多発性硬化症：原因と病因

多発性硬化症の原因

多発性硬化症の原因は不明のままである。ウイルスまたは他の感染性因子がこの疾患の唯一の原因であるという決定的な証拠はありません。しかし、ウイルスは、疫学データとそれらのよく知られているいくつかのプロパティで確認した疾患、最も可能性の高い原因因子と考えられました。一部のウイルスは、免疫系に影響を与えるCNSにおける潜在形態で存続し、中枢神経系の脱髄を引き起こす可能性があります。また、いくつかの情報源によれば、多発性硬化症を有する患者における麻疹ウイルスに対する増強反応を含むいくつかの一般的なウイルスに改変された免疫反応性を、明らかにしました。麻疹感染のまれな合併症、疾患の明らかに成功した解像度の後に何年で現れる- CNS内のウイルスのモデル持続性は、亜急性硬化性全脳炎かもしれません。いくつかのウイルスおよびいくつかの細菌は、急性播種性脳脊髄炎（OMEM）の発症と関連している可能性がある。これは通常、多形性硬化症と病理形態学的に類似しているが、それと同一ではない単相脱髄疾患である。これは、ウイルスが麻疹ウイルスに近いイヌジステンパー、であると仮定し、「主は犬がイギリス軍によって島に持ち込まからフェロー諸島の先住民族の住民が巻き込まれている多発性硬化症»Kurtzke、の影響でした。関連したマウス脳脊髄炎ウイルスTeylers ピコルナウイルス、 -げっ歯類、彼らの自然宿主における中枢神経系の脱髄の実験モデル。

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ウイルス誘発脱髄の可能性のあるメカニズム

• ウイルスの直接暴露
• 稀突起膠細胞またはシュワン細胞へのウイルスの浸透は、細胞溶解または細胞代謝の変化のために脱髄を引き起こす
• ウイルスまたはその産物によるミエリン膜の破壊
• ウイルス誘導免疫応答
• 抗体産生および/または細胞膜上のウイルス抗原に応答する細胞性応答
• ミエリン抗原に対する宿主生物の感作
• 感染の影響下でのミエリンの分解が、その断片の全血流への侵入
• ウイルスエンベロープへのミエリン抗原の取り込み
• ミエリン膜抗原の改変
• ミエリンウイルスおよびタンパク質の交差反応性抗原
• 副作用としての脱髄
• ウイルスの影響下での免疫系の調節機構の機能不全

この疾患は、多発性硬化症の脊髄形態に類似して、レトロウイルス、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルスI型によって引き起こされる。この病気は、熱帯性痙攣不全麻痺またはHIV関連脊髄症などの様々な地域で知られています。熱帯性痙攣対不全麻痺およびHIV関連脊髄症の両方が、脈管障害および脱髄によって特徴付けられる遅発性の進行性脊髄症である。多発性硬化症は、レトロウイルスによって引き起こされるという証拠は、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス型のDNA配列は、Iが、多発性硬化症を有する一部の患者において検出されたという事実にもかかわらず、不確定のままです。クラミジアを、彼らはまた、確認する必要があります-いくつかの報告によると、単純ヘルペスウイルス6型と亜急性感染に関連する大規模な脱髄として説明し、多発性硬化症の開発は、特に、特定の細菌に関連付けることができます。

多発性硬化症の発症における遺伝的要因の役割

多発性硬化症の素因の形成における人種的および民族的要因の役割は、外的要因の影響から分離することが困難である。たとえば、北欧や西欧からの移民の子孫が、多発性硬化症のリスクが高いことを特徴とする、カナダ、また、多発性硬化症の比較的高い有病率を持っている米国の北部と西部地域は、植民地化。日本は赤道から同じ距離に位置していますが、この国の多発性硬化症の罹患率は低いです。さらに、いくつかの研究では、病気を発症するリスクは、同じ地域に住む異なる民族に対して同じではないことが示されています。このように、病気はアフリカの黒人では珍しいとエスキモー、イヌイット、インディアン、オーストラリアのアボリジニ、ニュージーランドのマオリやサーミ族などの先住民のいくつかの民族的に純粋な集団では不明です。

多発性硬化症の素因の遺伝マーカーは、双子およびその家族の症例の研究で明らかにされている。西洋諸国では、患者の最も近い親族（第一次親族の人）は病気のリスクが母集団の平均よりも20〜50倍高い。一卵性双生児の一致度は、いくつかの研究によれば約30％であるが、兄弟姉妹の双子および他の兄弟の場合、5％未満である。さらに、磁気共鳴治療（MRI）が脳の無症候性病変を明らかにする場合を考慮に入れると、一卵性双生児の一致度が高くなることが示された。これらの研究では、疾患の臨床的特徴または重症度はその家族の性質に依存していなかった。多発性硬化症に関連する特定の遺伝子は同定されておらず、疾患の伝染のタイプは多遺伝子遺伝学に相当する。

ゲノムのスクリーニング

多発性硬化症の可能性のある遺伝子を同定するために、ゲノム全体のスクリーニングを行う多施設研究が行われる。これらの研究では、ヒトゲノムの90％以上が既に試験されているが、この疾患の遺伝子マーカーは検出されていない。米国と英国の研究者はHLA領域と適度に強い関連性を示しているが、同時にそれは、HLAの特定の対立遺伝子を運ぶ多発性硬化症の人に対する感受性の増加上のデータと一致している第6染色体（6r21）、の短腕上のHLA領域との遺伝的関連を明らかにしましたフィンランドの科学者は、第5染色体の短腕上に局在する遺伝子との強いリンクを特定したとして、カナダの科学者たちは、そのようなリンクを見つけましたが、していません。いくつかのHLA対立遺伝子は、多発性硬化症、特にHLA-DR2ハプロタイプ（サブタイプDrw15）の高リスクと関連することが知られている。人口の平均よりも4倍高いアレルDR2を、運ぶ、白いヨーロッパと北アメリカ人で多発性硬化症の発症の危険性。しかし、この属性の予測値は、多発性硬化症DR2陰性患者の30〜50％ため、限られており、一方、DR2は、一般集団における個体の20％で検出されます。

多発性硬化症の発症のための他の危険因子

女性の若年時に多発性硬化症を発症するリスクは、男性の2倍です。しかし、40年後には、多発性硬化症患者の性比は等しくなりました。この疾患を発症するリスクが最も高い時期は、生後2〜6年であり、幼児および高齢者の多発性硬化症の症例が報告されている。いくつかの研究によると、小児期の多発性硬化症は、臨床的にまたは経過の間に、成人におけるそれと有意に異ならない。60年後に多発性硬化症がまれに発現し、一部の臨床シリーズでは、これらの症例が症例の総数の1％未満を占めています。

より高い社会経済的地位は、この疾患のより高いリスクと関連し、感染したウイルス感染はその病気の悪化と関連する。身体的な外傷が多発性硬化症の原因である可能性が示唆されているが、このような関連性は遡及的または前向きの研究によって確かに確認されていないため、議論の余地がある。妊娠中の病気の経過を調べると、この期間中に病気の活動は減少するが、出産後最初の6ヶ月で病気の悪化のリスクが増すことが示されている。

ミエリノ - オリゴデンドロサイト複合体

ミエリンは、大直径の軸索を取り囲む複雑な代謝的に活性な層状シェルである。これは、希突起膠細胞（中枢神経系の）およびシュワン細胞（末梢神経系 - PNS）の二重膜膜の成果によって形成される。膜の内層は、対応するミエリン形成細胞の細胞質で満たされる。ミエリン鞘は直接的な損傷に敏感ですが、それを形成する細胞に損傷を与えることもあります。中枢神経系およびPNSにおけるミエリン鞘は、炎症性損傷とは異なる感受性を有する。この場合、ミエリンPNSは、中枢神経系の脱髄の間に損傷を受けにくく、逆もまた同様である。ミエリンCNSとPNSの違いは、構造タンパク質の構造、抗原構造、対応する細胞との機能的関係の両方にみられる。ミエリンCNSにおいて、主要な構造タンパク質は、細胞外空間で接触するタンパク質脂質タンパク質（50％）である。次に最も普及しているタンパク質はミエリン塩基性タンパク質（30％）であり、2層膜の内表面に局在する。他のタンパク質は、多量に存在するが、多発性硬化症の免疫病原性において抗原の役割を果たすこともできる。これらには、ミエリン関連糖タンパク質（1％）およびミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（1％未満）が含まれる。

中枢神経系のミエリンオリゴゲンドロサイト複合体は、PNSのミエリン - レム球複合体よりも多くの軸索を覆うので、損傷に対してより敏感である。したがって、中枢神経系では、1つの希突起膠細胞を35軸索にミエリン化することができるが、PNSでは1つの軸索あたり1つのシュワン細胞が必要である。

ミエリン - ランビエ絞輪 - 特定の専門分野の軸索における活動電位の生成を提供するナトリウムチャネルの不均一な分布に伴って、高抵抗と低伝導性を有する物質。これらの傍受は、ミエリンで覆われた2つの部位の境界に形成される。傍受を遮断する - - と呼ばれる跳躍を行うこの迅速かつエネルギー効率的な方法を神経インパルスの結果が離散的ジャンプに神経線維に沿って移動する軸索膜の脱分極は、唯一ランヴィエの絞輪で起こります。

ミエリンoligodendrotsitarny複合体が損傷種々の要因に敏感であるので - 代謝性、感染性、虚血性低酸素、炎症 - 脱髄は、種々の疾患で可能です。脱髄疾患の共通の特徴は、軸索および他の支持要素の相対的な保存を伴うミエリン鞘の破壊である。一酸化炭素中毒または他の毒性物質、肝機能障害、ビタミンB12欠乏、ウイルス感染またはpostvirusnye反応を含む他の効果の数は、多発性硬化症の診断の過程で除外されるべきです。多発性硬化症又は卸売市場における主要な炎症性脱髄、炎症細胞および皮質下白質病変における病変の多焦点分布の血管周囲浸潤によって特徴付けられる対称またはマージすることができます。

多発性硬化症の病態

臨床的特徴および不均一な流れを有する患者を比較した場合、多発性硬化症についての重要な情報はまた、脱髄の病巣同じ患者における様々な制限の（プラーク）の比較組織学的研究で得られ、そしてました。合併症や後期疾患の合併症から - 患者の一部は、最近、他の多発性硬化症を生じ雷電流の結果として死亡しました。

多発性硬化症を伴う脳および脊髄における肉眼的変化は、通常、顕著ではない。それはわずかな心室の拡大と大脳皮質の萎縮、だけでなく、幹や脊髄の萎縮を指摘しました。橋、髄質、脳梁の腹側表面には、視神経及び脊髄の下プラークの存在を示し、緻密なピンクがかった灰色の溝を検出することができます。プラークは白質で、時には脳の灰白質で見られます。プラークは、白質の特定の領域、例えば、小静脈または毛細管下小静脈の近くに位置することが最も多い。白質に隣接した軟膜静脈 - 静脈は脳幹および脊髄ならびに内壁に沿って続く上衣下、これらの分野で - 多くの場合、それらは側脳室の近くに検出されています。増加の脳室周囲区域における個々のプラークは、多くの場合、特に側脳室の後部の角に、合併する傾向があります。脳室に垂直に向けられた半球の白質の離散卵形プラークは、ダバソンの指と呼ばれる。組織学的には、彼らは、炎症性または実質静脈を囲む深い白質の彼らの放射状のコースと一致せず、脱髄を制限されています。

臨床的および病態学的データは、視神経および頸髄の脱髄疾患における頻繁な病変を示す。これらの構造におけるプラークの頻繁な形成は、目の動きまたは頚部の屈曲で経験する機械的な伸張によって説明されるが、この仮説の妥当性は証明されていないと考えられている。しばしば関与し、脳のいくつかの他の領域 - 四番目の脳室の底、periakveduktalnayaゾーン、コーパスcallosum、脳幹、小脳管。大脳半球（大脳皮質遷移領域）の灰白質および白質の結合部位も関与している可能性があるが、皮質下のU字形は通常損なわれないままである。

多発性硬化症を伴う多巣性脱髄が原則である。（視神経の病理を除く）脳損傷の患者のわずか7％で多発性硬化症の患者70人の剖検シリーズでは、脊髄の関与に関連した、および患者のわずか13％は、脳の関与なしに脊髄損傷がありませんでした。

多発性硬化症の組織学的変化

脱髄に先立つ最も初期の変化の問題は依然として議論の余地がある。脳では、脱髄および正常な有髄白質の両方における多発性硬化症の患者において、リンパ球、形質細胞およびマクロファージからなる血管周囲浸潤が検出される。脳脊髄液系の循環に接続されている脳の柔組織と血管との間ロビン - これらの細胞は、ウィルヒョウperivenulyarnyh空間に蓄積することができます。これらのデータは、多発性硬化症における免疫系の重大な病因的役割の証拠と考えることができる。間接的な徴候によれば、炎症反応は、ミエリンの変化の結果として生じるだけでなく、これは、有髄線維を欠く網膜におけるリンパ球の同様の血管周囲クラスターの多発性硬化症の患者の存在によって証明される。多発性硬化症では、血管周囲の浸潤および血液出血障壁の焦点外乱が観察される。

多発性硬化症の病巣におけるミエリン分解のメカニズムの様々な解釈が示唆されている。単球は、他の因子によって既に破壊されているミエリン鞘の断片を吸収するだけであると信じている人もいる。他の人は、単球がミエリンの破壊に直接関与していると考えている。マクロファージ膜は、ミエリン鞘に隣接するクラスリン被覆空洞を含む。この領域では、抗体と受容体との間のFc依存性相互作用が起こり、単球によるミエリンのオプソニン化をもたらすと推定される。マクロファージがミエリン鞘に直接浸透し、ミエリン内部に小胞が形成されることも示されている。

マクロファージの細胞質におけるミエリン分解産物は、急性脱髄のマーカーである。これらのマクロファージに位置する断片の組成および超構造は正常なミエリンに対応する。崩壊が壊れると、超微細構造が破壊され、中性脂肪滴が形成され、マクロファージは泡沫の外観を獲得する。このようなマクロファージは、病巣からはるかにゆっくりと消失し、急性脱髄後6〜12ヶ月で検出される。

「新鮮な」demielinizschatsii病変は細胞、好ましくはB細胞、形質細胞、CD4の多数によって特徴付けられる⁺及びCD8 ⁺プラーク内およびその縁に見られるTリンパ球および初期ジェットのマクロファージ。形態学的には、ボールの形態の急性軸索変化を検出することができる。完全または不完全な再ミエリン化は、焦点の周辺部でしばしば観察される。時には、これらの領域または隣接領域において、繰り返し脱髄の兆候が見られる。場合によっては、プラーク全体が再髄鞘化される。巨視的検査と神経イメージングの両方が周囲の正常な白質と合併するので、そのようなプラークは「陰影」と呼ばれる。

再ミエリン化をもたらす細胞集団の起源は未知のままである。再ミエリン化希乏突起膠細胞の供給源は、病変で死ぬことができなかった成熟細胞、隣接ゾーンから移動した細胞、または前駆細胞から形成された若いオリゴデンドロサイトであり得る。成熟稀突起神経膠細胞の破壊の程度が、非常に可変である特定のアウトブレイクにおける再ミエリン化の可能性を決定することが示唆される。Schwann細胞が脊髄に移動して軸索の再髄鞘形成をもたらす能力について報告されている。

正常軸索と比較して、再ミエリン化軸索は、ミエリン鞘がより薄くなり、ミエリン鞘が短くなり、ランベイセントが増強される。実験データは、脱髄軸索が電気生理学的機能を回復できることを示しているが、これが多発性硬化症の症状の退行によるものであるかどうかは不明のままである。移植されたグリア細胞の助けを借りて実験的に脱髄化した軸索を再髄鞘化した後、正常な伝導率のほぼ完全な回復が認められ、これは複数回の移植が細胞移植に有効であることを示している。

活動的な脱髄が縁で生じ、炎症性の浸潤が認められるが、不活性中心ゾーンを有する古い病巣は、通常、少数のマクロファージおよび他の炎症細胞を含む。慢性的に脱髄した軸索は、線維性のアストログリア過程のマトリックスに組み込まれており、したがって、「硬化症」という用語です。血管の壁は、硝子体化によって厚くすることができる。再髄鞘形成の可能性は、乏突起膠細胞の生存率があまり保存されていないため、新病巣よりも古い病巣では低いと思われる。

磁気共鳴イメージング（MRI）は、プラークの画像を得ることを可能にする非常に敏感な方法です。通常のMP信号が確実に脱髄、グリオーシス及び軸索の損失から浮腫を区別することができますが、これらの病変は、多くの場合、脱髄巣と呼ばれています。脳と脊髄の画像、矢状冠状および軸方向のMRIは、私たちは、特定の患者に被災地の地形を調査することができます。脳病変の矢状画像に脳梁に最もよく見られると皮質への光照射を通って上方に広がります。冠状画像は、心室の壁に関連して焦点の位置を研究することを可能にする。アキシャル画像は、焦点の位置および定量を決定するのに最も適している。高信号（白）エリア、通常の白質の暗い背景に良好なコントラストが、不十分な脳脊髄液（CSF）心室と差別化として視覚化T2強調画像上の多発性硬化症のアウトブレイク。プロトン密度モードポケット内の画像は、CSFより高い強度及びより暗い色を有する白色固体外側に無傷を有します。モードFLAIR（f1uid-弱毒反転回復 - 液から弱体化信号の逆回復）の画像はハースと周囲白質との間のコントラストを増強しました。

MPT、MPCおよび多発性硬化症における病理学的変化の進化

力学で磁気共鳴画像を行うことは時間をかけて、脳内の病理学的変化の開発に関する情報を提供することができます。dietientriaminpentaガドリニウム - 酢酸（GD-DPTA） - - T1強調画像上の病巣がより鮮やかに見えることにより、細胞を周囲の水プロトンの緩和時間T1を高める常磁性、血液脳関門の完全性は、造影剤を用いて評価することができます。起因したGdを含む内皮細胞における小胞の存在に血液脳関門の透過性。実験動物とヒトでの研究では、コントラストのGd-DPTAの程度は血管周囲の炎症の重症度を反映していることが示されています。3ヶ月に2週間から維持されている開発の焦点の初期段階を対比示したGd-DPTAの導入、とMRIのシリーズで。ポケットはもはや対比されるようよるん、彼らは完全に消失またはT2強調画像上のゾーン高信号として検出されます。

病巣の活動は多発性硬化症と関連があるものの、MRI上の病巣の局在はしばしば臨床症状には対応しない。例えば、新しい病巣は、主に進行性多発性硬化症よりも二次進行を伴うシグナル増幅を産生することが多い。これらの変化は、T2強調画像およびT1強調画像の両方においてコントラストを伴って顕著であり、血管原性浮腫の存在および細胞外水の含有量の増加を示す。活性焦点の検出は、高用量のGd-DPTAの投与によって改善することができる。

インビボで脳代謝を定量化する磁気共鳴分光法（MRS ）は、ニューロンに含まれるN-アセチルアスパルテート（NAA）のプロトン共鳴を用いて軸索の完全性を決定することを可能にする。より大きな病巣（従来のMRIによる）およびより重症の病気では、病巣におけるNAAのレベルはより低い。

多発性硬化症の免疫病原性

専門家の間では、多発性硬化症の根拠は、1つ以上のCNSミエリン抗原に対する細胞性免疫応答であるという意見が多い。脱髄の発症の初期段階における組織病理学的変化は、Tリンパ球の重要な役割を説得して明らかにする。T-ヘルパー（CD4リンパ球）は、早期にアウトブレイクで検出され、炎症性カスケードを開始すると考えられている。サプレッサー/細胞傷害性T細胞（CD8リンパ球）ハースの周囲に及び血管周囲の空間に見出され、kontrregulyatorny前炎症性プロセスに影響を与えることができます。さらに、それは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）の発現と分子の免疫反応性の局所的増強を検出IおよびクラスIIなどの免疫および星状細胞と血管内皮細胞を含む細胞上の非免疫。したがって、これらの細胞は、ミエリンの自己抗原をCD8およびCD4細胞に提示することによって、潜在的に免疫応答に関与し得る。稀突起神経膠細胞は、MHCクラスIまたはII分子を発現していないようであり、免疫病原体形成において重要な役割を果たさないことを示すことに留意することが重要である。アウトブレイクに位置するマクロファージは、末梢から中枢神経系に動員され、および/または局所ミクログリア細胞から形成される。

多発性硬化症の特定の自己抗原が同定されていないが、電源は、疾患は、1つまたは複数のミエリン抗原に対するT細胞増殖応答に基づいているという仮説を取ることができるように。早い段階でのミエリンの抗原に対するT細胞受容体の特異性は、おそらくその場での細胞中のTは、自己抗原の、より広い範囲の親和性を獲得する「エピトープ膨張」の現象に、疾患の展開段階でT細胞受容体のレパートリーに対応しなくてもよいです。多発性硬化症を有する患者からの末梢T細胞、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）、proteoliiidnymタンパク質（PLB）、ミエリンassoschiirovannym glikoiroteinom（MAG）を含むCNSミエリンの複数の抗原と反応することができる、ミエリンoligodendrotsitarnym glikoiroteinom（ MOG）。しかし、MBPとPLBへの反応性T細胞は、健常者で検出されました。

多発性硬化症は、活性化T細胞によるミエリンに対する感作に起因する場合、これは障害、免疫寛容のメカニズムを含みます。中枢性免疫寛容は、発生の初期段階において胸腺に形成され、自己抗原に対する親和性を持っている人を排除をもたらし抗原GTGを認識するT細胞の正と負の両方の選択に関連しています。末梢免疫寛容は、潜在的に自己反応性の細胞の能動的抑制によって支持される。後者は、通常、免疫系に関連して、「特権領域」であるので、それは、CNS抗原に対する寛容を開発として未知のままです。T細胞はCNS外MHCと接触しているデータは、（oligodendrotsitarnyh線で表される）開口Golly-MBP遺伝子のおかげで得られます。この遺伝子は、胎児胸腺、および脾臓において発現され、白血球は、胸腺におけるMBP反応性T細胞の正または負の選択のメカニズムに関与することができます。

多発性硬化症の患者においてT細胞の病原性クローンの数が制限されているかどうかを決定するための特別な研究が行われている。これらの研究の大部分において、T細胞レセプターのアルファ - ベータ鎖の特異性を、遺伝子再構成および抗原誘発増殖データによって研究した。これらの研究におけるT細胞の供給源は、脳組織、脳脊髄液および末梢血であった。場合によっては、多発性硬化症およびげっ歯類におけるEAEは、活性化T細胞のアルファ - ベータ受容体鎖の可変領域の限定されたレパートリーを明らかにし、MBMの特定の断片に対する特異的反応性を反映し得る。様々な患者および実験動物の型におけるMBM反応性T細胞の比較は、受容体遺伝子の発現およびMBMの特異性における幅広い変動性を明らかにする。HLA DR2 +を有する人々が多発性硬化症を発症するリスクが高いという事実は、特定のT細胞レセプターとの相互作用の重要性を示している。Steinman et a1。（1995）は、HLA DR2 + B細胞およびT細胞応答を有する通りが主にMBMのペプチド鎖の特定の断片（84から103アミノ酸）に対して向けられることを示した。

同様の研究は、病理学的過程を引き起こすT細胞受容体 - 抗原-MHCの相互作用に影響を及ぼす保護反応を阻止または刺激することができるペプチドを開発することを可能にする。多数の異なるペプチドを用いるこのアプローチは、多発性硬化症の患者におけるEAEおよび臨床試験において試験されている。他のT細胞サブタイプもまた、PCにおいて病原性の役割を果たすことができる。従って、多発性硬化症の中心にγ-デルタ鎖受容体（CD4およびCD8細胞の特徴であるα-ベータ鎖ではなく）を有するT細胞が見出された。

多発性硬化症における自己免疫応答は、潜在的にミエリン（分子擬態）またはポリクローナルT細胞活性化の自己抗原と相互作用することができるT細胞受容体へのウイルスまたは細菌抗原の結合を含む病態生理学的メカニズムの多様を含むと仮定することができます共通β受容体鎖を有する微生物毒素（スーパー抗原）に結合することによって引き起こされます。

脱髄の開発の初期段階では血管周囲のスペースで脳浸透中の内皮細胞のタイトジャンクションを経由して、リンパ球の漏出を起動することができます。既に示したように、内皮細胞は、MHC I受容体およびT細胞へのクラスIIとの複合体に抗原を提示することによって免疫応答において役割を果たし得ます。そしてVCAM（血管細胞接着分子 - 血管細胞接着分子） - 、ICAM-1（細胞内接着分子、細胞内接着分子）を含む詐称Endotealialnye骨髄細胞は、増加した量の接着分子で発現、血液脳関門を介してT細胞の侵入を促進することが可能ですそしてVLA-4（非常に遅い活性化抗原 - 非常に遅い活性化抗原） - それぞれのリガンド、すなわちLFA-1（リンパ球機能抗原リンパ球機能抗原）に取り付けられています。活性化リンパ球はまた、細胞外マトリックス中のIV型コラーゲンの分解を触媒し、移行を容易にするマトリックスメタロプロテイナーゼとして知られる酵素の特定のクラスを表します。

いくつかの共受容体およびサイトカインが、局所免疫応答の開始、維持および調節に関与する。T細胞レセプター、抗原およびMHCの三分子複合体は、免疫応答に特異性を付与する。しかしながら、T細胞を活性化するためには他の受容体媒介シグナルが必要である。そのようなシグナルの1つは、抗原提示細胞上のコレセプターB7.1とリンパ球上の対応するリガンド（CTIA-4）との相互作用から生じる。この共受容体相互作用がない場合、T細胞はそれに提示される抗原に応答しない。CTIA-4Igとのこの相互作用をブロックすることにより、EAEの発症および移植片の拒絶を防ぐことが可能である。したがって、これはPC治療に対する将来のアプローチの1つかもしれない。

CNSにおける局所微小環境内のサイトカインによって媒介される他の信号は、反応におけるエフェクター細胞の特定のサブタイプの関与およびそれらの間の相互作用を決定することができます。Tヘルパー細胞（CD4ので⁺ β細胞）ガンマ-インターフェロン（infu）の存在およびインターロイキン12（IL-12）中のTh1表現型に分化すると、今度は、IL-2およびγ-インターフェロンを産生することができます。Th1細胞の主な機能は、マクロファージの活性化をもたらす遅延型過敏症の実装で構成されています。Th1細胞は多発性硬化症の病理学的過程において重要な役割を果たすと考えられている。T-ヘルパー（CD4 ⁺ Th2の表現型を有するβ細胞）は、IL-4、-5を産生するB細胞およびT細胞のサブタイプによる抗体の産生に関与し、そして-6 - 10.変換生成テラヘルツ表現型と同定します成長因子β（形質転換成長因子-TTFP）。

INFOはマクロファージを刺激して、乏突起膠細胞の培養においてアポトーシスを引き起こす腫瘍壊死因子-TNFPまたはリンホトキシンを放出することが知られている。また、インターフェロンγは活性化し、増強マクロファージの殺菌機能および内皮細胞、アストロサイト、ミクログリアを含むCNS内の異なる細胞にMHCクラスII分子の発現を誘導します。さらに、活性化されたマクロファージは、MHCクラスII分子およびFc受容体を発現し、多発性硬化症の病因にも関与し得るIL-1およびTNFaを産生する。

多発性硬化症におけるガンマ - インターフェロン（II型インターフェロン）

INFの免疫刺激効果は、多発性硬化症の病因において中心的なものとみなされている。多発性硬化症の悪化により、INFO分泌細胞の活性の増加が末梢単核細胞の非刺激培養およびMBM刺激培養の両方で明らかにされる。多発性硬化症の活動的な病巣におけるINFのレベルの上昇と同様に、増悪の症状の発症に先行するINFの発現の増加の報告がある。さらに、INFOは、内皮細胞上の接着分子の発現を促進し、膜貫通イオンチャネルによる分裂刺激に対するCD4 +細胞の増殖応答を増強する。この現象は、症状およびMRIデータのダイナミクスによって評価される、疾患の経過といくらかの相関関係を有することができる。

実験データは、慢性進行性硬化症が刺激されたCD4 ⁺細胞によるINFOの産生を増強することができるIL-12産生を進行させることを示している。多発性硬化症を寛解させる患者の臨床試験では、最初の1ヶ月間にINFOを投与することで悪化が起こり、これによりさらなる検査が中止されました。患者は、末梢血中の活性化単球（HLA-DR2 +）の数のINF依存性増加を有していた。

多発性硬化症による免疫矯正

多発性硬化症の免疫矯正方法の1つは、T-サプレッサー（CD8 ⁺細胞）の使用である。さらに、多くのサイトカインが炎症性脱髄を減少させることが示されている。これらの中で最も重要なものは、INFRおよびINF（I型インターフェロン）である。特殊染色及びINFA下記マクロファージ、リンパ球、アストロサイト、内皮細胞において検出され、内皮細胞に影響を受けない白質における支配的なサイトカインである下記を用いたアクティブ脱髄病巣。INFRは、ヒト星状細胞の培養におけるクラスII MH II抗原の発現を含む、INFOの炎症誘発性作用のいくつかをブロックし、他の実験モデルでは、細胞上でHLA-DRの発現を誘導する。さらに、INFDは、関連する抗原の全身投与または髄腔内投与後の実験動物におけるEAEの発症を予防し、in vitroで細胞のサプレッサー機能を高める。

多発性硬化症における脱髄の電気生理学

病態生理学的変化の多くは、脱髄したが構造的に無傷の軸索に活動電位を実行することを困難にする。高い抵抗と低い導電率を有するミエリン鞘を欠いているため、軸索は、ランビエインターセプト領域における膜の脱分極を引き起こすのに十分な放電を行うことができない。あるノードから別のノードへの迅速なサラサラティブな伝導の違反は、スピードの低下および伝導ブロックの原因となります。臨床的に、これは視神経と重症の研究で最もよく明らかにされています。視覚誘発電位（VEP）の研究は、視覚刺激の変化に応答して、表面配置されたEEG電極の助けを借りて、後頭部信号（P100）の測定を含む。潜伏期P100の増加は、急性視神経炎を伴う視覚経路の脱髄および炎症によるものである。Latentia P100は、視力の正常化後でも病理学的に伸長したままであることが多い。視神経の無症候性の脱髄を反映して、細長いものであり、無症候の視力を失うことがない。他の誘発電位も同様に、聴覚および体性感覚の有髄求心路の性能を評価する。脱髄はまた、他の臨床的に重要な神経生理学的変化を引き起こす。様々な脱髄の程度の結果としての活動電位の時間的分散は、隣接する軸索間の伝導速度の差につながる。このため、末梢および中枢ミエリン病変では、振動感受性が他の様式より早く失われることが示唆されている。

脱髄された軸索膜の不安定化は、活動電位の自律的な局所発生を引き起こし、場合によっては、軸索から軸索への病理学的伝達を引き起こす可能性がある。この現象は、感覚異常、痛みおよび発作性ジスキネジーを含む「陽性」症状の発症の基礎となり得る。これらの変化は、しばしば、カルバマゼピンまたはフェニトインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療によく応答する。脱髄した軸索の機能における可逆的な温度依存性の変化は、体温の上昇を伴う多発性硬化症の症状の悪化を説明することができる。

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有髄軸索の分子機構

遮断領域内の軸索膜は、活動電位を生成するためによく適合し、一方、遮断物間の膜は、脱分極に対して比較的不応性である。遮断領域における膜の主な特徴は、ナトリウムチャネルの密度が軸索の他の部分よりも100倍高いことである。遮断領域には、高周波放電中に生じる細長い脱分極を調節する遅いカリウムチャネルも存在する。遮断に隣接する領域の軸索膜については、比較的高密度の速いカリウムチャネルが特徴的であり、その活性化は軸索膜の急速な過分極をもたらす。この機構は、傍受領域の再異常励起を防止する。ミエリンの軸索で覆われた領域におけるナトリウムチャンネルの密度が低いため、脱髄は、この時点で、新たに脱髄した軸索におけるパルスの脱分極を引き起こすことなくインパルスが失われるという事実につながる。

慢性脱髄した軸索で観察される変化は、悪化した後の症状の減少をもたらす運動の部分的な回復に寄与し得る。軸索の脱髄された領域のナトリウムチャネルの密度を増加させることにより、連続的な（しかしサラダレスではない）伝導を回復させることができる。これらの追加チャネルの供給源は未知であるが、それらは、セミ化されたセグメントに隣接するニューロンまたはアストロサイトの体内で産生され得る。

速いカリウムチャネルを遮断する4-アミノピリジン（4-AP）が、脱髄線維の伝導性を改善することができることが示された。同時に、急速なカリウムチャンネルをカバーするミエリンは、それらが薬物にアクセスできなくなるので、4-APはインタクトな軸索に対して最小限の効果を有する。多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症ランバート・イートン患者の試験で、4-APの臨床効果が確認された。多発性硬化症の患者では、VLDの潜伏期間、コントラスト感度、その他の神経機能を含む視覚機能の客観的指標が改善されました。熱依存性の症状を有する患者では、薬物の好ましい反応が観察され、より長い期間の疾患およびより重篤な神経学的欠陥が観察された。全身性強直間代発作-錯感覚、眩暈、不安、混乱、および血清中に高濃度で含む特定の副作用の発生に現れるの閾値を低下させる4-APの能力。現在、多発性硬化症のこの薬の臨床試験は継続しています。