先天性B型肝炎

先天性B型肝炎は、HBVに感染した母親から胎児へのB型肝炎ウイルスの子宮内垂直感染の結果として起こる疾患です。

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先天性B型肝炎の有病率

妊婦の B 型肝炎保有レベルは、一般的に妊婦が居住する地域の人口の保有レベルと一致します。

北ヨーロッパ、中央ヨーロッパ、西ヨーロッパでは、妊婦におけるHBs抗原検出は稀で、症例の0.12～0.8%にしか認められませんが、移民集団ではHBs抗原血症の頻度は5.1～12.5%に達します。イスラエルでは、HBV感染は症例の0.88%、新生児では2%に認められます。

ロシア連邦では、妊婦における HBcAg の検出頻度は 1 ～ 5～8%、新生児では 1 ～ 15.4% です。

先天性B型肝炎の原因

先天性B型肝炎の原因となるのはB型肝炎ウイルスで、母体から胎盤を介して胎児に感染します。この場合、妊婦のB型肝炎ウイルスは特別な性質を獲得せず、出生後に感染するB型肝炎ウイルスと同じ構造を持ちます。

先天性B型肝炎の発症は、通常、妊娠第2～3期における胎児の感染と関連しています。母親が特定の時期に急性B型肝炎に罹患している場合、感染リスクは高くなります（最大67%の確率）。この場合、妊婦の血液中には、HBs抗原、HBe抗原、HBV DNA、抗HBc IgMといった病原体複製マーカーが網羅的に含まれています。

妊婦が慢性B型肝炎に罹患している場合、またはマーカー状態がキャリアと評価されている場合、胎児へのHBウイルス感染リスクは低くなります。これは、慢性B型肝炎の場合、血清中に病原体ゲノムが検出されない状態では、妊婦は最小限のウイルス増殖で寛解状態となる可能性があるものの、HBe抗原血症が持続しウシポリペプチドHBeAgが検出される可能性があるためです。このような状況では、胎児感染の可能性は約30%です。

HBウイルスの「キャリア」の状態は、病原体複製の特性に応じて大きく異なります。HBVおよびHBe抗原のDNAが長期間にわたって完全に検出されない状態から、血清中にHBV DNAが周期的または継続的に存在する状態まで様々です。したがって、妊婦の血液中にHBV DNAが存在する状態でHBVを保有している場合、胎児への感染の可能性は、急性B型肝炎の状況に近づきます。

HBV感染の妊婦は胎盤系の障害を非常に多く抱えており、それがHBVの胎児への侵入を促進する可能性があるという報告が多数文献に見られる。妊婦におけるHIV感染は、NHCVだけでなくNHVの母体から胎児への伝播を増強する因子となる可能性も示唆されている。

胎児のHBV子宮内感染は、B型肝炎ウイルスキャリアの女性から中絶された胎児16名中7名の血清および肝臓ホモジェネート中にHBs抗原が検出されたことで確認されました。胎児の体内に侵入したB型肝炎ウイルスは、その肝指向性により肝臓に到達し、そこで増殖を開始します。その後、感染に対する胎児の免疫反応が形成され、それが肝臓の病理形態学的所見に反映されます。

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先天性B型肝炎の形態

先天性B型肝炎における肝臓の変化は、特にENテル・グリゴロワ教授をはじめとする著名な小児病理学者によって記述されています。肝臓の小葉構造は維持され、多数の形質細胞を伴う門脈リンパ組織球浸潤の重度が認められます。肝細胞の変化は多形性で、肝梁の分離、肝細胞の空胞性および風船状ジストロフィー、個々の肝細胞の壊死を背景に認められます。症例の50%では、多核シンプラスト細胞の形成による肝細胞の巨細胞化が認められます。小葉内および小葉間には、多数の髄外造血巣が形成されます。胆汁うっ滞が特徴的で、胆汁色素による肝細胞の細胞質の吸収、および拡張した胆汁毛細血管内の胆汁血栓の存在として現れます。胆管小葉の周縁部に沿って増殖が観察され、その内腔には胆汁うっ滞が見られ、その周囲には単核細胞浸潤が見られ、胆管炎および胆管周囲炎が発症します。

先天性B型肝炎における肝臓の形態変化には、亜急性胆汁うっ滞性、主に巨細胞性肝炎、胆管周囲線維症を伴う慢性肝炎、母親が重度の肝炎に罹患した場合の壊死後肝硬変など、さまざまな重症度の巨細胞性変態を伴う肝硬変が区別されます。

先天性B型肝炎の症状

出生前HBV感染症は、主に軽度の臨床症状を伴う一次性慢性感染症として発症します。小児は食欲不振、逆流、易刺激性を示します。黄疸は生後2～5日目に現れ、通常は弱く、数日後に消失します。ほぼすべての小児で肝臓の肥大が認められ、その際、肝腓骨から3～5cmほどの濃密な肝臓が触知されます。多くの場合、同時に脾臓の肥大も認められます。肝外症状としては、毛細血管拡張、毛細血管炎、手掌紅斑などが特徴的です。

SM Bezrodnova (2001) の観察によれば、原発性慢性先天性肝炎の小児の多くは、神経科医によって周産期脳症のさまざまな症状が観察されていました。

血液生化学的パラメータは、肝機能の軽度障害を示唆しています。総ビリルビン値は1.5～2倍に上昇し、抱合型および非抱合型分画値も同程度に上昇することがあります。ALTおよびAST活性パラメータは正常範囲をわずかに上回り、2～3倍です。γグロブリン分画値が20～2.5%に上昇することで、異常タンパク血症が検出されます。

超音波検査では、エコー輝度の増加と肝実質パターンの強調が見られます。

このタイプの先天性 B 型肝炎の特徴的な血清学的マーカーは HBsAg、HBeAg、および総抗 HBc であり、HBV DNA が必ずしも検出されるわけではありません。

先天性B型肝炎は、頻度ははるかに低いものの、急性周期性疾患として発症します。黄疸前期は認められません。生後すぐに、無気力、不安、食欲不振、微熱といった中毒症状が認められます。黄疸は生後1日目または2日目に現れ、数日かけて悪化し、多くの場合、中等度の重症度を特徴とします。明らかな経過をたどる患者には肝腫大がみられ、その多くは肝脾症候群を呈します。出血性症候群は、体幹および四肢の皮膚に点状出血、および注射部位の出血として発症します。

血清中の生化学的変化は顕著です。総ビリルビン値は3～6倍に増加し、抱合型ビリルビンが優勢となりますが、必ずしもそうとは限りません。高ビリルビン血症が特徴的で、ALT活性は正常値の4～6倍、AST活性は3～4倍を超えます。アルカリホスファターゼ活性とGPTP活性は2～3倍に上昇することがあります。プロトロンビン複合体指標は50%以上に低下します。

先天性B型肝炎の20～30%の症例では、顕著な胆汁うっ滞症候群を呈し、黄疸が著しく強くなり、総ビリルビン値が正常値の10倍以上となり、抱合型ビリルビンが著しく優位になります。アルカリホスファターゼ（ALT）とGTTPの活性も著しく上昇します。同時に、これらの患者ではALTとASTの活性も正常値の2～3倍程度にわずかに上昇します。

顕性先天性B型肝炎患者の超音波検査では、肝エコー密度の上昇、胆嚢壁の肥厚が認められます。また、2人に1人は胆嚢の発達異常、特に膵炎がみられます。これらの患者の血清学的検査では、HBs抗原、HBc抗体のIgMおよびIgGが検出されますが、必ずしもHBV DNAが検出されるとは限りません。

先天性B型肝炎の経過の変異

急性型先天性B型肝炎は重篤な症状を呈する可能性があり、劇症型では致命的となる場合もあります。しかし、ほとんどの場合、徐々に（3～7ヶ月以内に）治癒し、病状は徐々に改善します。黄疸は1～5ヶ月で消失しますが、胆汁うっ滞型の場合は最大6ヶ月持続します。肝細胞酵素の活性は低下し、3～6ヶ月後には正常範囲に戻ります。ビリルビン値も低下しますが、胆汁うっ滞型では0.5ポイント程度まで上昇したままとなります。肝腫大は最も長く持続し、場合によっては肝脾腫のように最大12ヶ月以上持続することもあります。

同時に、生後6ヶ月までに、これらの患者の大多数は血液中のHBs抗原が消失し、HBs抗体が出現します。一部の小児では、HBs抗原からHBs抗体へのセロコンバージョンが生後2～3ヶ月後以降に起こることがあります。すべての小児において、HBs抗原のセロコンバージョンを背景に、HBV DNAは検出されなくなります。先天性B型肝炎の小児は、健康な小児と比較して身体発達の遅れが見られ、観察期間は最大3年間です。

軽症の原発性慢性先天性B型肝炎では、異なる状況が観察されます。この疾患は緩徐な経過をたどり、酵素活性は7～8ヶ月かけてゆっくりと正常化しますが、その後周期的に増加します。特徴的なのは、生後12ヶ月を超えて持続する持続性肝腫大または肝脾症候群です。このタイプの先天性B型肝炎は、生後2～3年まで続く長期のHBs血管新生を特徴とし、この症例では血清中にHBV DNAも長期間検出されます。

超音波検査では、肝実質のエコー輝度がびまん的に上昇していることが明らかになり、この所見はその後数年間にわたり持続します。場合によっては、肝硬変の進行が認められることもあります。

先天性B型肝炎の診断

現在、すべての妊婦に対して、主にHBs抗原を中心としたB型肝炎ウイルスマーカーの検査が行われています。妊婦において慢性HBV感染症または急性B型肝炎と診断された場合、胎児への出生前感染や先天性肝炎の発症の可能性が懸念されます。

先天性B型肝炎の診断では、新生児におけるB型肝炎マーカーの検出が極めて重要です。これらは、HBs抗原、抗HBc IgM、およびHBV DNAです。肝外胆管閉鎖症を伴う先天性B型肝炎の鑑別診断が必要です。胆道閉鎖症による先天性胆道病変の場合、出生時または生後1ヶ月間は、黄疸、変色した便、黒っぽい尿がみられます。黄疸は徐々に悪化し、停滞したサフラン色の外観になります。便は常に無胆汁性で、尿は胆汁色素により濃い色になります。肝臓は徐々に大きくなり、実質が徐々に圧縮されます。生後4～6ヶ月で、胆汁性肝硬変の発症により、肝臓は高密度になり、非常に高密度になります。脾臓は出生時から肥大しているわけではありませんが、肝硬変が進行するにつれて肥大します。生後数ヶ月は小児の全身状態にほとんど変化が見られない場合、3～4ヶ月目には既に無気力状態が急激に増加し、体重増加不良が認められ、肝脾腫と鼓腸により腹部容積が増加します。

血清では、抱合型ビリルビンおよび総コレステロール値が常に高く、アルカリホスファターゼおよびGPGP、5-ヌクレオチダーゼなどの肝臓から排出される酵素の活性が著しく上昇していますが、ALT、ASTなどの肝細胞酵素の活性は正常範囲内に留まっています。

この場合、肝外胆管閉鎖症の患者ではB型肝炎ウイルスのマーカーが検出され、これは患者が発症初期にB型肝炎ウイルスに感染し、この障害の形成にHBV感染が関与している可能性を示唆しています。したがって、肝外胆管閉鎖症の臨床像は、黄疸の着実な進行と胆汁性肝硬変の症状を呈する点で、先天性B型肝炎とは異なります。

また、血液型や Rh 因子の不一致、および赤血球酵素系の欠陥によって引き起こされる黄疸の変異を除外することも必要です。

場合によっては、サイトメタロウイルス、トキソプラズマ症、クラミジア症など、他の新生児肝炎との鑑別診断を行う必要があります。この場合、母親の産科歴、および肝障害の症状と子宮内感染の他の症状（中枢神経系、心臓、腎臓、消化管の奇形）との併存に注意を払う必要があります。最終的な鑑別診断は、病原体およびそのゲノムに対する早期IgM抗体を含む、先天性肝炎の様々な病原体のマーカーに対する血清学的検査の結果に基づいて行われます。

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先天性B型肝炎の治療

重度の中毒を伴う先天性B型肝炎の複合治療では、5％および10％ブドウ糖液、リンゲル液、レオポリグルシンを用いた解毒非経口療法が行われます。胆汁うっ滞の場合は、吸着剤、ウルソファル、肝保護剤が投与され、遊離ビリルビン値が著しく上昇した場合は、フェノバルビタールが処方されます。

先天性 B 型肝炎における Viferon の肯定的な効果についての報告があります。このインターフェロン アルファの影響下では、肝炎の臨床的および生化学的症状の逆転のダイナミクスが大幅に速くなり、中毒期間が短縮されることが観察されました。

先天性B型肝炎の予防

先天性B型肝炎は子宮内で感染するため、ワクチン接種は効果がありません。しかし、感染時期を予測することは不可能であるため、B型肝炎ウイルスに感染している母親、またはウイルスキャリアの母親から生まれたすべての子どもは、生後12時間以内に、0-1-2-12ヶ月スケジュールに従って、抗肝炎免疫グロブリンと併用してB型肝炎ワクチンを接種する必要があります。