アミロイドーシスと腎臓の損傷：原因と病因

アミロイドの組織沈着物の基礎は、アミロイド線維であり、直径が5〜10nmで長さが800nm以下で、2本以上の平行フィラメントからなる特殊なタンパク質構造である。アミロイド線維のタンパク質サブユニットは、分子の特異な空間的な配向、すなわち交差P倍立体配座によって特徴付けられる。これは、固有のアミロイドの色および光学特性を決定する。これらの中で最も特有のものは、偏光で染色されたコンゴーレッド調合物の顕微鏡検査によるビームの複屈折特性であり、リンゴ - グリーンの輝きを与えます。この特性の同定は、アミロイドーシスの診断の基礎である。

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アミロイド症の病因

アミロイドーシスのアミロイドタンパク質の形成メカニズムの種類の違いにもかかわらず、類似しています。病気の開発のための主な条件 - アミロイド形成性前駆体の特定、しばしば高い量の存在。外観または増幅アミロイド形成が原因前駆体タンパク質（変異体トランスサイレチン、軽鎖のアミノ酸置換、異なるアイソタイプSAAタンパク質）の分子不均一にすることができ、その結果、タンパク質の循環をもたらす分子および表面分子の電荷の破損率の強化一般的な疎水性を有する変異体タンパク質分子との不安定性は、アミロイド線維への凝集を促進します。これらのメカニズムは、特に明確に、例えば、タンパク質の変化は、生理的なコンフォメーションを必要と横たわるの機能をトレースしています。したがって、ほとんどすべてのアポリポタンパク質、二次構造は、アミロイドーシスの種々の形態の病因に関与する血管壁を介してコレステロールの移行の過程で形成されています。

アミロイド形成の最終段階において、アミロイドタンパク質は、血漿タンパク質およびグリコサミノグリカン組織と相互作用する。アミロイド沈着には、間質性糖鎖の血清アミロイドP成分、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸が含まれる。さらなる構造的特徴はまた、アミロイド線維を組み立てられる細胞外マトリックスの値及び物理化学的特性を有する（例えば、低pHは、腎間質凝集負に帯電したタンパク質に寄与することができます）。その健康な動物（amiloiduskoryayuschaya物質）を誘発するために投与された場合、実際には、よく知られている実験的アミロイドーシス能力アミロイド塊懸濁液を動物組織の影響を受けアミロイドから得られます。健全な肝臓の移植後の異常トランスサイレチンの循環の停止にもかかわらず、心の中のアミロイド沈着物の質量の成長を続けるため、通常、未修正のトランスサイレチンのキャプチャに：ATTR-アミロイドーシス患者で - 伝送におけるアミロイドの能力も臨床現場でよく知られています。感染性アミロイド症の特異な形態は、プリオン病における脳損傷である。共通アミロイドーシスの多くの形態は、彼らが高齢者や老齢（AL、ATTR、AIAPP、AApoAl、AFIB、アリス、AANF、安部田）で発生するということです。これは、上向きのアミロイド形成におけるタンパク質の数の年齢構造の進化のメカニズムの存在を示し、アミロイドーシスは、老化のモデルの一つとして考えることができます。

主なアミロイド症の特徴

フィブリルのP折り畳み形態では、アミロイドの安定性は細胞間マトリックスのタンパク質分解酵素に関連しており、罹患器官の進行性の破壊およびその機能の喪失とともに有意な蓄積を引き起こす。アミロイド原線維（糖タンパク質）の不均一性にもかかわらず、フィブリルの含有量が80％に達したアミロイドーシスの各タイプに固有の役割引き出さ配座不安定アミロイド前駆体タンパク質を、主要アミロイド形成因子のうち。

アミロイドの他のタンパク質の中でも、C-反応性タンパク質と構造的に類似している肝臓によって合成された急性期タンパク質の誘導体であるいわゆるアミロイドP-成分が特に重要である。細胞接着を阻害する能力は、炎症応答を制限し、自己免疫を遮断する際のアミロイドPタンパク質の関与を説明する。アミロイド組成物において、P成分は、フィブリルをアミロイド - マクロファージマクロファージによる酵素的破壊から保護する。アミロイド原線維の一部である主タンパク質に依存して、いくつかのタイプのアミロイドーシスが区別される。

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AA-アミロイドーシス

この群には、反応性（二次的）アミロイドーシスが含まれる。最も頻繁にそれが原因 - 関節リウマチ（百分の30から50）、慢性化膿性破壊的な疾患（骨髄炎、気管支拡張症）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、結核、腫瘍（通常はリンパ腫および腎細胞癌を）。周期的な疾患 - KのAAアミロイドーシスはまたkriopirinopatiyahアミロイドーシス（蕁麻疹および難聴と結合家族性周期性発熱例えば、マックル - ウェルズ症候群）に含まれます。

定期的な病（家族性地中海熱） - 地中海の住民から生じる遺伝の常染色体劣性モードと疾患：ユダヤ人、アルメニア人、少なくとも、アラブ人、トルコ人、ギリシャ、イタリア、北アフリカの海岸の人々。例20から40パーセントで、発熱と組み合わせる再発腹部、胸の痛みによって明らかに無菌serozityの攻撃（腹膜炎、胸膜炎、滑膜炎）、関節によって特徴づけは、アミロイドーシスの発展につながります。病変の民族自然、家族疾患と小児における疾患の発症に基づいて定期的な疾患の遺伝的性質の仮定。疾患の遺伝的概念は、1997年に確認されたとき、16番染色体識別MEFV遺伝子（地中海フィーバー - 地中海熱）の短腕上。主に好中球によって発現されるMEFV遺伝子は、ピリンタンパク質（marenostrino）の合成をコードする。現代のアイデアによれば、ピリンは好中球の炎症応答の主な調節因子である。ピリン遺伝子の突然変異は、周期性疾患の発症に関連して20以上あります。これらの変異は対照好中球の炎症、永続的なプロ炎症性の保全に違反し、最終的には、欠陥のあるタンパク質合成につながると。

コミュニケーション遺伝性の慢性炎症性疾患およびそのAAアミロイドーシスを複雑には、定期的な疾患におけるアミロイド症に対する遺伝的素因の仮説につながっています。この病気アミロイドーシスの遺伝的性質の概念は、それが再発無菌性炎症の結果として開発し、反応性に定期的に病気にアミロイドーシスの属性を可能にするアミロイド（AAタンパク質）の続発性アミロイドーシスの超微細、と妹を否定しているという事実にもかかわらず、長い時間のために存在していました。唯一の11番染色体上の遺伝子の発見、SAA、および定期的な疾患およびアミロイドーシスの共通の遺伝的な性質の仮説に反論し、後者の二文字を認識することができ、その変異の同定。

AA-アミロイドは、肝細胞、好中球および線維芽細胞によって微量に通常合成される血清タンパク質前駆体SAA-急性期タンパク質から形成される。その濃度は、炎症、腫瘍増殖に応答するインターロイキン-1および-6、TNF-αの影響下で有意に増加する。血液中のSAA含量の増加は、AA-アミロイドーシスの病因に重要な役割を果たす。

しかしながら、アミロイドーシスの発症には高濃度のSAAのみでは不十分であり、前駆体タンパク質がアミロイド原性を有することも必要である。ヒト遺伝子型は、4つのSAAタンパク質をコードし、そのうちSAA1およびSAA2のみが急性期タンパク質に属する。ヒトにおけるアミロイドーシスの発症は、SAA1の沈着に関連する。SAA1の5つのアイソタイプがあり、そのうちの1a / aおよび18のアイソタイプは、最も高いアミロイド原性に起因する。アミロイド形成の最終段階 - 単球 - マクロファージの表面膜に関連したプロテアーゼによる不完全な切断で行わアミロイド前駆体タンパク質の線維形成。アミロイド線維へのその後のAAタンパク質の凝集もまた、膜酵素の活性化作用を有するマクロファージの表面上で起こる。アミロイドフィブリルの安定化およびこの高分子複合体の溶解度の急激な低下は、P成分の添加および多糖間質との相互作用に主に起因する。

AA-アミロイドーシスでは、アミロイドは様々な臓器、腎臓、肝臓、脾臓、副腎、胃腸管に認められます。しかし、臨床像と予後は腎障害によって決定される。

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AL-アミロイドーシス

AL-アミロイドーシスによる一次（特発性）アミロイドーシス、彼は患者7〜10％において発症した多発性骨髄腫に関連アミロイドーシスです。過剰のモノクローナル免疫グロブリン産生と骨髄中の形質細胞又はB細胞の異常なクローンの増殖 - 近代的な概念、主要AL-アミロイドーシスおよび骨髄腫（両方アミロイドーシスに関連した、そしてそれと組み合わされていない）によれば、単一のBリンパ球悪液質の枠組みの中で考えられていますこれはアミロイド原性を有する。有する前駆体タンパク質名の省略L、から来ている軽鎖免疫グロブリンを、検討アミロイドーシスAL-モノクローナル前記一次軽鎖アミロイドーシスのAA型によって特徴付けられる、多発性骨髄腫とは異なり、タイプよりも3倍である場合k型の軽鎖の優勢。ALアミロイド形成は、凝集することができるポリペプチド断片を形成するために非常に重要違反タンパク質分解軽鎖です。

AL-アミロイドーシスは、心臓、腎臓、胃腸管、神経系および皮膚の原発性病変を伴う一般化されたプロセスである。

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ATTR-アミロイド症

ATTR-アミロイドーシスには、家族性アミロイド多発神経障害、常染色体優性型に遺伝したもの、および全身性老人性アミロイドーシスが含まれる。アミロイド症のこの形態のタンパク質前駆体は、肝臓により合成され、チロキシンの輸送タンパク質の機能を果たすプレアルブミン分子の成分であるトランスサイレチンである。

これは、遺伝ATTR-アミロイドーシスがTTR分子中のアミノ酸の変化をもたらす遺伝子をコードするトランスサイレチン、における突然変異の結果であることが判明しました。遺伝性アミロイドニューロパシーには、ポルトガル語、スウェーデン語、日本語などのいくつかのタイプがあります。分子トランスサイレチンメチオニンのN末端から30番目の位置で最も高頻度変異ファミリー（ポルトガル語）における前駆体タンパク質を増加させ、アミロイド形成がアミロイド原線維への重合を促進バリンで置換されています。遺伝性ニューロパシーの臨床形態の多様性を説明するトランスチレチンのいくつかの変異体が知られている。

臨床的に、この病気は、進行性末梢性および栄養性ニューロパシーを特徴とし、これは様々な程度の心臓、腎臓および他の器官の損傷と組み合わされる。

全身性の老人性アミロイドーシスは、正常なトランスサイレチンの年齢のコンフォメーション変化の結果として、70年後に発症し、明らかにそのアミロイド原性を増強する。老人性アミロイドーシスの標的器官は、心臓、脳の血管および大動脈である。

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他の形態のアミロイドーシス

アミロイドーシスの家族型には、ゲルゾリン、フィブリノーゲン、リゾチームの変異型がそれぞれアミロイド形成性である、より希少なAGel、AFib、ALysも含まれる。

アミロイドーシスのこれらの形態が優勢腎臓の関与を観察したが、メッシュ腎症、角膜ジストロフィー及び末梢神経障害（主に脳神経に影響を与える）との組み合わせによって特徴付けgelsolinovogoアミロイドーシスのため有します。

現在、20を超えるアミロイド形成性前駆細胞タンパク質、従って、アミロイドーシスの臨床形態が知られている。したがって、AP-アミロイドは、アルツハイマー病、AIAPPアミロイドの形態学的基礎である - 2型糖尿病、しかし、アミロイドーシスのこれらのフォームのために、通常は重要な臨床的価値を持っていない腎臓病です。

AP ₂ M-アミロイド症（慢性血液透析に関連する）は、腎臓の実践において非常に重要である。アミロイドーシスのこの形態において、前駆体タンパク質、β ₂ミクログロブリン、血液、尿、脊髄および滑液中に通常存在します。正常な腎機能の場合、血液中のその濃度は1〜2mg / lである。このタンパク質は、腎臓の糸球体において濾過され、近位尿細管における再吸収後に代謝される。慢性腎不全ベータの濃度を有する患者における₂クレアチニンの含有量と相関血液増大ミクログロブリン、が、最大値（通常よりも20~70倍より高い）、それは定期的な血液透析の数年に達します。ベータ以来₂ -ミクログロブリンは、治療、およびよりの7年後アミロイドーシスの発展に前提条件があることが、手続きの際に削除されません。60歳以上の患者では、透析アミロイドーシスがより早く発症する。透析されたアミロイドーシスの病因における前駆体タンパク質の高濃度に加えて、他の要因が重要な役割を果たす。アミロイド生成性ベータ₂不完全なタンパク質分解からグロブリン増加は、製品単球成分透析と透析膜を刺激するサイトカイン（インターロイキン1および-6、TNF-α）の作用に関連しました。β2 _-ミクログロブリンは高いコラーゲン結合活性を有し、血液中のその濃度が増加するにつれて増加することが見出された。また、ベータの親和性を示し₂関節組織におけるアミロイド原繊維の優先的な堆積を説明することができるグリコサミノグリカン、軟骨-ミクログロブリンを。このタイプのアミロイドーシスでは、骨および関節周囲組織への損傷が、めったに血管には見られない。

アミロイドーシスの分類

最近まで、アミロイドーシスの一般的に受け入れられている分類は、それを引き起こした疾患の存在に基づいていた。それにより、血清アミロイド前駆体タンパク質の様々な異質ことが示され、これらのタンパク質のタイプ、疾患の臨床形態の関係を有する後の生化学的前駆体タンパク質のいずれかのタイプに基づいて、アミロイドーシスの分類を確立されています。

アミロイドタンパク質	タンパク質前駆体	アミロイドーシスの臨床的形態
AA	SAA-タンパク質	周期性疾患およびマクリーン・ウェルズ症候群を含む慢性炎症性疾患における二次的アミロイドーシス
AL	ラムダ、免疫グロブリンの軽鎖	血漿細胞異常におけるアミロイドーシスは特発性であり、骨髄腫およびWaldenstromマクログロブリン血症を伴う
ATTR	トランスサイレチン	多発性硬化症、心臓病および他のアミロイドーシス、全身性老人性アミロイドーシスの家族形態
Abeta2M	ベータ2 -Mikroglobulin	透析アミロイドーシス
AGel	ゲルソリン	フィンランド家系アミロイド多発ニューロパチー
記事表示AApoAI	アポリポタンパク質AI	アミロイド多発性神経障害（III型、van Allen、1956）
AFib	フィブリノーゲン	アミロイド腎症
阿部	ベータタンパク質	アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイド症（オランダ）の脳における遺伝性出血、
APrpscr	プリオンタンパク質	Gertsmann-Straussler-Scheinkerのクロイツフェルト・ヤコブ病の病気
AANF	心房性ナトリウム利尿因子	心房の単離アミロイドーシス
AIAPP	アミリン	2型糖尿病を伴うランゲルハンス島の単離アミロイドーシス、インスリン値
ACal	プロカルシトニン	甲状腺髄様癌
ACys	シスタチンC	アミロイドーシスを伴う脳内の遺伝性出血（アイスランド）

主線維状タンパク質のアミロイドAの略称- - TTRの軽鎖免疫グロブリン、 - -アミロイドタンパク質A、Lトランスサイレチン、P2M - beta2-アミロイドーシスのすべてのタイプの現在の分類によれば、最初の文字Aが「アミロイドーシス」の略で、後れる、省略されますミクログロブリンなどが。臨床の視点から、アミロイドーシスの全身または一般化し、ローカルのフォームを割り当てることをお勧めします。AA、AL、ATTR及び安部田考え主要な全身性の形態のうちの₂ M-アミロイドーシス。

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