ゼルボラフ

Zelborafという薬は、小分子の内部使用であり、さらにキナーゼ阻害剤でもあります。

適応症 ゼルボラフ

投薬は、転移性または手術不能な形態のメラノーマの排除のために示されているが、BRAF V600型の突然変異はその細胞内に見出されるべきである。

リリースフォーム

これは、240mgの容量の錠剤で製造される。1つのブリスタープレートは8個の錠剤を含む。パッケージには、このようなブリスターが7つ含まれています。

薬力学

ベムラフェニブは、低分子量の内部使用の阻害剤である。酵素BRAFキナーゼの活性型を抑制する。BRAF遺伝子の種々の突然変異は、BRAF型タンパク質の活性の構成的活性化を引き起こし、その結果、増殖を引き起こす典型的な原因物質は存在しないが、過剰なシグナル伝達が細胞の増殖と共に起こり得る。ベラメフェニブ物質は、BRAF型の癌遺伝子の強力な選択的阻害剤であるため、MAPKに連結された経路に沿ったシグナル伝達を遅らせる。BRAF出発材料の中で最も研究されているのはメチルエチルケトンである。

BRAFの影響下でのこの物質のリン酸化は、PMECの活性型を作り出し、さらに、細胞外キナーゼ駆動キナーゼ型ERKをリン酸化する。このプロセスの結果として形成されたpERKは、細胞の複製およびそれらの生存を刺激する転写病原体を含む核に移行する。前臨床的インビトロ試験は、ベムラフェニブの物質がERKと共にMEK形態の活性化と同様にリン酸化の強力な阻害剤であることを実証した。これにより、薬物はBRAF V600変異のためにタンパク質を発現する腫瘍細胞の増殖を減速させる。

薬物動態

Nekompartmentnogo分析を用いて決定ベムラフェニブ薬物動態物質は - IおよびIIIアクション相（15日、および22日の薬を服用して204人の患者のために一日二回960ミリグラムの用量で薬物を使用し20人の患者を調査し、平衡に達しました...この期間の州）。平均ピーク濃度およびAUC 0 -hhは、それぞれ60μg/ mlおよび600μg/ mlである。

ベムラフェニブを960mg 2 /日の用量で使用する場合。血漿中のピーク濃度が240mgの錠剤（2錠240mg）のピーク濃度は約4時間に達する。この投薬量での複数回の使用の場合、顕著な個人の変動性を特徴とする物質の蓄積がある。第II相試験は、薬物使用後4時間後の平均濃度が3.6μg/ ml（1日）から49μg/ ml（15日）に増加したことを示した。従って、範囲は5.4-118μg/ mlであった。

大量の脂肪を含む食品は、物質の単回投与（960mg）の相対的バイオアベイラビリティを増加させる。全胃および空腹時のピーク濃度とAUCの差は、それぞれ2.6および4.7であった。ピーク濃度は4時間から8時間に増加し、1回分の薬剤が食物とともに消費された。

血漿におけるメジアンレベルベムラフェニブ（15日の患者の約80％に発生する）平衡状態が安定したままで（濃度レベルは朝の投与を使用し、2-4時間後） - 、平均値に関連しての速度を見ています - 1.13。投与量の減少にかかわらず、平衡状態の血漿中の薬物含量に関して注目すべき個々のばらつきも認められた。

転移性メラノーマ患者の薬物使用後の吸収率は0.19h -1である（個人差は101％）。

転移性メラノーマ患者の活性物質の分布容積は91リットル（個々の変動性は64.8％）である。この薬剤は、in vitroで血漿タンパク質によく結合する（99％以上）。

薬剤の95％（平均）投薬量は体内から18日間排泄される。約94％が糞便とともに排泄され、さらに1％未満の尿が排泄されます。CYP3A4はインビトロでの活性物質交換のプロセスに関与する主要な酵素であるため、コンジュゲーションの分解産物（グリコシル化とグリコシル化）も患者において観察される。しかし、血漿中の薬物はほとんど変わらないままである（95％）。代謝プロセスは血漿中の必要量の分解産物の形成に寄与しないが、排泄プロセスのための代謝の重要性を排除することはできない。

転移性メラノーマ患者のvemurafenibの浄化係数は29.3 l /日です。（個人差は31.9％）。ベムラフェニブの個々の半減期の指標は56.9時間である（5-95％の差は29.8-119.5時間）。

投薬および投与

2リットル/日の960 mg（240 mgの容量で4錠）を使用することを推奨します。そのため、1日の投与量は1920 mgです。午前と夕方に薬物を使用する必要があります - 投与間隔は約12時間にする必要があります。各服用量は空腹時または食べ物で使用できます。粉砕や噛んだりすることなく、錠剤を完全に飲み込んでください。水で洗う。

ゼルボラフの使用は、疾患の進行の症状または薬物の許容できない毒性効果が現れるまで継続すべきである。

スキップすると次の受信は（2頁/ D.）モードをサポートするために、少し後にこの用量を取ることが許可されている、しかし、新しいと逃した線量との間の隙間は4時間以上でなければなりません。一度に2つの用量を服用しないでください。また、薬物の投薬量を480mg /日未満に低下させることは推奨されない。

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妊娠中に使用する ゼルボラフ

薬物の作用機序を考慮すると、胚への損傷が起こる可能性があります。しかし、妊婦の検査はなかった。ラットの前臨床試験の過程で、ゼルボラフの催奇形性の兆候は見られなかった。

したがって、Zelborafは、その使用から胎児へのリスクが女性の利益よりも低い場合にのみ服用することが推奨されています。生殖年齢の男性および女性は、治療終了時から少なくとも6ヶ月後と同様に、全治療期間中に確実な避妊薬を使用すべきである。

禁忌

主な禁忌の中でも、

• vemurafenibへの個々の不耐性、および不眠症における薬物の他の要素;
• 重度の形の肝不全または腎不全;
• 補正できない正しい水 - 電解質交換（マグネシウムを含む）の欠如。
• SuiqT;
• 薬物使用開始前のQT間隔は> 500msである。
• 間隔QTの値の伸長を誘発する薬剤の使用;
• 泌乳期間;
• 18歳未満の青少年の子供（薬の安全性と有効性は確認されていない）。

副作用 ゼルボラフ

ほとんどの副作用が起こります：深刻な疲労、皮膚上の発疹、関節痛、ならびに光線過敏性、下痢、脱毛、乳頭腫を伴う掻痒。扁平上皮癌の症例がしばしばあったが、これは通常手術によって排除された。

腫瘍（良性または悪性または不特定のタイプ）（嚢腫を伴うポリープを含む）：ほとんどの場合、角化症の脂漏性形態である。初代型および基底細胞の新しい黒色腫がしばしば発症する; 扁平上皮がんは時折起こり、皮膚には起こらない。

代謝：ほとんどの場合、体重減少と食欲。

国会の機関：基本的に - 味覚、頭痛、多発性神経障害の問題。めまいやベルの麻痺もよくみられる。

視覚的臓器：主にブドウ膜炎; 時折、網膜静脈の閉塞。

血管系：時々観察される血管炎。

呼吸器系：咳がしばしば観察される。

消化器系：非常に頻繁な症状は嘔吐または便秘です。

皮下組織及び皮膚：主に観察され、丘疹性makulo-丘疹性発疹、光線性角化症の形態、乾燥した皮膚、角化症、日焼け、紅斑、手足症候群。また、頻繁に起こる症状としては、毛包炎、角膜炎、角膜炎（結節性紅斑を含む）に加えて、ライエル症候群および悪性滲出性紅斑が含まれる。

筋骨格系：ほとんどの場合、四肢、関節、筋肉、背中、さらに筋骨格痛および関節炎に痛みを伴う感覚がある。

アレルギー：紅斑、アナフィラキシーショック、全般的な発疹、血圧の低下などの不耐性の反応が観察される。不耐性の重大な反応がある場合は、Zerborafを中止する必要があります。

その他：頻繁な発症は発熱、末梢性ふくらみ、無力症などである。

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過剰摂取

過剰摂取の徴候は、皮膚のかゆみおよび発疹、ならびに疲労の増加である。

そのような場合には、投薬の使用を取り消し、代わりに支援的治療を提供する必要があります。副作用の場合、適切な対症療法が行われる。この薬には特定の解毒薬はないことに注意してください。

他の薬との相互作用

（転移性メラノーマ患者で）他の薬剤との対話をin vivo試験によると、そのベムラフェニブを明らかにした - 中等度のCYP1A2は演技のカテゴリーだけでなく、CYP3A4カテゴリの誘導物質を阻害剤。

Zelborafa剤は治療短い間隔を有し、CYP1A2、及びCYP3A4で代謝して活性成分を組み合わせることによって、それらの濃度の指標が変化することができる、それらを結合することは推奨されません。これが不可能な場合には、CYP1A2の基質である製剤の投与量の減少を事前に提供しなければならない。

ベムラフェニブとの組み合わせは、39％だけ低下され、逆に、そのような化合物を用いて2.6倍インジケータAUCカフェイン（この型CYP1A2基質）が、ミダゾラムAUC（この型CYP3A4基質）を上昇させます。デキストロメトルファン（CYP2D6基質のこの種）、ならびにその分解産物（デキストロルファン）と組み合わせた場合に、そのAUCは、デキストロメトルファンの薬物動態に対する約47％の効果により増加しました。それはCYP2D6の抑制によって媒介されることができないことに留意すべきである。

受信ベムラフェニブ組み合わせる結果は、18％AUC S-ワルファリン（この型CYP2C9基板）を増加させることができるように、しかし、注意がワルファリン、さらにトラッキングインジケータINRとそれを組み合わせるべきです。

強力なインデューサーまたはCYP3A4の阻害剤と組み合わせて、濃度の種類を変更することができるように、CYP3A4基質タイプ - インビトロでの研究により得られた情報は、そのベムラフェニブを明らかにしました。CYP3A4のタイプ（例えば、イトラコナゾール、およびクラリスロマイシン、iefazadonとアタザナビルおよび添加サキナビル、リトナビル、nelifnavirおよびインジナビル、およびそれらと、テリスロマイシンおよびボリコナゾールとケトコナゾールなど）、ならびにフェニトインなど型CYP3A4の誘導物質（の強力な阻害剤フェノバルビタールカルバマゼピン、リファンピン、リファブチン及びリファペンチン）ベムラフェニブと同時に使用するように注意してください必要があります。

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保管条件

薬を日光から守られた場所に保管し、子供や湿気に近づけないようにしてください。温度条件 - 30°以下。

賞味期限

ゼボラフは医薬品の製造日から2年間使用することができます。