炎症性ミオパチーの病態

皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎における炎症性浸潤の存在は、これらの疾患の病態形成における自己免疫機構の重要性を示唆しています。HLA抗原に関する研究では、皮膚筋炎および多発性筋炎の患者では、HLA-B8と連鎖不平衡にあるHLA-DR3抗原を有する頻度が高いことが示されています。しかしながら、これらの疾患のいずれにおいても、自己免疫疾患の基準を満たすほど特異的な抗原を同定することは未だ実現していません。

皮膚筋炎では、著明なBリンパ球浸潤を伴う筋内血管の重度の血管障害が観察され、筋周膜血管壁には免疫グロブリンおよび補体成分C3の沈着が認められる。補体C5b-9の膜侵襲複合体（MAC）の成分は、光学顕微鏡および電子顕微鏡を用いた免疫組織化学的に検出できる。マクロファージおよび細胞傷害性Tリンパ球も存在するが、その程度は低い。これらのデータは、筋内毛細血管に対する補体依存性の障害は免疫グロブリンまたは免疫複合体を介して起こり、毛細血管密度の低下を招き、虚血、微小梗塞、そしてそれに続く炎症性筋障害の発生につながる可能性が高いことを示唆している。皮膚筋炎（多発性筋炎ではない）では、シグナル伝達性転写活性化因子1（STAT1）の発現を調べると、サイトカイン活性の局所的差異が検出される。この化合物の濃度は、萎縮した筋束周囲筋線維において特に高い。ガンマインターフェロンはin vitroでSTAT1を活性化することが知られているため、虚血とともに皮膚筋炎の筋束周囲筋線維に病理学的変化を引き起こす可能性があります。

多発性筋炎では、皮膚筋炎とは異なり、体液性免疫機構よりも細胞性免疫機構が重要度が低く、免疫攻撃の主な標的は筋周膜ではなく筋内膜です。非壊死性筋線維はCD8 ⁺細胞傷害性リンパ球に囲まれ浸潤しており、そのオリゴクローン性はT細胞受容体タイピングによって明らかになります。Bリンパ球、CD ⁺リンパ球、マクロファージは、筋内膜の病変部ではあまり見られません。これらのデータは、多発性筋炎における筋線維損傷が、筋線維表面の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）I分子に関連する抗原ペプチドを認識する細胞傷害性CD8 ⁺リンパ球によって媒介されていることを示しており、細胞傷害性細胞による筋線維損傷のメカニズムの1つは、メディエーターであるパーフォリンの放出です。皮膚筋炎および多発性筋炎患者の筋生検を半定量PCR、免疫組織化学、共焦点レーザー顕微鏡を用いて研究した結果、CD8^陽性リンパ球の約50%において、パーフォリンの配向ベクトルが、これらのリンパ球が接触している筋線維に向いていることが明らかになりました。皮膚筋炎においては、炎症性T細胞の細胞質におけるパーフォリンの配向はより無秩序でした。このように、筋線維表面の抗原とT細胞受容体との相互作用がパーフォリンの分泌を誘導し、多発性筋炎における筋線維の損傷を引き起こすと考えられます。

筋線維損傷のもう一つの考えられるメカニズムは、プログラム細胞死（アポトーシス）のカスケードを開始するFasの活性化です。このプロセスは、皮膚筋炎患者3名、多発性筋炎患者5名、線維芽細胞炎患者4名、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）患者3名で研究されました。Fasは対照群の筋肉では検出されませんでしたが、4つの疾患すべてにおいて筋線維と炎症細胞で検出されました。多発性筋炎と線維芽細胞炎では、皮膚筋炎とDMDよりも高い割合のFasが検出されたのです。しかし、細胞をアポトーシスから保護するビタミンB12も、多発性筋炎と封入体筋炎のより高い割合の線維で検出されました。したがって、Fas誘導性アポトーシスに対する潜在的な感受性は、ビタミンB12の強化された保護効果によって相殺される可能性があります。現時点では、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎の筋線維または炎症細胞でアポトーシス カスケードが発生するという証拠はないことに留意する必要があります。

多発性筋炎では筋線維壊死も起こりますが、非壊死性線維損傷ほど重篤ではありません。壊死部ではマクロファージが優位となる場合があり、CD8陽性リンパ球ははるかに少ないです。したがって、多発性筋炎では体液性免疫も起こり、細胞傷害性Tリンパ球ではなく、抗体、そしておそらくは補体によって筋線維損傷が引き起こされる可能性があります。

多発性筋炎における免疫反応を引き起こす抗原は、現時点では不明です。ウイルスが誘発因子として作用する可能性が示唆されていますが、多発性筋炎の筋肉から特定のウイルス抗原を分離する試みはすべて失敗しています。しかしながら、感受性のある個人において、筋肉抗原に対する自己免疫反応の誘発にウイルスが関与している可能性が依然として示唆されています。封入体筋炎の封入体は当初「ミクソウイルス様構造」と同定されましたが、Mstrongの封入体やフィラメントがウイルス由来であるという更なる証拠は見つかっていません。しかしながら、封入体筋炎においても、多発性筋炎と同様に、ウイルスが筋肉損傷につながる宿主反応の誘発に関与している可能性があります。

封入体筋炎の病因としては、炎症性の性質と多発性筋炎との臨床的類似性を考慮すると、自己免疫性説が有力な仮説と考えられている。しかし、免疫抑制療法に対する相対的抵抗性、および筋線維におけるβアミロイド、対合回旋フィラメント、および高リン酸化タウタンパク質の予想外の存在は、封入体筋炎の病因がアルツハイマー病の病因と類似している可能性があり、アミロイド代謝の変化が病因の主要因子である可能性を示唆している。しかし、封入体筋炎は高齢者に最もよくみられる筋疾患であるものの、アルツハイマー病と封入体筋炎を併発することはまれである。さらに、封入体筋炎では、細胞傷害性T細胞が浸潤した非壊死性線維が、コンゴフィリックアミロイド沈着を伴う線維よりも数倍多くみられる。さらに、封入体筋炎における筋肉の変化は完全に特異的なものではなく、膜状小胞や糸状封入体は眼咽頭ジストロフィーでも報告されています。したがって、アルツハイマー病における神経細胞障害の原因となるアミロイド代謝の特異的な異常よりも、自己免疫反応が筋肉損傷を引き起こす誘因である可能性の方が高いと考えられます。

自己免疫性病因は、CF患者7名において、MHC-1を発現しCD8陽性リンパ球が浸潤した非壊死性線維が同定されたという報告によっても裏付けられている。DR3アレルは7名全員で同定された。別の研究では、末梢血リンパ球と比較して、筋肉におけるT細胞受容体のVaファミリーおよびVbファミリーの利用が限定的であることが指摘されており、封入体筋炎における炎症部位におけるTリンパ球の選択的ホーミングおよび局所増殖を示唆している。封入体筋炎患者では、異常タンパク血症の発生率増加（22.8%）も認められた。しかし、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドプラークの多くの成分が封入体筋炎の筋線維中に存在しており、これには確かに説明が必要である。 βアミロイド前駆体タンパク質遺伝子を正常ヒト筋線維培養物に直接導入すると、コンゴフィリア、βアミロイド陽性フィラメント、核小管状フィラメント状封入体の出現が認められ、アミロイド発現の増加が病理学的カスケードを引き起こす可能性が示唆されています。さらに、嚢胞性線維症（CF）に蓄積するタンパク質のほとんど（βアミロイドやタウを含む）は、ヒトの神経筋接合部に存在することが示されています。

封入体筋炎の発症と自己免疫プロセスおよびアミロイド代謝異常を関連付ける仮説は、互いに排他的ではありません。自己免疫反応が病理学的プロセスを開始し、その後アミロイドの過剰発現によってそれが増強される可能性があります。封入体筋炎患者のほとんどが免疫抑制療法に抵抗性を示すことは、自己免疫仮説を否定するものではなく、自己免疫反応がアミロイド代謝異常を含む病理学的カスケードを誘発し、その後は免疫学的プロセスとは独立して進行するという事実によって説明できます。例えば、封入体筋炎患者の空胞化した筋線維の75%には、神経型および誘導型一酸化窒素合成酵素、およびニトロチロシンで染色される封入体が含まれています。これは、病態に一定の役割を果たしうるものの、免疫抑制療法に抵抗性を示すフリーラジカルの産生増加の可能性を示唆しています。酸化ストレスは、封入体筋炎にみられるミトコンドリアDNAの多重欠失の形成に寄与している可能性があります。たとえ病理学的過程が抗原への反応によって引き起こされると仮定したとしても、抗原を活性化する細胞傷害性T細胞の性質が不明であり、アミロイド沈着の問題が明確でないことから、自己免疫過程仮説もアミロイド過剰発現仮説も単独では封入体筋炎の病態を十分に説明できないことが示唆される。したがって、これらの仮説は、本疾患に対する合理的な治療法選択の根拠とはなり得ない。

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