発作性夜間ヘモグロビン尿症の診断と治療の現代的な方法

発作性夜行性ヘモグロビン尿症（APG）はまれな（孤児性）疾患である。発作性夜間血色素尿症の死亡率は、発病の5年以内に約35％である。残念ながら、ほとんどの症例は未診断である。臨床症状は多様であり、患者は、再生不良性貧血、原因不明の血栓症、溶血性貧血、不応性貧血（骨髄異形成症候群）などの診断を用いて観察することができました。患者の平均年齢は30〜35歳です。

病因における主要なリンクは、細胞表面上のタンパク質GPI-AP（グリコシル - ホスファチジルイノシトールアンカータンパク質）の体細胞突然変異による損失である。このタンパク質は、いくつかの重要なタンパク質が膜に結合できない喪失を伴うアンカーである。免疫表現によって発作性夜間血色素尿症を診断するために使用される多くのタンパク質を失う参加する能力（赤血球CD59-は、CD16-、CD24-、CD14-単球を顆粒球）。研究されているタンパク質の欠如の徴候を有する細胞は、APGクローンと呼ばれる。これらのタンパク質の全ては、古典的及び代替補体経路の酵素複合体を破壊することによって、のC3bおよびC4bと、特に補体系のタンパク質と相互作用し、したがって、補体の連鎖反応を停止しなければなりません。上記タンパク質が存在しないことにより、補体系の活性化時に細胞が破壊される。

発作性夜間ヘモグロビン尿症には、溶血性、血栓性、および血友病性の3つの主な臨床的症候群がある。各患者は、1つ、2つ、または3つの症候群を有することができる。

過多 - 疾患の症状の「古典的な」フォームは、このフォームで発現血栓±溶血、骨髄と呼ばれます。単離された形態別組合せ発作性夜間血色素尿症および骨髄障害（発作性夜間血色素尿症+再生不良性貧血、発作性夜間血色素尿症+骨髄異形成症候群）は、顕著な臨床症状が存在しないが、溶血の間接的な実験室の兆候が存在する場合。最後に、無症候性形態、第三が存在する臨床的および実験溶血の徴候が、不十分な骨髄および小（S 1％）APG-クローンです。

溶血は、赤血球の表面上のCD59タンパク質（反応性溶解（MIRL）の膜阻害剤）の非存在によるところが大きいです。発作性夜間血色素尿症の血管内での溶血は、したがって暗い尿（gemosiderinuriya）および重度の衰弱が表示されることがあります。実験室の固定還元ハプトグロビン（溶血と生理的防御反応）、増加した乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、尿（gemosiderinuriya）中の遊離ヘモグロビンのための陽性試料、網状赤血球の増加に続いてヘモグロビンの減少は、ビリルビン非結合画分を増加させました。サンプルヘマ（溶血血液サンプルに酸数滴を添加した場合）とスクロースプローブ（スクロースの添加は、補体系を活性化する）、発作性夜間血色素尿症を診断するために使用されます。

現在のところ、溶血はほぼ一定に流れるが、増幅の期間があると考えられている。遊離ヘモグロビンの大多数は、臨床症状のカスケードを開始します。強く平滑筋緊張、血小板活性化および凝集（腹痛、嚥下障害、インポテンス、血栓症、肺高血圧症）の調節の破壊につながる、一酸化窒素（NO）と遊離ヘモグロビンに結合します。無料ヘモグロビンはハプトグロビン、腎障害（急性tubulonekroz、顔料腎症）にバインドされていないと、数年後に腎不全につながることができます。暗い朝の尿は、睡眠中の呼吸性アシドーシスによる補体系の活性化に起因する。一部の患者における暗い尿の不存在溶血（増加LDH）の他の実験の徴候、診断と一致し、腎臓におけるハプトグロビン及び窒素酸化ヘモグロビン再吸収と遊離ヘモグロビンの結合によって説明します。

血栓症は40％の患者で診断され、主な死因であり、肝臓の自家静脈（Badd-Chiari症候群）およびPEの血栓症が最も多い。発作性夜間血色素尿症の発症時の血栓症は、しばしば溶血エピソードと一致し、抗凝固療法および小規模APGクローンにもかかわらず起こる。病態生理学的正当血栓症によるCD59の欠如のために血小板活性化を論じ、補体系の活性化の結果として、内皮細胞、線維素溶解障害、血液中に入る微粒子およびリン脂質の形成を活性化します。多くの著者は、血栓症の主な予測因子であるD-二量体および腹痛の増加を示している。

発作性夜間血色素尿症の骨髄不全症候群の病因は不明である。正常骨幹細胞（GPI +）および変異細胞（GPI-）は骨髄に共存する。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群の患者には、しばしば1％未満のAPGクローンが存在します。

発作性夜行性ヘモグロビン尿症の診断のためのゴールドスタンダードは、APGクローンの存在に対する末梢血細胞の免疫表現型検査である。研究の終了時に赤血球（CD 59-）、顆粒球（CD16-、CD24-）および単球（CD14-）にクローンAPGの大きさを示しました。GPIタンパク質に結合し、溶血を開始する蛍光標識で標識されたaerolizin細菌毒素 - 別の診断方法はFLAER（蛍光標識された不活性な毒素アエロリジン）です。再生不良性貧血で観察された顆粒球の非常に低い数値をテストすることができない - この方法の利点は、同じ試料、不利に全ての細胞株をテストする可能性があります。

治療は、維持療法、血栓症の予防、免疫抑制、赤血球形成の刺激、幹細胞移植、生物学的薬剤による治療に分けることができる。支持療法には、赤血球の輸血、葉酸、ビタミンB12、鉄製剤の予約が含まれます。発作性の夜間血色素尿症の「古典的な」形態を有するほとんどの患者は、輸血に依存する。ヘモグロビンが尿にろ過されるので、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者の心臓および肝臓の損傷を伴うヘモクロマトーシスはまれである。腎臓のヘモジデロシスの症例が記載されている。

血栓症の予防はワルファリンと低分子ヘパリンによって行われ、INRは2.5〜3.5のレベルでなければならない。血栓症のリスクは、APGクローンのサイズに依存しない。

免疫抑制は、シクロスポリンおよび抗腫瘍免疫グロブリンによって行われる。急性溶血の間、プレドニゾロンは短期間に投与される。

幹細胞移植は完全治癒の機会を与える唯一の方法です。残念なことに、同種異系移植に伴うドナー選択の合併症および困難は、この方法の使用を制限する。同種異系移植における発作性夜間ヘモグロビン尿症患者の死亡率は40％である。

2002年以来、世界では生物学的物質である薬剤ekulizumabが使用されています。この薬物は、補体系のC5成分を遮断する抗体である。この適用の経験は、生存率の上昇、溶血および血栓の減少、生活の質の改善を示した。

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発作性夜行性ヘモグロビン尿症の「古典的」変異の臨床例

患者D、29歳。弱点の苦情、強膜の黄色は、午前中に暗い尿は、いくつかの日 - 尿が黄色が、不快な臭いと泥だらけです。2007年5月、暗色の尿が最初に現れました。2007年9月、モスクワの血液学研究センター（SSC）で検査されました。80％のクローン赤血球免疫CD55- / CD59-、gemosiderinurii、貧血、血液の網状赤血球（ノルム - 0.7から1パーセント）、高ビリルビン血症 - 37％の血液（0ノルム）で検出陽性試料ヘマ及びスクロースサンプルの存在に基づいて間接的ビリルビンによる発作性夜間血色素尿症、二次folievo-と鉄欠乏性貧血と診断されました。

2008年6月、37週で、部分胎盤破裂および胎児低酸素症の脅威に関連して帝王切開が行われた。術後期間は急性腎不全、重度の低蛋白血症により複雑化した。集中治療を背景に、OPNは4日目に解決し、血球数は正常に戻り、浮腫症候群は止まった。1週間後、温度は38-39℃に上昇し、衰弱、寒さ。メトロエンドトキシムが診断された。施行療法は効果がなく、子宮の管による摘出が行われた。術後期間は、胆汁うっ滞、細胞溶解、間葉性炎症、重度の低蛋白質血症、血小板減少症の症候群を伴う肝不全によって複雑化した。超音波によれば、肝臓の静脈および門脈の血栓が診断される。抗菌・抗凝固療法、肝プロテクター導入、プレドニゾロン、FFP、EMOLT、血栓漿液の補充療法を行った。

彼女は、ポータルの血栓症および肝臓の静脈、肺動脈の小枝の血栓症、感染合併症の発症、急速に増加する腹水と関連して、State Scientific Centerで再入院しました。集中的な抗凝固療法を施行し、抗生物質療法により門脈および肝静脈の部分的な再疎通が生じ、腹水の減少が認められた。その後、低分子ヘパリン - クレキサンを長期間注射した。

現在、患者溶血格納されている実験室パラメータ- 60~65のヘモグロビンの減少G / L（正常120〜150グラム/ l）を、80％網状赤血球（ノルム- 0.7から1パーセント）は、5608 UにLDHレベルを増加しました/ N（ノルム- 125から243 U / L）、高ビリルビン血症、および300マイクロモル/ L（ノルム- 4-20マイクロモル/ L）。末梢血の免疫表現-赤血球クローンAPG 41％の合計値（基準- 0）、顆粒球- FLAER- / CD24- 97.6％（基準- 0）単球- FLAER- / CD14 - 99.3％（基準- 0） 。永久的な補充療法は、赤血球（2-3輸血毎に2ヶ月）、葉酸、鉄調製物、ビタミンB洗浄₁₂。非常に高い血栓形成リスクがあると、ワルファリン療法（INR2.5）が行われる。患者は、エクリズマブで治療計画を立てるためにAPGの全国登録簿に登録されます。

再生不良性貧血と発作性夜間ヘモグロビン尿症の1例

患者E、22歳。一般的な衰弱、耳鳴り、出血性歯肉、体に打撲、3キロの体重減少、38グラムの体温上昇の苦情。

病気の発症は徐々に起こり、約1年後に体に打撲が現れ始めた。6ヶ月前に出血した歯茎が加わり、一般的な衰弱が増えた。2012年4月には、ヘモグロビンが50g / lまで減少しました。ビタミンB ₁₂で治療を行ったCRH では、鉄製剤は効果がなかった。重度の貧血、ヘモグロビン- - 60グラム/ l、白血球減少症の2.8x10血液学部門RSCにおける⁹（ノーマル- 4.5-9x10 / L ⁹ / L）、血小板減少54h10 ⁹ / L（正常- 180-320x10 ⁹ / L）、増加LDG - 349μL（標準値は125-243μL/л）です。

骨髄吸引生検によれば、巨核球胚の減少。末梢血の免疫表現 - FLAER- / CD24 - - 69,89％、単球 - FLAER- / CD14- 70,86％APG-赤血球クローン5.18パーセント顆粒の総量。

患者は赤血球塊で3回輸血された。現在、同種異系幹細胞移植の可能性や生物学的治療法の選定が検討されている。

KSMU Kosterina Anna Valentinovnaの病院治療部のアシスタント。発作性夜間血色素尿症の診断と治療の現代的な方法//実践医学。8（64）2012年12月/第1巻

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