転移性前立腺癌 - 治療

定義上、局所進行性および転移性前立腺がんは根治的治療が不可能です。歴史的には、ほとんどの患者がこのタイプの前立腺がんを発症していました。しかし、PSAスクリーニング時代の到来により、状況は改善しました。しかしながら、それでもなお、進行期に前立腺がんと診断される男性は世界中に多くいます。

局所進行前立腺がんとは、遠隔転移や所属リンパ節転移を伴わずに被膜を越えて転移しているがんを指します。転移性前立腺がんとは、リンパ節転移、骨転移、または軟部組織転移を伴うがんを指します。

局所進行性および転移性前立腺がん患者の主な治療法はホルモン療法です。

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前立腺がんのホルモン治療

転移性前立腺がん患者に対するホルモン治療（外科的去勢とエストロゲン投与）の有効性は、1941 年に初めて実証されました。

それ以来、ホルモン療法は進行期前立腺がん患者の主要な治療法の一つとなっています。現在では、ホルモン療法は転移性前立腺がん患者群に限定されず、非転移性前立腺がんにおいても、単独療法または多剤併用療法の一部としての使用が検討されています。

前立腺のホルモン制御の分子基盤

前立腺細胞の成長、機能活動、そして増殖は、アンドロゲンによる適切な刺激によって可能になります。血中を循環する主なアンドロゲンはテストステロンです。テストステロンは発癌性はありませんが、腫瘍細胞の増殖には不可欠です。

男性の体内におけるアンドロゲンの主な供給源は精巣であり、アンドロゲンの約5～10%は副腎で合成されます。血中のテストステロンの半分以上は性ホルモンに結合しており、約40%はアルブミンに結合しています。機能的に活性な非結合型テストステロンはわずか3%です。

テストステロンは細胞膜を受動拡散した後、5α-還元酵素によってジヒドロテストステロンに変換されます。テストステロンとジヒドロテストステロンの生理作用は類似していますが、後者の方が13倍も活性が高いです。両物質の生物学的作用は、細胞の細胞質に存在するアンドロゲン受容体に結合することで発現します。その後、リガンド-受容体複合体は細胞核に移動し、そこで遺伝子の特定のプロモーター領域に結合します。

テストステロン分泌は、視床下部-下垂体-性腺系の調節を受けています。視床下部から分泌されるLHRHは、下垂体前葉におけるLHとFSHの分泌を刺激します。LHの作用は、精巣の間質ライディッヒ細胞からのテストステロン分泌を刺激することを目的としています。

視床下部への負のフィードバックは、生体内変換の結果としてアンドロゲンから形成され、血液中を循環するアンドロゲンとエストロゲンによって提供されます。

副腎におけるアンドロゲン合成の調節は、「視床下部（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）→下垂体（副腎皮質刺激ホルモン）→副腎（アンドロゲン）」という軸を介したフィードバック機構によって行われます。副腎から分泌されるアンドロゲンのほとんどはアルブミン結合型であり、その機能活性はテストステロンやジヒドロテストステロンに比べて極めて低いです。両精巣摘出後も、副腎から分泌されるアンドロゲン濃度は一定レベルに維持されます。

前立腺細胞からのアンドロゲン除去は、アポトーシス（プログラム細胞死）で終わります。

アンドロゲン遮断の創出

現在、アンドロゲン遮断を実現するために、主に 2 つの原理が使用されています。

• 医学的または外科的去勢による精巣からのアンドロゲン分泌の抑制。
• 前立腺細胞内の受容体相互作用レベルで血液中を循環するアンドロゲンの作用を阻害する（抗アンドロゲン）。

これら2つの原則の組み合わせは、「最大（または完全）アンドロゲン遮断」という概念に反映されています。

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血中テストステロン値の低下（去勢）

両側精巣摘出術

両側精巣摘出術は、短期間でテストステロン値を50 ng/dl未満に低下させます（手術結果に基づき、このレベルは去勢とみなされます）。去勢手術後24時間で、テストステロン濃度は90%低下します。このことから、両側精巣摘出術はアンドロゲン遮断における「ゴールドスタンダード」と考えられており、他のすべての方法の有効性は、この手術と比較して評価されます。

この手術は、局所麻酔下で外来で行うことができます。手術方法は、精巣全摘出術と、精巣上体と膣粘膜の臓側層を温存する被膜下精巣摘出術の2種類があります。被膜下精巣摘出術では、陰嚢が「空っぽ」になることによる心理的悪影響を回避できますが、ライディッヒ細胞を含む精巣内組織を完全に除去するために泌尿器科医の診察が必要です。手術が技術的に正しく行われれば、被膜下精巣摘出術と精巣全摘出術の結果は同一です。

最近では、病気の初期段階における全音的性質や、去勢と同等の効果を持つ薬理学的治療法の使用と関連して、外科的去勢の実施率が低下していることが認められます。

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エストロゲン

エストロゲンには多成分の作用機序があります。

• フィードバック機構によるLHRH分泌の減少：
• アンドロゲン不活性化;
• ライディッヒ細胞機能の直接阻害：
• 前立腺上皮に対する直接的な細胞毒性効果（in vitro でのみ証明）。

最も一般的に使用されるエストロゲンはジエチルスチルベストロールです。エストロゲンは、外科的去勢に匹敵する効果を持つにもかかわらず、心毒性が高く、低用量（1mg）でも血管合併症（エストロゲン代謝物の血栓形成作用）のリスクがあるため、使用が制限されています。

現在、エストロゲン療法に対する関心は 3 つの立場に基づいています。

• LHRH 受容体作動薬と比較すると、エストロゲンは安価であり、危険な副作用 (骨粗鬆症、認知障害) を引き起こしません。
• エストロゲンはアンドロゲン抵抗性前立腺がん患者に非常に効果的です。
• 新たなベータクラスのエストロゲン受容体が発見されましたが、これはおそらく前立腺の癌形成に関連していると考えられます。

エストロゲンの心血管毒性を予防するために、非経口投与（肝臓の初回通過効果による毒性代謝物の形成を排除するため）と心臓保護薬の使用が提案されています。しかし、血管保護効果を理由に抗凝固薬や抗血小板薬を使用しても、血栓塞栓症の合併症のリスクは実際には低下しないことが研究で示されています。

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ホルモン放出阻害剤

LHRH放出ホルモン受容体作動薬（ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン）は、LHRHの合成類似体です。その作用機序は、下垂体LHRH受容体を刺激し、LHおよびFSHを分泌させることで、ライディッヒ細胞によるテストステロン産生を増加させます。2～4週間後、フィードバック機構により下垂体LHおよびFSHの合成が抑制され、血中テストステロン濃度が去勢レベルまで低下します。しかしながら、LHRH受容体作動薬の使用では、約10%の症例でこの効果が得られません。

約 6,600 人の患者を対象とした 24 件の大規模研究のメタ分析により、LHRH 受容体作動薬のみで治療した前立腺がん患者の生存率は、両側精巣摘出手術を受けた患者の生存率と差がないことが判明しました。

LH濃度、ひいては血中テストステロン濃度の初期の「フレア」は、これらの薬剤の注射後2～3日で始まり、最大10～20日間持続します。このような「フレア」は、特に広汎性難聴の患者において、生命を脅かすほどの症状の悪化につながる可能性があります。このような症状としては、骨痛、急性尿閉、尿管閉塞による腎不全、脊髄圧迫、過凝固傾向による心血管系の重篤な合併症などが挙げられます。「臨床的フレア」と「生化学的フレア」（PSA値の上昇）という現象には違いがあります。症状として現れる骨組織損傷の程度が大きい患者（ステージM1の患者の約4～10%）は、「臨床的フレア」の現象に最も影響を受けやすいです。

LHRH受容体作動薬を使用する場合は、抗アンドロゲン薬を同時に処方する必要があります。これにより、テストステロン値の上昇に伴う望ましくない影響を予防できます。抗アンドロゲン薬は21～28日間使用されます。

脊髄圧迫のリスクが高い患者の場合、血中テストステロン濃度を急速に低下させる薬剤（外科的去勢、LHRH拮抗薬）を使用する必要があります。

放出ホルモン受容体拮抗薬

LHRH受容体拮抗薬（セトロレリクス）を投与すると、下垂体のLHRH受容体が遮断されるため、テストステロン値が急激に低下します。投与後24時間以内にLH濃度は84%まで低下します。このため、「フレア」現象は見られないため、抗アンドロゲン薬を投与する必要はありません。

LHRH 拮抗薬単独療法の有効性は、抗アンドロゲンと併用した LHRH 作動薬の有効性と同等です。

このグループの薬剤の広範な使用の可能性は、いくつかの事実によって複雑化しています。ほとんどのLHRH受容体拮抗薬は、過去の投与が成功した場合も含め、重篤なヒスタミン介在性アレルギー反応を引き起こす可能性があります。そのため、これらの薬剤は、外科的去勢手術を拒否し、ホルモン療法のための他の薬剤による治療が不可能な患者に処方されます。

アレルギー反応のリスクが高いため、医療スタッフは薬剤投与後 30 分間患者を監視します。

アンドロゲン合成阻害剤

ケトコナゾールは、副腎におけるアンドロゲンの合成とライディッヒ細胞におけるテストステロンの合成を阻害する経口抗真菌薬です。投与後、効果は非常に速やかに発現し、場合によっては投与後4時間以内に現れることがあります。また、ケトコナゾールの効果はすぐに回復するため、テストステロンを低レベルに維持するためには、一定の投与計画（8時間ごとに400mg）が必要です。

ケトコナゾールは、忍容性がかなり高く効果的な薬剤であり、第一選択のホルモン治療が効果がないことが判明した患者に処方されます。

効果は急速に現れますが、ホルモン調節（外科手術、薬物去勢）を同時進行させない患者におけるケトコナゾールの長期治療では、血中テストステロン濃度が 5 か月以内に徐々に正常値まで増加します。

現在、ケトコナゾールの使用は、アンドロゲン抵抗性前立腺がんの患者群に限定されています。
ケトコナゾール治療の副作用には、女性化乳房、無気力、全身倦怠感、肝機能障害、視力障害、吐き気などがあります。
副腎機能の抑制を考慮すると、ケトコナゾールは通常、ヒドロコルチゾン（20mgを1日2回）との併用で処方されます。

抗アンドロゲン治療

抗アンドロゲンはテストステロンよりも高い親和性で細胞内受容体を阻害し、前立腺細胞のアポトーシスを引き起こします。

経口投与される抗アンドロゲンは主に 2 つのグループに分けられます。

• ステロイド構造を持つ抗アンドロゲン（シプロテロン、メドロキシプロゲステロン）
• 非ステロイド性抗アンドロゲン薬（フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）。

ステロイド系抗アンドロゲンも下垂体に対して抑制作用があり、そのためテストステロンのレベルが低下しますが、非ステロイド系薬剤を使用するとテストステロンのレベルは正常またはわずかに高いままになります。

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ステロイド性抗アンドロゲン

シプロテロンは、アンドロゲン受容体に直接作用する抗アンドロゲン薬のグループの中で、最も古く、最もよく知られている薬剤の一つです。中枢抑制作用（プロゲステロン作用）により、血中テストステロン濃度を低下させます。シプロテロンは経口投与され、推奨用量は1日2～3回、100mgです。

単独療法では、シプロテロンの効能はフルタミドに匹敵します。

シプロテロンの副作用は性腺機能低下症（性欲減退、インポテンス、疲労感の増加）によって引き起こされ、最大10%の患者に心血管系の重篤な合併症が発現する可能性があるため、この薬剤の使用は制限されます。女性化乳房は、シプロテロンを服用している男性の20%未満に見られる副作用です。文献には、劇症肝毒性のまれな症例が記載されています。

非ステロイド性抗アンドロゲン（「純粋」抗アンドロゲン）

抗アンドロゲン剤でアンドロゲン受容体を阻害すると、視床下部からの正のフィードバック機構により、黄体形成ホルモン（LH）とテストステロンの濃度が約1.5倍に上昇します。テストステロン値の低下がないため、性腺機能低下症によって引き起こされる多くの副作用（性欲減退、健康状態の低下、骨粗鬆症など）を回避できます。

単剤療法で使用された3種類の薬剤（ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）の直接比較は行われていないものの、女性化乳房、乳房痛、ほてりといった薬理学的副作用の重症度は実質的に同等です。しかしながら、ビカルタミドはニルタミドやフルタミドと比較してやや安全です。

女性化乳房、乳房痛、ほてりは、過剰なテストステロンが末梢でエストラジオールに芳香族化されることによって生じます。
フルタミルを服用している患者では、消化管毒性（主に下痢）がより多くみられます。すべての抗アンドロゲン剤は、軽度から劇症まで様々な程度で肝毒性を有するため、定期的な肝機能モニタリングが必要です。

「純粋な」抗アンドロゲンの作用機序にはテストステロンレベルの低下は伴わないという事実にもかかわらず、勃起機能の長期維持は患者の 5 人に 1 人にしか不可能です。

ニルタミド: 現在、他の抗アンドロゲン剤や去勢剤と比較して、この薬剤を前立腺がんの単独療法として使用することに関する研究はありません。

アンドロゲン抵抗性前立腺がん患者の治療における第二選択薬としてのニルタミドの使用に関する最近の研究では、治療に対する良好な反応が示されています。

ニルタミドの非薬理学的副作用には、視覚障害（明るい光後の暗闇への長時間の順応 - 患者の約 25％）、間質性肺炎（最大で肺線維症）（患者の 1％で発生する可能性があります）、肝毒性、吐き気、アルコールに対する過敏症などがあります。

ニルタミドの半減期は56時間です。排泄は肝臓のシトクロムP450系を介して行われます。推奨用量は、1日1回300mgを1ヶ月間投与し、その後は1日1回150mgの維持用量を投与します。

フルタミドは、「純粋」抗アンドロゲン剤ファミリーの最初の薬剤です。フルタミドはプロドラッグです。活性代謝物である2-ヒドロキシフルタミドの半減期は5～6時間であるため、1日3回（1回250mgを1日3回）の投与が必要です。2-ヒドロキシフルタミドは腎臓から排泄されます。ステロイド系抗アンドロゲン剤とは異なり、体液貯留や血栓塞栓症による副作用はありません。

精巣摘出術および最大アンドロゲン遮断と比較して、フルタミドの単独療法としての使用は進行性前立腺がん患者の生存に影響を与えません。

非薬理学的副作用 - 下痢、肝毒性（まれに劇症型）。

ビカルタミドは、半減期が長い（6日間）非ステロイド性抗アンドロゲン薬です。1日1回処方され、高い服薬コンプライアンスが特徴です。

ビカルタミドは、「純粋」な抗アンドロゲン薬の中で最も高い活性と最良の安全性プロファイルを有しています。本薬の薬物動態は、年齢、軽度から中等度の腎機能不全および肝機能不全の影響を受けません。

ほとんどの患者において、血中テストステロン値は変化しません。局所進行性および転移性の疾患患者におけるビカルタミド150mgの使用は、外科的去勢または薬物去勢と同等の効果を示します。同時に、性行為および身体活動の面での忍容性ははるかに優れています。しかしながら、この患者群では女性化乳房（66.2%）および乳房痛（72.8%）の発生率が高くなります。

ビカルタミドは、寿命の短縮につながるため、病状が限定的な患者には推奨されません。

アンドロゲン除去を引き起こす薬剤の投与後、ほとんどの患者においてその効果は多かれ少なかれ明らかです。ホルモン療法の標的はアンドロゲン感受性前立腺細胞であるため、効果が不完全であったり消失したりすることは、アンドロゲン不応性細胞群の存在を示唆しています。生物学的マーカーとしてのPSAは、ホルモン療法への反応に関して一定の予測能力を有しています。例えば、ホルモン療法開始1ヶ月後にPSA値が80%以上減少した患者では、平均余命が有意に延長します。治療前のPSA最低値やテストステロン値などの指標も予測能力を有しています。

ホルモン療法中に血中PSA値が検出限界以下に達していない患者では、24ヶ月以内にアンドロゲン不応性前立腺がんに移行する確率が15倍高くなります。グリーソンスコアが1ポイント上昇すると、アンドロゲン不応性がんを発症する確率は70%増加します。

疾患進行の確率を計算する際には、治療開始前のPSA値の上昇とホルモン療法中のPSA値の低下の動態を考慮する必要があります。治療開始前のPSA値の急激な上昇と緩やかな低下は、患者の平均余命との関連において予後不良因子となります。

ホルモン療法が臨床的に反応しなくなった患者（アンドロゲン抵抗性前立腺がんへの移行）は、例外なくほぼ全員がアンドロゲン遮断状態にある必要があります。アンドロゲンが欠乏しても反応しない前立腺細胞は、アンドロゲンに敏感だからです。一部の研究者によると、この患者群の平均余命の予測因子は、全身状態、血清中のLDHおよびアルカリホスファターゼの活性、ヘモグロビン値、そして二次治療への反応の重症度です。また、化学療法中のPSA値の50%低下、内臓疾患の有無、初期のPSA値も予測因子となります。

複合ホルモン療法

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最小限のアンドロゲン遮断（末梢アンドロゲン遮断）

この治療法は、5α還元酵素阻害剤と非ステロイド性抗アンドロゲン薬の併用療法です。この治療法の利点は、生活の質と性機能を許容できるレベルに維持できることです。

臨床試験の最終結果が得られるまで、この治療法の使用は推奨されません。

最大アンドロゲン遮断

外科的去勢または薬物による去勢後、副腎から分泌されるアンドロゲンが血液中に一定量の低レベルで維持されることを考慮すると、最大アンドロゲン遮断（去勢と抗アンドロゲンの組み合わせ）という概念は興味深いものです。

しかし、日常の臨床診療において、このような治療法の臨床的有益性は疑問視されています。

最近完了した大規模研究の系統的レビューとメタ分析により、最大アンドロゲン遮断治療を受けた患者の 5 年生存率は、単独療法 (去勢) を受けた患者よりも 5% 未満高いことが示されました。

進行した前立腺がんの患者に最大限のアンドロゲン遮断薬を使用すると、副作用の頻度と重篤度が高くなり、治療費が大幅に増加します。

継続的または断続的なホルモン療法

アンドロゲン除去治療を開始してからしばらく経つと、前立腺がん細胞はアンドロゲン不応性になります。つまり、アンドロゲンが存在しなくても、特定の細胞株ではアポトーシスが引き起こされなくなります。

間欠的ホルモン療法の概念は、ホルモン療法を中止すると、アンドロゲン感受性細胞株の分化によって腫瘍がさらに発達するという仮定に基づいています。これにより、アンドロゲン離脱現象を繰り返し利用することが可能になります。そのため、前立腺がんがアンドロゲン不応性に移行するのを遅らせることができます。

さらに、間欠的なホルモン治療は、治療サイクル間の患者の生活の質を向上させ、治療費を削減することができます。

転移性前立腺がんの患者、および根治的治療後の再発の治療における断続的アプローチと継続的アプローチの同等性は、多数の臨床研究によって確認されています。

ある研究では、9ヶ月間のホルモン療法導入後に達成されたPSA最低値は、患者の生存に関する独立した予後因子として機能しました。進行前立腺がん患者において、導入療法サイクル後のPSA値が0.2 ng/mL未満、4 ng/mL未満、または4 ng/mLを超える低下は、それぞれ中央生存期間75ヶ月、44ヶ月、13ヶ月に相当しました。

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即時または遅延ホルモン療法

ホルモン療法の開始時期については、現在明確な見解はありません。これまでに提案されたレジメンでは、根治的治療が失敗した直後、あるいは転移の臨床徴候が現れた後のいずれにおいても、治療を開始する可能性があることが示唆されています。

この状況は、臨床研究の限界により、臨床研究の結果を日常診療に外挿することが不可能であることに関係しています。

前立腺がんの経過とホルモン治療の使用は、いくつかの事実によって特徴付けられます。

まず、ホルモンバランスが正常であっても、前立腺がんは長期間にわたって進行します。研究によると、前立腺がんの再発から転移が起こるまでには8年かかります。転移から患者の死亡までには、さらに5年かかります。

第二に、前立腺がんのホルモン治療を受けている男性のうち、20%は死因が前立腺がんとは無関係であるのに対し、残りの男性はホルモン抵抗性がんへの移行が死因となっています。ある前向きランダム化研究では、ホルモン治療開始から10年後、生存していた患者はわずか7%でした。ホルモン治療開始後の平均余命は4.4年で、8年後には約4.5%の患者が生存しています。

第三に、ホルモン療法は無害ではありません。治療の副作用にかかわらず、前立腺がんのホルモン療法を受けた男性は老化が著しく早まり、加齢に伴う原因で早期死亡につながります。

したがって、前立腺がん患者に対するホルモン治療開始のタイミングについては合理的なアプローチが必要である。

局所性前立腺がん患者に対するホルモン療法については、現在非常に明確な見解が示されています。ホルモン療法を受けているこの群の患者の平均余命は、治療開始を遅らせた場合よりも大幅に短くなります。これは、ホルモン療法の導入が、前立腺がんによる死亡リスクがもともと低い患者において、急速な老化をもたらすためです。

このような状況では、ホルモン治療の予定について患者と詳細に話し合う必要があります。

局所リンパ節転移を伴う前立腺癌

ステージpN1-3疾患（RP後の組織学的検査）の患者に対するホルモン剤による即時および遅延治療の結果が、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）および欧州膀胱がん研究治療機構の研究者グループによって評価されました。

最初の研究では、7.1年間の追跡調査後、即時ホルモン療法群よりも遅延治療群の死亡率が高かったことが示されました。その後の更新では、生存期間の中央値は即時治療群で13.9年、遅延治療群で11.3年であることが示されました。前立腺がん以外のがんの死亡率は高かったものの（遅延治療群では11%に対し、即時ホルモン療法群では55%）、即時ホルモン療法には明らかな臨床的利点がありました。

しかし、この研究の結果の明確な解釈と客観性は、研究対象となった患者グループが小さいこと（男性100名）や、平均余命と腫瘍細胞の分化度との相関関係の計算が不足していること、およびホルモン治療のみを受けた患者グループが存在しないことなどの理由で制限されています。

欧州膀胱がん研究治療機構グループによる研究（原発巣の一次治療を受けていないステージpN1-3.M0の患者302名）では、診断後すぐにホルモン治療を受けた患者の平均生存期間は7.8年であったのに対し、治療を遅らせた患者群では6.2年であることが示されました。

局所進行性無症候性転移性前立腺癌

1997年に開始され（結果は2004年に評価された）、医学研究会議前立腺がんワーキンググループ（患者934名）が実施した研究の一つでは、このグループの患者において、ホルモン療法の即時開始が、がん特異的生存期間と前立腺がんに伴う症状の重症度の両方にプラスの影響を与えることが示されました。しかし、患者の長期観察を背景に、ホルモン療法の開始時期によって全生存期間に有意な変化は見られませんでした。

結論

• ホルモン療法は、全生存率を改善せず、他の原因による死亡率を悪化させるだけなので、局所性前立腺がんの男性には使用すべきではありません。
• 局所進行性、無症状の転移性、または症状はあるが病期分類されていない前立腺がんの患者の場合、即時ホルモン療法を使用すると、全生存率に影響を与えることなく、がん特異的生存率が大幅に向上します。
• RP 後のステージ N+ 前立腺がん患者では、即時ホルモン療法により平均生存時間が大幅に長くなりますが、一次治療を受けていない患者では生存時間の増加は顕著ではありません。

ホルモン治療を受けている前立腺がん患者の追跡調査

• 治療開始後3ヶ月と6ヶ月に検査が行われます。検査の最低限の範囲は、PSA値の測定、直腸指診、そして治療の有効性と副作用の証拠を得るための症状の徹底的な評価です。
• 患者は、症状、予後因子、処方された治療を考慮して個別に監視されます。
• 治療によく反応しているステージ M0 の患者は、6 か月ごとに検査 (症状の評価、直腸指診、PSA 測定) を受けます。
• 治療によく反応しているステージ M1 疾患の患者は、3 ～ 6 か月ごとに評価（症状の評価、直腸指診、PSA 測定、全血球数、クレアチニン、アルカリホスファターゼ）を受けます。
• 病気の進行の兆候がある場合や治療に対する反応が悪い場合は、個別のモニタリングアプローチが必要です。
• 患者の状態が安定している場合、機器による検査方法（超音波、MRI、CT、骨シンチグラフィー）を日常的に使用することは推奨されません。

前立腺がんのホルモン治療の合併症

前立腺がん患者に対するホルモン療法の副作用は古くから知られています（表33-19）。副作用の中には、特に若年患者において生活の質に悪影響を及ぼすものもあれば、加齢に伴う変化に伴う健康問題のリスクを著しく高めるものもあります。

ホルモン治療の副作用

去勢
副作用	治療/予防
性欲減退	いいえ
インポテンス	ホスホジエステラーゼ5阻害剤、海綿体注射、局所陰圧療法
ほてり（患者の55～80％）	シプロテロン、クロニジン、ベンラファキシン
女性化乳房、乳房痛（最大アンドロゲン遮断50％、去勢10～20％）	予防的放射線療法、乳房切除、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤
体重増加	運動
筋力低下	運動
貧血（最大アンドロゲン遮断を受けた患者の13％で重度）	エリスロポエチン製剤
骨粗鬆症	運動、カルシウムとビタミンDのサプリメント、ビスフォスフォネート
認知障害	いいえ
心血管病変（心筋梗塞、心不全、脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症）	非経口投与、抗凝固薬
抗アンドロゲン
ステロイド
薬理学的副作用：性欲減退、インポテンス、まれに女性化乳房
非薬理学的
非ステロイド
薬理学的副作用：乳房痛（40～72％）、ほてり（9～13％）、女性化乳房（49～66％）	予防的放射線療法、乳房切除、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤
非薬理学的

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骨粗鬆症

前立腺がんのホルモン療法を受けている患者群の骨折リスクは、一般集団と比較して著しく高くなります。ホルモン療法を5年間受けると骨折リスクは1.5倍、15年間受けると2倍以上増加します。

骨粗鬆症の診断には、大腿骨の骨密度を測定するためのX線吸収測定法の実施が含まれ、これはホルモン治療を受ける予定の男性全員に対して行われます。

定期的な運動、禁煙、カルシウムとビタミンDのサプリメントの摂取は、骨密度を高めるのに役立ちます。骨粗鬆症と診断されたすべての男性には、骨粗鬆症の予防のため、ビスホスホネート（ゾレドロン酸が望ましい）を処方する必要があります。

ほてり

ほてりは、上半身と頭部の熱さという主観的な感覚であり、客観的には発汗の増加を伴います。

おそらく、この合併症の原因は、視床下部のアドレナリン中枢の緊張の増加、ベータエンドルフィン濃度の病理学的偏差、および視床下部の体温調節中枢に対するカルシトニン遺伝子に関連するペプチドの影響です。

ほてりの治療は、ホルモン治療のこの副作用に耐えられない患者に対してのみ行う必要があります。

シプロテロン（初期用量 50 mg/日、その後 300 mg/日まで増量）は、プロゲステロン効果によりほてりの頻度を大幅に減らします。

エストロゲン（最小用量のジエチルスチルベストロールまたは経皮エストラジオール）の使用が最も効果的です（90%以上の有効率）。しかし、エストロゲン投与による重度の乳房痛や血栓塞栓症の合併症により、通常はエストロゲンの使用が制限されます。

抗うつ薬（特に選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ベンラファキシン）は、ほてりの頻度を 50% 減少させます。

性機能

ホルモン治療を受けている患者の約20%は、ある程度の性機能を維持します。性欲はより悪影響を受けます。高いレベルの性的関心を維持できる患者は約5%に過ぎません。

特定の患者群では、経口ホスホジエステラーゼ 5 阻害剤およびアルプロスタジルの海綿体内注射が効果的です。

女性化乳房

女性化乳房は、体内のエストロゲン過剰（エストロゲン療法、抗アンドロゲン薬による治療中のアンドロゲンからエストロゲンへの末梢変換）によって引き起こされます。ビカルタミドを 150 mg の用量で服用している患者の最大 66% に女性化乳房が認められ、そのうち最大 72% が乳腺の痛みを報告しています。

痛みを伴う女性化乳房を予防または除去するために、放射線療法（10Gy）の可能性が検討されましたが、女性化乳房がすでに発現している場合は効果がありません。この合併症の治療には、脂肪吸引術と乳房切除術も用いられます。タモキシフェンは乳房痛の重症度を軽減するために使用されます。

貧血

前立腺がんのホルモン療法を受けている患者の90%に正色素性正球性貧血が認められます。通常、ヘモグロビン濃度は約10%減少します。ヘモグロビン濃度は、ほとんどの男性（87%）で1ヶ月後に低下し、代償機構により24ヶ月後にはベースライン値に戻ります。

貧血の治療には、原因を問わず、遺伝子組換えエリスロポエチン製剤が使用されます。貧血は、ホルモン療法を1年以内に中止すれば回復します。

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