虚血性脳卒中はどのように予防できるのか？

スクリーニング

虚血性脳卒中の予防には、急性局所虚血および脳梗塞の発症につながる危険因子および病態のスクリーニングが実際的に重要です。

腕頭動脈閉塞病変と虚血性脳卒中の発症との密接な関連性、および脳血管障害予防のための外科的治療法の広範な開発を考慮すると、腕頭動脈病変のスクリーニングに超音波診断法を用い、その後、外科的治療法を含む一連の予防策を実施することが有望な方向性となります。通常、腕頭動脈閉塞病変のスクリーニングは、40歳以上の人に対して年に1～2回実施されます。また、心疾患、特に心房細動のスクリーニングも、虚血性脳卒中の予防において重要な課題として認識されています。

虚血性脳卒中の一次予防

脳卒中予防システムの主な目標は、全体的な罹患率と死亡率を低下させることです。一次脳卒中予防に向けた活動は、州レベルでの脳血管疾患予防のための人口社会戦略（マス戦略）と医療予防（ハイリスク戦略）に基づいています。

マス戦略は、一般集団の一人ひとりに、修正可能なリスク因子に影響を与えることで、前向きな変化をもたらすことです。ハイリスク戦略は、脳卒中のハイリスク群（例えば、動脈性高血圧症または血行動態的に有意な内頸動脈狭窄）の患者を早期に特定し、予防薬投与と（必要に応じて）血管外科治療を行うことで、脳卒中の発症率を50%低下させることを目指します。脳卒中予防は個別化され、非薬物療法、標的薬物療法、または血管外科治療を含む必要があります。

国民の健康を改善するための取り組みは、国家政策の策定、組織および人的資源の潜在力の強化、情報の普及、およびプライマリケア医師のトレーニングという 4 つの主な戦略によって決定されます。

マス（集団）戦略は、ライフスタイルに関連する修正可能なリスク要因とその是正の可能性について、住民に情報を提供することを目的としています。予防策の構造には、メディアを通じたリスク要因に関する情報提供、特別なリーフレットやポスターの発行、そして一次予防アルゴリズムに従った住民の健康診断が含まれます。このアルゴリズムに基づき、検査結果と専門医による診察結果に基づき、患者は様々な診療グループに分類されます。

• グループ A - 実質的に健康（2 ～ 3 年後に再検査）
• グループ B - 心血管疾患の危険因子を有するが、神経疾患の臨床症状を呈していない人、および頸血管の聴診時に頸動脈雑音が検出された患者。
• グループ B - 心血管疾患のリスク要因および神経障害の臨床症状を有する患者。

したがって、検査結果に基づいて、脳血管疾患を発症するリスクが最も高い患者群、つまり高リスクカテゴリーのグループ B および C が特定されます。

ライフスタイルに関連したリスク要因を持つ高リスクグループ（B および C）の患者には、健康的なライフスタイルを維持するための推奨事項を与える必要があります。これには、喫煙をやめる、アルコール摂取量を減らす、健康的な食品を摂取してダイエットに従う、身体活動を増やす、BMI を 25 kg/m2 未満に維持する^、または体重を初期体重の 5 ～ 10% 減らすなどが含まれます。

血圧を正常化することで脳卒中のリスクを 40% 削減できますが、目標圧力レベルは 140/90 mm Hg 未満である必要があり、特に拡張期血圧レベルが重要です。

糖尿病では、最適な血糖値を維持することが重要です。

心房細動の患者には抗凝固剤（通常はワルファリン）または抗血小板剤（アセチルサリチル酸）が処方されます。

無症候性の場合も含め、頸動脈狭窄度が60%を超える症例では、患者の年齢や術後合併症の発生リスクを考慮し、頸動脈内膜剥離術の可能性が検討されます。近年では、血管形成術（ステント留置術）も行われています。

喫煙者は非喫煙者に比べて脳卒中のリスクが1～6倍高いため、禁煙、または喫煙本数を大幅に減らすことの重要性を認識することが重要です。禁煙後1年間で虚血性脳卒中のリスクは50%減少し、2～5年後には非喫煙者と同等のリスクレベルに戻ります。

運動の保護効果は、体重と血圧の減少、およびフィブリノーゲン濃度の低下、血漿中の組織プラスミノーゲン活性化因子の線溶活性、高密度リポタンパク質濃度、および耐糖能の上昇の役割に一部関連しています。

すべての患者は、食塩の摂取量を減らし、果物と野菜の摂取量を増やし、週に少なくとも2回は魚を食べるようにアドバイスされるべきです。脂肪分の多い海水魚や鮭を週に2～4回食べる人は、週に1回しか魚を食べない人に比べて脳卒中のリスクが48%低くなります。

過去5年間、血管疾患の一次予防を目的とした複数のプログラムが実施されてきました。例えば、動脈性高血圧対策プログラム、全国的な非感染性疾患総合予防プログラム（CINDI）、リスクグループの特定と予防を含む労働年齢人口の健康診断プログラムなどです。一次予防の導入により、3～5年で10万人あたり少なくとも150件の脳卒中を予防することが可能になります。

虚血性脳卒中の二次予防

脳卒中を生き延びた患者が脳血管障害を再発する確率は、一般人口の 9 倍にあたる 30% に達することが現在では確立されています。脳卒中後の最初の 2 年間に脳血管障害を再発する全体的なリスクは 4～14% で、再発性虚血性脳卒中は最初の 1 か月で生存者の 2～3% に発生し、最初の 1 年間で 10～16%、その後は毎年約 5% 発生することが示されています。最初の 1 年間に再発する脳卒中の頻度は、脳梗塞のさまざまな臨床的変異体によって異なります。頸動脈流域の完全梗塞では 6%、ラクナ流域では 9%、頸動脈流域の部分梗塞では 17%、椎骨脳底動脈流域の梗塞では 20% です。一過性脳虚血発作を経験した人も同様のリスクを抱えています。発症後1年間の脳卒中の絶対リスクは、集団研究では約12%、病院での症例集積研究では7%ですが、相対リスクは一過性脳虚血発作を経験していない同年齢・同性患者と比較して12倍高くなります。

個別化された二次脳卒中予防は、脳血管障害の再発リスクを28～30%低減させることが示されています。全体として、脳卒中予防にかかる経済的コストは、脳卒中を発症した患者の治療費、医療・社会復帰費用、そして障害年金に要する費用よりも大幅に低くなっています。提示されたデータは、脳血管障害の再発を予防するための適切なシステムを構築することがいかに重要であるかを示しています。

多数の国際研究およびシステマティックレビューのデータは、原則として、二次脳卒中予防の1つの方向性の有効性を示していますが、最大の効果は複数の予防策を複合的に用いることで達成されます。二次脳卒中予防の包括的プログラムは、エビデンスに基づく医療の原則と多角的治療アプローチに基づいています。これには、降圧療法（利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬）、抗血栓療法（抗血小板薬、間接抗凝固薬）、脂質低下療法（スタチン）、そして頸動脈狭窄に対する外科的治療（頸動脈内膜剥離術）の4つの方向性が含まれます。

したがって、現在までに二次脳卒中予防には次のようなアプローチが特定されています。

• 危険因子、発症した脳卒中の種類と臨床的変異、併発疾患に応じて予防措置プログラムを個別に選択する。
• さまざまな治療効果の組み合わせ;
• 予防治療の継続性と期間。

脳卒中の二次予防の目標は、個々の患者に合わせた治療法の検討に基づき、再発性脳卒中およびその他の血管疾患（例えば、心筋梗塞、末梢血管血栓症、肺塞栓症など）のリスクを低減し、患者の平均余命を延ばすことです。治療法の有効性を直接的に評価するための適切な基準は、再発性脳卒中の発症率の低下と平均余命の延長であると考えられています。

脳卒中の二次予防戦略の選択を決定する基準は次のとおりです。

• 脳卒中の危険因子;
• 現在および過去に罹患した脳卒中の病因的タイプ。
• 頭部の主要動脈および脳内血管の状態、心血管系、血液のレオロジー特性および止血の評価を含む機器検査および臨床検査の結果。
• 併発疾患とその治療法
• 特定の薬剤の使用に関する安全性、個人の耐性、禁忌など。

脳卒中の二次予防は、発症2～3日目から病院で個別に開始する必要があります。病院で二次予防が推奨されなかった場合、または患者が自宅で治療を受けた場合は、総合診療科の神経科医が、心電図、必要に応じてホルター心電図（一過性調律障害の除外および心房細動の検出）、超音波検査（頭部主要動脈の狭窄度の判定）、血液脂質スペクトル検査（高脂血症の判定）などの追加検査（以前に実施していない場合）に基づいて治療法を選択します。治療法が選択された後、患者は最初の1年間は3か月に1回、その後は6か月に1回、総合診療科で一般開業医によるモニタリングを受けます。診察では、患者の状態が評価され、前回の診察以降に発生したすべての事象（血管障害、入院、副作用）が分析されます。

降圧療法

高血圧は脳卒中の最も重要な危険因子です。脳卒中を発症した患者における動脈性高血圧に対する利尿薬とβ遮断薬アテノロールの有効性を血圧レベルに関係なく検討した4つのランダム化臨床試験の結果のメタアナリシスでは、再発性脳血管発作の頻度が19%減少するという有意ではない結果が得られました。つまり、血圧低下を背景に再発性脳卒中の発症頻度が減少する傾向が認められたに過ぎません。

現在、再発性脳血管障害の予防に最も効果的な降圧薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤のペリンドプリルとアンジオテンシン II 受容体拮抗薬のエプロサルタンであることが証明されています。

脳卒中の二次予防としての降圧療法について話すとき、動脈性高血圧の患者の血圧を目標レベルまで下げることだけでなく、正常血圧の患者も含め、血管壁のさらなるリモデリングと肥大、動脈硬化性損傷の進行を防ぐ療法についても話していることを覚えておく必要があります。

推奨事項

• 再発性脳血管発作の二次予防に選択される薬剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシンレニン受容体阻害薬のグループの降圧薬を考慮する必要がある（エビデンスレベル I）。
• アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびアンジオテンシン受容体拮抗薬は、血管保護作用、抗動脈硬化作用、臓器保護作用も併せ持つため、高血圧患者だけでなく正常血圧患者においても再発性脳血管障害の発生率を低下させます（エビデンスレベル I）。
• 説得力のある証拠はないが、頸動脈または椎骨脳底動脈の閉塞または重度の狭窄病変により血行動態性脳卒中を発症するリスクがある患者では、血圧を過度に下げるべきではない（証拠レベル II）。
• 高血圧に対する非薬物介入には、喫煙をやめること、塩分摂取を制限すること、余分な体重を減らすこと、身体活動レベルを最適化すること、アルコール摂取を制限すること、そしてそれ自体が血圧の上昇につながる可能性がある慢性的なストレスの影響を減らすことなどが含まれます (エビデンスレベル II)。

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抗血栓療法

抗血栓療法には抗血小板薬と抗凝固薬の投与が含まれます。

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抗血小板療法

急性脳血管障害の発症における重要な役割は、アテローム血栓症と血液レオロジー特性の変化（血小板および赤血球の凝集能の増加を含む）に起因します。頭部主要血管のアテローム血栓症で検出される血小板凝集活性の増加とトロンボキサンA ₂の大量形成は、血栓形成とアテローム形成の両方の特徴である止血活性化の適切なマーカーと考えることができます。脳卒中の残存期には、血管内皮のアテローム血栓形成予備能の減少が増加し（すなわち、急性脳血管障害）、血液と脳血管系の止血能に大きな影響を与え、血管系のアテローム血栓形成能の枯渇プロセスを悪化させる可能性があり、それによってアテローム血栓症の進行に寄与します。

抗血小板薬に関する研究のシステマティックレビューでは、抗血小板薬療法の有益性に関する明確なエビデンスが示されました。長期にわたる抗血小板薬療法は、主要な血管イベント（例：心筋梗塞、脳卒中、血管死）のリスクを25%低下させます。脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴を持つ患者における抗血小板薬療法を評価した研究では、この療法によって主要な血管イベントの3年間リスクが22%から18%低下することが示されました。これは、治療を受けた患者1,000人あたり40件の主要な血管イベントを予防することと同等です（つまり、1件の血管イベントを予防するには、25人の高リスク患者を3年間抗血小板薬で治療する必要があるということです）。

抗血栓療法の利点は、様々な多施設共同研究で実証されています。様々な抗血小板薬とその併用療法の再発性脳血管障害予防における有効性を検証したランダム化試験のメタアナリシスでは、それらの予防効果がほぼ同等であることが示されました。抗血小板作用を持つ薬剤の種類は非常に豊富であるため、個々の患者において、中枢および脳血行動態、血管反応性、血管壁の状態といった個々の特性を考慮し、最適な治療法を選択することができます。患者選択においては、個々の患者における再発性脳卒中発症の危険因子（動脈性高血圧、糖尿病、心臓病などの既往歴）や、追加検査による結果を考慮する必要があります。使用する抗血栓薬の効果は患者によって大きく異なるわけではないため、薬剤の選択は、安全性、副作用の有無、そして個々の患者における止血特性に基づいて行う必要があります。

現在までに、再発性脳血管発作の予防におけるアセチルサリチル酸、ジピリダモール、クロピドグレルの有効性について最も研究されてきたのは、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、クロピドグレルの有効性です。

• アセチルサリチル酸は、最も広く使用されている抗血小板薬です。アセチルサリチル酸の主な作用機序は、シクロオキシゲナーゼ酵素の不活性化であり、その結果、プロスタグランジンおよびプロスタサイクリンの合成が阻害され、血小板におけるトロンボキサンA2の形成が不可逆的に阻害されます_。本剤は、75～100mg／日（1mcg／kg）の用量で処方され、特殊な腸溶性コーティングを施して放出されるか、制酸成分との配合剤として使用されます。
• ジピリダモールは、主に抗血小板作用および血管作用を有するピリミジン誘導体であり、二次性脳卒中予防に使用される2番目の薬剤です。ジピリダモールは、アデノシンデアミナーゼおよびアデニルホスホジエステラーゼの競合的阻害剤であり、血小板および血管平滑筋細胞中のアデノシンおよびcAMP濃度を上昇させ、これらの物質の不活性化を阻害します。ジピリダモールは、1日75～225mgの用量で処方されます。
• クロピドグレル（プラバイス）は、血小板受容体に対する選択的、非競合的拮抗薬であり、ADP の受容体への結合を直接的に不可逆的に阻害し、それに続く GP IIb/IIIa 複合体の活性化を防ぐことで抗血栓効果を発揮します。

推奨事項

• 脳血管障害の再発を予防するためには、適切な抗血小板療法を行うべきである（エビデンスレベル I）。
• アセチルサリチル酸100mgは、再発性脳卒中のリスクを効果的に低減します（エビデンスレベルI）。アセチルサリチル酸投与中の消化管出血の頻度は用量依存的であり、低用量であれば安全です（エビデンスレベルI）。
• ジピリダモール75～225mg/日の用量をアセチルサリチル酸と併用すると、虚血性疾患の二次予防に効果的である（エビデンスレベルI）。アセチルサリチル酸不耐症の患者には、ジピリダモールが第一選択薬となり得る（エビデンスレベルII）。
• アセチルサリチル酸（50mg）と徐放性ジピリダモール（150mg）の併用は、アセチルサリチル酸単独よりも再発性脳血管発作の予防に効果的である（エビデンスレベルI）。この併用は第一選択治療として推奨できる（エビデンスレベルI）。
• クロピドグレル（プラバイス）75mg/日の投与は、血管障害の予防においてアセチルサリチル酸よりも有意に効果的である（エビデンスレベルI）。アセチルサリチル酸およびジピリダモールに不耐性のある患者（エビデンスレベルIV）や、高リスク患者（虚血性心疾患および／または末梢動脈のアテローム血栓性病変、糖尿病）（エビデンスレベルII）には、第一選択薬として処方することができる。
• アスピリン（50mg）とクロピドグレル（75mg）の併用は、これらの薬剤の単独療法よりも再発性脳卒中の予防に効果的です。しかし、生命を脅かす出血のリスクは、クロピドグレルまたはアスピリンの単独療法の2倍です（エビデンスレベルI）。
• アセチルサリチル酸の投与中に再発性脳卒中を起こした、心臓に塞栓源のない患者の場合、抗凝固剤（ワルファリン）を服用しても何の利益もありません（エビデンスレベル I）。

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抗凝固療法

虚血性脳卒中の6分の1は、心腔からの血栓塞栓症が原因です。心房細動は血栓塞栓性脳卒中の主な原因であり、再発性脳血管障害のリスクは年間12%です。抗血栓薬は、心房細動患者の一過性脳虚血発作および虚血性脳卒中後の長期的な二次予防に使用されます。選択される薬剤は間接抗凝固薬であるワルファリンであり、血栓塞栓性合併症のリスクが高い患者の血管障害の一次予防に有効性が証明されています。虚血性脳卒中を発症した心房細動患者に対する抗血栓療法の戦略を決定し、アセチルサリチル酸よりも抗凝固薬の優位性を証明するために、いくつかの主要なランダム化臨床試験が実施されています。

推奨事項

• ワルファリンは、非弁膜症性心房細動患者の再発性脳血管障害の予防に効果的である（エビデンスレベル I）。
• 虚血性症状の確実な予防を保証する国際標準化比（INR）の目標値は2.0～3.0である（エビデンスレベルI）。過度の低凝固状態（INR > 3.0）の患者では、死亡率および重篤な出血率が高くなることが報告されている（エビデンスレベルI）。
• 現時点では、非心臓性虚血性脳卒中の予防におけるワルファリンの有効性に関する説得力のある証拠はない（証拠レベル I）。

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脂質低下療法

高血漿コレステロールは、動脈硬化およびその虚血性合併症の重要な危険因子です。脂質低下薬は、心臓病学の現場では、心筋梗塞の一次予防および二次予防薬としてその効果が実証されています。しかし、スタチンの脳卒中予防における役割は明確ではありません。心筋梗塞の主な原因が冠動脈アテローム性動脈硬化である急性冠動脈発作とは異なり、大動脈のアテローム性動脈硬化が脳卒中を引き起こす症例は半数未満です。さらに、脳卒中の発症率と血中コレステロール値の間に明確な相関関係は見つかっていません。

しかしながら、冠動脈疾患の一次予防および二次予防に関する多くのランダム化臨床試験では、脂質低下薬、特にスタチンを用いた治療が、冠動脈疾患だけでなく脳卒中の発症率も低下させることが示されています。冠動脈疾患の二次予防における脂質低下療法の有効性を検証した4つの主要な研究を分析した結果、スタチン療法は脳卒中の総発症率を低下させることが示されました。例えば、4S試験では、シンバスタチン40mgを平均約4～5年間投与された患者群で70件の脳卒中が発生し、プラセボ群では98件の脳卒中が発生しました。同時に、低密度リポタンパク質コレステロールの含有量は36%減少しました。

プラバスタチン40mg/日の投与は、無作為化臨床試験PROSPER（リスクのある高齢者におけるプラバスタチンのプロスペクティブ研究）においてその有効性を実証しました。本剤は、冠動脈疾患による死亡リスクと心筋梗塞の発症リスクを有意に低下させ、再発性脳血管発作のリスクは31%減少しましたが、致死的脳卒中の発症リスクは変化しませんでした。プラバスタチンは、高血圧および糖尿病を有さず、駆出率40%を超える60歳以上の患者、および急性脳血管発作の既往歴のある患者において、脳血管発作を効果的に予防しました。

脳卒中予防のためのスタチン使用の必要性を裏付けるデータはすべて、冠動脈発作の頻度の減少を主な目的とした研究から得られたものであることに留意すべきである。この場合、原則として、スタチン療法が脳卒中総頻度の減少にどのような影響を与えるかが分析されており、脳卒中が一次性か再発性かに関する既往歴データは考慮されていない。

推奨事項

• 虚血性心疾患、アテローム血栓性末梢動脈疾患、または糖尿病を患い、一過性脳虚血発作または虚血性脳卒中を起こした患者は、生活習慣の変更、食事による栄養、および薬物療法を含む治療を受ける必要があります (エビデンスレベル II)。
• 冠動脈疾患または下肢動脈のアテローム血栓性疾患の患者では、低密度リポタンパク質コレステロールの目標値を 100 mg/dL 未満に維持することが推奨されます。また、複数のリスク要因を持つ非常に高リスクの個人では、70 mg/dL 未満に維持することが推奨されます (証拠レベル I)。
• スタチン療法は脳卒中後 6 か月以内に開始できます (エビデンスレベル II)。
• 現在、脳卒中の急性期にスタチンを使用する必要があるという説得力のある証拠はない（証拠レベル I）。
• 出血性脳卒中の既往歴のある患者におけるスタチンの使用には特別な注意が必要です。このような治療の決定は、すべてのリスク因子と併存疾患を考慮して行われます（エビデンスレベルII）。

頸動脈内膜剥離術

近年、血行動態的に有意な頸動脈狭窄（血管内腔の70%以上）を有する患者において、保存的治療と比較した外科的治療（頸動脈内膜剥離術）の利点に関する説得力のあるデータが得られています。ランダム化臨床試験では、外科的介入中の脳卒中発症リスクが2年目までに26%から9%に、3年目までに16.8%から2.8%に減少することが示されています。頸動脈内膜剥離術を受けた患者では、心血管疾患による10年死亡率が19%減少したことが観察されました。この手術は、周術期合併症のリスクが6%未満の病院で実施することが推奨されています。

推奨事項

• 頸動脈内膜剥離術は、周術期合併症率（すべての脳卒中および死亡）が 6% 未満の施設で、症状のある頸動脈狭窄が 70% を超える患者に適応されます（エビデンスレベル I）。
• 頸動脈内膜剥離術は、症状のある頸動脈狭窄度が50～69%の患者に適応となる場合があります。このような症例では、頸動脈内膜剥離術は、半球性脳卒中を発症した男性患者に最も効果的です（エビデンスレベルIII）。
• 頸動脈狭窄度が 50% 未満の患者には頸動脈内膜剥離術は推奨されません (エビデンスレベル I)。
• 頸動脈内膜剥離術の前、中、後に、患者には抗血小板療法を行うべきである（エビデンスレベル II）。
• 頸動脈内膜剥離術が禁忌の患者、または手術でアクセスできない場所に狭窄がある患者では、頸動脈形成術を行うことができます (エビデンスレベル IV)。
• 表面が凹凸のある（塞栓性）アテローム血栓性プラークが存在すると、虚血性脳卒中を発症するリスクが 3.1 倍増加します。
• 頸動脈内膜剥離術後に再狭窄を起こした患者は、頸動脈形成術またはステント留置術を受ける必要がある（エビデンスレベル IV）。

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