣において起こる。この場合、部分A2。主に周辺焦点胞では、表面活性物質の代償生産を行う。病原体が界面活性剤の細胞内合成のプロセスに悪影響を及ぼすため、結核炎症の発症とともに呼吸器に異なる画像が観察される。イヌの肺における結核菌の直接注射は、（胸を穿刺）最初の15~30分でミトコンドリアおよびA2で観察された細胞質ネットワークプロファイルの破壊を示しました。感染部位で数時間後、肺胞は完全に破壊される。界面活性剤の欠乏の急速な発達は、肺胞の減少および周囲の実質への炎症プロセスの急速な広がりをもたらす。隣接する肺胞では、個々の小さな分泌顆粒または細胞内構造の空胞化の徴候を伴う大きな細胞（時には完全に破壊された細胞質を有する）を有する小さな若いA2が優勢である。細胞質ネットワークと層状複合体の要素が開発されている肺胞細胞では、巨大オスミオフィリックプレート状体（OPT）が明らかにされている。これは、肺胞の表面上の細胞内界面活性剤の遅延（阻害）除去を示す。

増加した機能的な負荷の肺実質の自由席でA2の分泌機能の数学的モデリングは、嵩密度と成熟した分泌顆粒の存在量が増加したものの、人口の予備電位が有意に変化しなかったことを示しました。それは確立されています。それは増加した血管透過性の条件下で、低酸素症および線維性変化mezhalveolyarnyhパーティションの開発は、敷設のプロセスのバランス、後者が優勢で保護された領域の成熟を妨げ。osmiophil界面活性物質の含有量は無視できるかもしれないが、加速成熟OPTは、多くの場合、電子透明物質マトリックスからなる分泌顆粒の増加をもたらします。層状物質の界面活性剤はゆるく充填されており、分泌顆粒の体積の1/3〜1/5しか占めていない。分泌の初期段階の違反は、空胞化OPTを伴う相当数のA2の出現を説明することができる。このような細胞は、典型的には、細胞内プロセスの減衰は、界面活性剤を生成示す（細胞質マトリクス、ミトコンドリア、細管及びラメラ細胞質の複雑なネットワークの浮腫性腫脹を漂白）分解の超微細構造の符号を有します。

界面活性リン脂質の合成の減少は、中性脂質のA2顆粒の細胞質における出現を伴うことが特徴である。影響を受けた肺の結核実験動物およびヒトにおいて脂質代謝の適切な反射は、肺胞と成熟度の異なる材料のブロン-hoalveolyarnogo洗浄液lipofagov-マクロファージ（泡沫細胞）での蓄積です。並行して、中性脂質の洗浄液含量の有意な増加および全リン脂質の割合の減少が観察される。

実験における界面活性剤の破壊の兆候の1つ、および呼吸器官の結核クリニックは、その膜が予備材料の構造を形成する能力を失うことである。代わりに、材料の気管支肺胞洗浄における直接肺胞マクロファージのファゴソーム内の肺胞の表面特性、三次元組織せずにボール膜（「巨大層状ボール」）にカール見ることができます。界面活性剤系における破壊的変化の深さは、収縮したA2の流出における検出頻度によっても示される。これらのデータは、肺界面活性剤の生化学的および物理化学的研究の結果と相関する。

明らかにされた全ての特徴を考慮して、界面活性剤系の状態を特徴づけるために、3つの程度の違反が確認されている：軽度、重度、広範囲。後者は、病気の進行した破壊型の患者における界面活性剤依存性の呼吸不全の発症のリスクが高いことを反映している。

研究の結果は、空気 - 血液バリア透過性の増加に関連するプロセスが、結核の界面活性剤肺系において生じる外乱の基礎であることを示している。

• 肺胞表面上の界面活性剤の損傷;
• A2の代謝および損傷の変化;
• 使用済み界面活性剤の肺胞からの除去機構の侵害。

同時に、変化した結核炎症における界面活性剤系の機能的潜在能力を支持する主な細胞学的機構が肥大性A2の数を増加させるのは容易であることが研究により立証されている。主に肺実質の特定の焦点から離れている。

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結核に対する感受性の遺伝的側面

抗結核免疫および結核の免疫遺伝学のメカニズムの分野における現在の研究状況の分析を開始する前に、いくつかの共通の位置に住む必要があると考える。

• まず、マイコバクテリアは、知られているように、主にマクロファージにおいて増殖し、崩壊する。ごくわずかなデータ（そしてそれらは矛盾している）が示唆している。マイコバクテリウムを細胞外に破壊するいくつかの要因があることを示している。
• 第二に、好中球貪食細胞系が結核感染からの保護において重要な役割を果たすという強い証拠はない。
• 第3に、抗結核抗体が細胞外にマイコバクテリアを破壊するか、またはマクロファージまたは他のタイプの細胞で細胞内破壊を促進することができるという強い証拠はない。
• 四番目に、そのことに関する条項を支持する多くの事実があります。抗結核免疫の中心的なリンクはTリンパ球であり、それらが貪食細胞系を介して調節作用を発揮することを示している。
• 第5に、遺伝因子が結核感染に重要な役割を果たすという多くの証拠がある。

ヒトの結核感受性における遺伝的要因の重要な役割を証するデータは十分説得力がある。まず第1に、これは結核菌の感染率が非常に高い（惑星の成人人口の約3分の1）と、人々の小さな部分でしか発病しないという事実によって示される。これはまた、異なる民族グループの感染に対する感受性の異なるレベル、およびこの疾患の複数の症例を有する家族における感受性および結核抵抗性の遺伝によって示される。最後に、この状況の証拠は、母斑性（双子葉性）と比較して、一卵性双生児（同一）双生児における臨床的に発現した結核の一致が有意に増加している。

結核に関する伝統的な遺伝子研究

主要組織適合複合体およびNRAMPの役割*

現実に近づける遺伝子およびそれらの対立遺伝子の同定、TBに対する感受性または抵抗性に依存するの発現が可能なだけでなく、免疫系の基本的なメカニズムおよび結核における病理学的プロセスの開発に深く浸透するだけでなく、遺伝子タイピングの方法の使用は、健常者の間で識別するために遺伝的に結核感染のリスクが高まり、特に予防接種に対する特別なアプローチが必要となる。

天然耐性関連マクロファージタンパク質は、自然耐性に関連するマクロファージタンパク質である。

遺伝子系マウスにおける結核に対する個々の遺伝子（H2、BCG1、TBC1、XIDら）抵抗（感度）での数の役割を示すかなりの実験研究があります。ヒトでは、最も研究の主要組織適合遺伝子複合体の遺伝子（MHC）複合対立遺伝子のファミリーHLA-DR2（ヒト）などのクラスII、各他の集団からの民族的に離れたいくつかで発生率増加と関連のかなり高い程度を明らかにし、対立遺伝子HLA-DQを含みます結核の臨床像に影響を与える。最近、NRAMP1遺伝子の人々における結核との関連の分析における最初の成功が達成された。含む間違いなく細胞内病原体に対する感受性に影響を与え、（ - （BCG 1がM. BovisBCGに対する感受性を制御するので、古い名前）この遺伝子は、選択的マクロファージNRAMP1マウスゲノムにおいて発現と高い相同性を有しているので、これらのデータは、特に注目に値しますマイコバクテリアを含む）。

機能喪失につながる突然変異

いくつかの遺伝子が、同定された場合、特にマイコバクテリウムによる感染時の防御免疫応答を発症するマウスの能力を患っている、機能的に活性な生成物（「ノックアウト」遺伝子）をコードする能力の喪失を完了するために、主要変化。これらはIFN-γをコードする遺伝子である。IL-12、TNF-α、ならびにこれらのサイトカインに対する免疫系細胞の受容体を含む。結核感染の間にIL-4およびIL-10をコードする遺伝子の「ノックアウト」は、野生型のものと異ならなかった一方、（ソース）マウスは、免疫系の結核性に遺伝子レベルの一次防御の役割を確認し、これらのデータを入力し（第一に、T1リンパ球）は、1型サイトカインを産生することによって感染に応答するが、2型は産生しない。

ヒトにおけるマイコバクテリア感染に対するこれらのデータの適用性が実証された。非常に稀な家族で、非常に早い時期からの子供たちがマイコバクテリア感染およびサルモネラ症の再発に苦しんでいた。超感受性は、これらの変異にヘテロ接合性の親から継承されたIFN-γ及びIL-12のための細胞受容体をコードする遺伝子にホモ接合性の非保存的変異によるものです。期待されるように、この稀な変異の継承では、結婚は密接に関連していた。しかし、そのような重大な違反は、感染症への高い感受性をもたらし、実際には子どもが数年以上生き残ることができません。ほとんど滅菌状態でさえも。

これらの同じ考慮事項は、これらの感染症からの保護において主要な役割を果たす遺伝子におけるノックアウト突然変異を用いた動物感染のシミュレーションのアプローチの幾分懐疑的評価を引き起こす。そのような突然変異は、正常条件下で生存する機会を有さない表現型の発現をもたらし、選択によって迅速に排除されるであろう。そう。MHCクラスII産物を発現せず、したがって正常なCD4リンパ球のプールを有さないマウスである。感染後、結核感染により短期間に結核が死亡する。ヒトにおける結核の非常に類似した流れが観察され、エイズの後期にCD4細胞の数が著しく減少する。リスク群の遺伝的決意の問題を解決するには、一般的に遺伝的原因を理解するためには、個人（根拠に基づいて）最高のが、非常に生きて、通常の人口分布の研究者のお得な情報ではないものの以内の感受性を増加させました。この問題のこの側面は、遺伝的解析のためのより伝統的な実験モデル、例えば、マウスにおける結核の流れの線形差異を用いることを好む。

ゲノムとこれまでに知られていない結核感受性遺伝子のスクリーニング

戻る1950-1960居住における実験動物における結核の兆候に対する感受性と抵抗の継承は複雑な、多遺伝子の文字であることを示しています。このような状況では、まず第一に、あなたは、明確に表現動物や個人の感受性および耐性の表現型、つまり、疾患の特性との間に「非常に異なる」を選択する必要があり、その後、その継承の性質を調査します。第二に、先験的にそれについてはわからないことを考慮する必要があります。どのくらいの数の遺伝子が疾患の制御に関与しているのか、それらがどのようにゲノムに存在しているのかなどです。そのため、あなたはどちらか事前に遺伝子技術を使用して試験集団の遺伝的多様性を減らすためにすべきである、（唯一の動物実験で可能である）研究形質の分割または統計的手法を用いて、全ゲノムスクリーニングはメンデルと量的遺伝学、またはこれらの技術の組み合わせではありません。スキニングの方法は、ゲノムPCRマイクロサテライトDNAプロットや統計処理し、結果の解釈を使用して開発された後、遺伝子解析は、新しいレベルの結核に対する感受性を開始しました。

上記のアプローチは、成功した研究者の2つのグループを線形マウスでの最近の遺伝学的実験に適用されています。一緒にマギル大学（モントリオール、カナダ）、ロイヤル・ストックホルム研究所の宿主抵抗性の研究センターからの同僚とCTRIから作者のグループがマウスでの最初のゲノムスクリーニングは結核菌H37Rv株の高用量の静脈内投与によって引き起こされる疾患の重症度を継承行きました。結核とは反対の感度を有する親系統はラインA /（耐性）Sn及びI / ST（感受性）を採取したとして。クラッチ著しい感度はより最近、染色体9と中央部17本の染色体の近位部に座とカップリング染色体3,9及び17に配置された少なくとも三つの異なる遺伝子座を有する女性で発見され、それは男性に示されています。感度最強の接着は、米国の研究者の別のグループ9染色体の遺伝子座が感受性特性M. Tuberculosa株アードマンの継承の性質を決定するために、マウスのゲノムのスクリーニングを開催しました。F2ハイブリッドの分析におけるマウス系統C57BL / 6Jの組み合わせ（それらのモデルにおける耐性）及びC3HeB / FEJ（敏感）。そしてその後、子孫のBC1遺伝子座は、染色体1疾患の中央制御重症度にマッピングされました。より正確な定位軌跡が組換え分析と、肺肉芽腫組織病変の重症度のような重要な表現型文字への影響を使用して達成された最初のマッピング後、それはマウスで発見された戻し交配（BC3世代）、すなわち 試験動物間の遺伝的多様性の後に大幅に遺伝子技術によって減少しました。そのマッピングの軌跡に注意することが重要です。1番染色体上に位置するが、SST 1（結核1に対する感受性）と命名した、確か軌跡NRAMP1一致しません。これは、その染色体上の位置、およびC57BL / 6マウスはBCG NRAMP1の遺伝子の感受性対立遺伝子であるが、M結核軌跡SST 1に対する抵抗性対立遺伝子という事実の両方によって証明されます。

近年公表されているように、マウスのゲノムにおける遺伝子座の存在に関するデータは、結核の過程の特徴に根本的な影響を与え、この分野における著しい進展とヒトにおける遺伝的感受性の解析を望んでいる。ヒトとマウスの両方のゲノムの完全な配列が実際に解読されるので、ゲノム解析の急速な進歩は、マウス結核の遺伝学からヒト結核の遺伝学への移行を非常に速くする可能性がある。

マクロファージ - マイコバクテリアの相互作用

マクロファージは、抗原認識の段階およびマイコバクテリアの除去の両方において、結核感染を予防する上で極めて重要な役割を果たす。

肺にマイコバクテリアが浸透した後、状況は次の4つの主要なスキームに従って発生する可能性があります：

• 宿主の一次反応は、全てのマイコバクテリアを完全に排除し、それによって結核の可能性を排除するのに十分であり得る;
• 微生物の急速な増殖および増殖の場合、原発性結核として知られる疾患が発症する;
• 潜伏感染では、この病気は発症しないが、マイコバクテリアは、いわゆる休息状態で体内に存続し、その存在はツベルクリンに対する陽性皮膚反応としてのみ現れる。
• いくつかのケースでは、マイコバクテリアは、休息状態から成長期に移行することができ、潜伏感染は、結核の再活性化によって置き換えられる。

感染に対する防御の第一線マイコバクテリアは、下気道経路に到達した後に肺胞マクロファージです。これらの細胞は細菌の増殖を直接抑制し、それらを貪食することができる。そしてまた、細胞応答の良い結核免疫の広い範囲で参加する - 抗原提示を経由して、炎症などでのTリンパ球の蓄積の刺激は比較的食細胞とマイコバクテリウムの病原性および非病原株の結合の特定のメカニズムが異なることに留意することが重要です。..

液胞またはファゴソーム結核菌を形成する工程は、受容体（CR1、CR3、CR4）を補完するために、微生物の単核食細胞媒介アタッチメントと相互作用するのに十分な証拠があります。細胞表面のマンノース受容体または他の受容体。lipoarabinomannanom - 食細胞のマンノース受容体および明らかにマイコバクテリアの細胞壁の糖タンパク質、マイコバクテリウムにより媒介されるとの間の相互作用。

サイトカインTヘルパータイプ2 - プロスタグランジンE2およびIL-4は、 - CRとMR、およびIFN-γの発現を刺激し、逆に、マクロファージへのマイコバクテリアの付着性の低下につながるこれらの受容体の発現および機能を阻害します。界面活性剤のタンパク質に対する受容体細胞への細菌の付着に関与するデータも蓄積し続けている。

分子CD14（食細胞のマーカー）の役割は、マイコバクテリアと脳組織のミクログリア常在食細胞との相互作用のモデルにおいて実証された。CD14に対する抗体は、ミクログリア細胞に有毒な実験室株H37Rvの感染を防止することが確立されている。CD14分子は、細胞膜を貫通せず、従って、直接細胞質に接触しないので、単独で誘導された信号のリポタンパク質を送信することができないが、細胞内シグナル伝達経路を活性化するための共受容体を必要とします。そのような共受容体の最も有望な候補は、Toll様受容体ファミリーの代表である。これらの受容体の活性化による微生物のリポタンパク質は、宿主生物の防御機構を強化することができ、アポトーシスの誘導によって組織損傷を引き起こす。同時に、アポトーシスは、免疫応答に関与する細胞を排除することによって免疫応答を阻害し、それにより組織への損傷を低減することができる。

上記に加えて、いわゆるスカベンジャー受容体は、マイコバクテリアを食細胞に付着させる過程において重要な役割を果たすようである。これはマクロファージの表面上に位置し、多数のリガンドに対して親和性を有する。

食作用後の結核菌の運命は、マクロファージによるその増殖の抑制である。ファゴソームに入った後、病原性細菌はそれらの破壊を目的とする多くの要因の影響を受ける。このような因子には、リソソームとのファゴソームの融合、反応性酸素ラジカルの合成および反応性窒素ラジカル、特に酸化窒素の合成が含まれる。マクロファージ内のマイコバクテリアの死滅は、リンパ球と食細胞との間の複雑なサイトカイン媒介相互作用の結果として、いくつかの機序によって起こり得る。反応性酸素および窒素ラジカルの毒性作用を回避するマイコバクテリアの能力は、感染の潜伏期への移行の重要なステップである可能性があります。結核菌の増殖を阻害するマクロファージの能力が大幅に細胞活性化（少なくとも部分的）およびサイトカインのバランス（主におそらく血小板由来成長因子アルファ（TGF-α）およびIFN-γ）のステージに依存します。

マクロファージの抗マイコバクテリア活性のメカニズムの重要な要素は、明らかにアポトーシス（プログラム細胞死）である。単球におけるM.bovis BCG培養のモデルでは、マクロファージのアポトーシス（しかし壊死ではない）が貪食されたマイコバクテリアの生存率の低下を伴うことが示された。

抗結核免疫におけるTリンパ球の役割

Tリンパ球は、結核感染の場合に後天性免疫の主成分であることが知られている。マイコバクテリア抗原による実験動物の免疫化および結核感染の経過は、抗原特異的CD4 ⁺およびCD8 ⁺リンパ球の生成を伴う。

CD4リンパ球の欠乏およびより少ない程度にCD4、CD8、MHCII、MHCI、ならびに抗原CD4又はCD8に対する特異的抗体の導入のためのKOマウスの遺伝子で観察されたCD8は、結核菌による感染に対するマウスの抵抗の大幅な低減につながります。CD4のリンパ球の欠乏によって特徴付けられるAIDSの患者にすることが知られている⁺、結核に対して極めて高いchuvstvitelnostαに注意してください。CD4のリンパ球の相対的寄与⁺及びCD8の⁺防御免疫応答は、感染の様々な段階で変化してもよいです。従って、感染の初期段階（2~3週間）におけるM. BovisBCGに感染したマウスの肺肉芽腫は、Tは、CD4リンパ球優勢^+します。後の段階でCD8 ⁺リンパ球数が増加する。リンパ球CD8の養子移入場合⁺、CD44との特にそれらの亜集団^HL、protektnvnoyは、高い活性を有します。リンパ球CD4に加え⁺及びCD8 ⁺、他のリンパ球亜集団、特にγδリンパ球およびCD4 ⁺ CD8 ⁺、MHCクラスCD1により非多制限。また、結核感染に対する防御免疫に貢献しているようです。エフェクターTリンパ球の作用のメカニズムは、主にいずれかの可溶性因子の産生（サイトカイン、ケモカイン）、または細胞毒性に還元されます。マイコバクテリア感染におけるサイトカインIFN-γおよびTNF-αの産生によって特徴付けられるT1の優先的形成を生じます。両サイトカインは、よりマクロファージの抗マイコバクテリア活性を刺激することができます。まず、およびCD4数の保護効果によるものです。加えて、IFN-γは、肺における炎症反応の重症度を抑制し、それによって、TB感染の重症度を低減することができます。TNF-αは、壊死性の変化からgranulomoobrazovaniya、完全な連携マクロファージ及びリンパ球および後援組織のために必要とされます。保護効果に加えて、TNF-αはまた、「病的」効果を有しています。結核感染症に関連する症状-同社の製品は、発熱、体重減少及び組織の損傷につながることができます。T細胞は、TNF-αの唯一の源ではありません。主な生産者はマクロファージです。TNF-αの効果は、主に他のサイトカインの産生のレベルによって決定される炎症の1と2を入力します。サイトカイン産生の好ましい条件および2型TNF-αによる1型サイトカイン産生の非存在は、保護効果を有し、1型および2型サイトカインの同時出力のために-破壊。上述したように、好ましくはマイコバクテリアは、マイコバクテリア感染の間にリンパ球T1を刺激するため、通常、IL-4およびIL-5の産生の増加を伴いません。同時に、感染の重症型、ならびにその後期段階でIL-4およびIL-5の産生における局所および全身増加することができます。タイプの増産2サイトカインは、結核感染やその結果としてのより厳しいコースを引き起こしている、それは明らかではありません。

感染した標的細胞に対する細胞傷害性はCD8細胞有し⁺ならびに「非古典的」リンパ球CD8 ⁺ CDlbに、拘束性分子は、リンパ球は、CD4 ⁺ CD8 ^+は、リンパ球はCD4である^+は。結核と細胞毒性値の後援は、リンパ球、CD8の細胞傷害活性減少を示し⁺健常ドナーと比較した場合、結核患者およびパーフォリン含量。細胞内寄生している、あるいは逆に、マイコバクテリア感染マクロファージからの出口と、すべての新しい細胞の感染に貢献するマイコバクテリアの繁殖率の低下につながる場合は、感染した標的細胞の溶解は、感染の経過に影響を与えることができるかの質問に答えるために不可欠です。S. Stronger（1997）のデータ。この問題の理解に寄与することができるようです。著者らが示している。細胞傷害性リンパ球には、マイコバクテリアに対して殺菌効果を有するグラニュラーゼ分子が存在することが示されている。グラニュロシンを感染細胞に浸透させるためには、標的細胞の膜に孔を形成するタンパク質によるリンパ球の分泌が必要である。したがって、マイコバクテリア（マクロファージ）の即時破壊のデータは、最初のTリンパ球Eにより得られ、マイコバクテリア感染時愛顧におけるTリンパ球の直接参加のそれによって可能性。

T細胞免疫応答の調節

Tリンパ球の応答と感染したマクロファージを含む抗原提示細胞によって産生されるサイトカインによって調節されるエフェクターサイトカインの産生。IL-12は、Tリンパ球の分化をTh1細胞の形成にシフトさせ、IFN-γの産生を刺激する。マウスIL-12の感染^％ M.bovis BCGは、感染の漸進的発達、マイコバクテリアの増加普及につながると肺の不足granulomoobrazovaniyaを伴っています。マウスでは、IL-12p40の^％結核菌に感染したが、両方の自然な抵抗の違反に関連するマイコバクテリアの制御されない増殖を、指摘し、免疫を獲得し、炎症性サイトカインIFN-γおよびTNF-βの産生の有意な減少によるものです。逆に、結核菌エルドマンの感染に続く組換えIL-12によるマウスの処置は、感染への抵抗性を増加します。

IL-10は、体液性免疫反応の発達を刺激し、細胞性免疫の多くの反応を抑制する調節性サイトカインである。IL-8およびIL、IL-6、マクロファージ抗原によるIL-10阻害提示およびマクロファージ炎症誘発性TNF-αサイトカインの合成を阻害し、IL-1：T細胞応答におけるIL-10の影響は、マクロファージへの作用によって媒介され得ると考えられています-12、GM-CSF、G-CSFである。IL-10は、抗アポトーシス効果も有する。アクションのような範囲は、それが思われる、IL-10は良い結核免疫の強度上の重大な影響を決定することであるが、IL-10の産生によって防御免疫の依存性に関するデータは非常に矛盾しています。

TGF-βは、細胞性免疫の抑制の独特な因子である。その産生のレベルは、結核の重症度、および結核菌に感染したマウスの治療と相関する、抗TGF-β抗体または天然のTGF-β阻害剤補正するには、T細胞応答を減少させました。

Tリンパ球のエフェクター役割は、サイトカインおよび細胞毒性の産生に限定されないことに留意すべきである。Tリンパ球による直接Tリンパ球 - マクロファージ接触の確立およびケモカインの産生の間に起こる他のプロセスは、局所炎症反応の発症に重要な寄与をすることができる。後者は、次に、マクロファージおよびTリンパ球の応答に起因するだけでなく、好中球、好酸球、線維芽細胞、上皮細胞および他の細胞は、結核感染の場合に肺で生じるプロセスに積極的に参加することができる。

特定のT細胞応答の形成のダイナミクスを決定した結果と同様に、顆粒形成過程の形態学的研究は、我々の意見では、マイコバクテリアとマクロ生物との相互作用のいくつかの段階を同定することを可能にする。第1の特徴は、特定のTリンパ球応答がない状態でのマイコバクテリアの進行性の増殖であり、約2〜3週間持続することを特徴とする。第2は、成熟Tリンパ球の形成後に起こり、マイコバクテリアの増殖の安定化を特徴とする。原則として、これ以降、代償不全の段階に入り、リンパ球形成の破壊および肺における壊死性変化の出現と時を合わせる。ワクチン効果は、応答の第1相の減少に起因する可能性がある。